NMDA receptor x COX

IND2025主会场授课已被预定，大会第一天下午茶歇前授课时间段预定开始，咨询热线：177 0186 0390。点击图片，查看IND2024会后报告 疼痛药物拥有巨大的市场潜力，对于疼痛的治疗需要根据其病因选择合适的治疗方法。根据疼痛的发病机制可以将其分为四类：伤害性、炎症性、神经性和功能失调性疼痛。   伤害性疼痛是由外周伤害感受器检测到有害的组织损伤刺激后被激活而引起的，刺激的持续存在可导致骨关节炎等病理状态。伤害性疼痛的治疗包括阻断伤害感受器感受外界刺激，如TRPV1和TRPA1；阻断感受器的动作电位传输，如Nav1.7和Nav1.8；用N型钙通道阻滞剂或神经递质受体拮抗剂阻断伤害感受器向大脑和脊髓的刺激传递；用阿片类药物阻断皮层区域激活。 炎症性疼痛是一种由组织损伤引起的疼痛，它引起免疫细胞和受损细胞的伤害感受器的激活。因此，通过非甾体抗炎药(NSAIDs)和环氧化酶2 (COX-2)抑制剂可以减少前列腺素E2的产生，免疫反应的降低可以减轻炎症性疼痛。 神经性疼痛不是病理的症状，而是神经系统损伤引起的周围和中枢神经系统病理改变的结果，并且疼痛通常在病理治疗后仍然存在。神经性疼痛可由糖尿病、化疗、脊髓损伤、神经创伤和中风等引起。治疗策略包括通过加巴喷丁类药物减少兴奋，增加双胺摄取抑制剂的抑制，或拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。 功能失调性疼痛是由除以上三种因素引起的疼痛，主要是由于机体的功能失调而引起的，如纤维肌痛、肠易激综合征和颞下颌关节紊乱等。 止痛药发现的努力是针对每种类型的疼痛量身定制的。除了关注促进有效镇痛外，疼痛药物发现工作还应关注提高治疗率和避免耐受性和强化效应。疼痛也可以分为急性和慢性。急性疼痛是由损伤或疾病引起的，与骨骼肌痉挛和交感神经系统激活有关。急性疼痛具有有用的生物学目的，一旦疾病或损伤得到治疗，疼痛就会消失。另一方面，慢性疼痛比疾病或损伤持续的时间更长，被认为是一种独立的疾病状态。慢性疼痛可能源于心理状态，没有生物学目的，没有可识别的终点，治疗需要多学科的方法。 尽管努力开发新的更安全的镇痛药，但是阿片类药物和阿司匹林等非甾体抗炎药(NSAIDs)仍然是治疗疼痛的主要药物，其他用于治疗疼痛的药物包括三环抗抑郁药(TCA)、抗惊厥药(加巴喷丁类)、NMDA受体拮抗剂和曲坦类药物。在过去的一个世纪里，对疼痛机制的理解增加了，导致了一些靶点的确定，包括受体，如α2-肾上腺素能，大麻素，γ-氨基丁酸(GABA)，5-羟色胺(5-HT)1B/D,NMDA，阿片，TRPV1和降钙素基因相关肽(CGRP)受体等；酶，如COX-2和sepiapterin还原酶和离子通道，如电压门控钠通道。目前，阿片类药物仍然是治疗急性疼痛的主要药物，因此，应继续努力开发更安全的阿片类药物。 一、 开发更安全的阿片类止疼药 阿片样受体属于7次跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)的超家族，分为mu、kappa和delta阿片样受体(分别为MOR、KOR和DOR) 。阿片类药物是唯一被证明对治疗大多数人群疼痛有效的药物类别。然而，阿片类药物在治疗神经性疼痛方面效果较差，并且会产生诸如耐受性、成瘾性、呼吸抑制、便秘、恶心和嗜睡等不良反应。由于与阿片类药物相关的这些问题，药物的发现工作已被用于开发副作用较小的阿片类药物疗法。这些方法包括开发偏向性阿片受体激动剂，多功能阿片受体，阿片受体的变张调节剂，以及使内源性阿片肽药物化。 1.1 阿片受体变构调节剂 变构调节剂结合在受体的变构位点，可以调节正构配体与受体的亲和力以及生物学效应。变构调节剂根据其对正构位点活性的影响可以分为正变构调节剂，负变构调节剂和静默变构调节剂。正变构调节剂增强了正位位点配体的结合亲和力和/或功效，而负变构调节剂降低了正构位点配体的结合亲和力和/或功效。静默变构调节剂不对正构位点活性产生任何影响，但是它可以竞争性拮抗正负变构调节剂。 MOR的正变构调节剂可用于增强阿片激动剂如吗啡和内源性阿片的效力，并降低产生镇痛所需的剂量，因此MOR的正变构调节剂被开发用于提高疗效降低副作用。BMS-986121 ，BMS-986122和BMS-986187已报道的MOR正变构调节剂。  1.2 偏向激动剂       通常，GPCR与一个或多个异源三聚体G蛋白功能偶联，然而，现在已经证明GPCR可以介导多种信号通路，如β-抑制素信号通路。能够选择性地通过一个途径而不是另一个途径发出信号的化合物被称为“功能性选择性”或“偏倚性”激动剂。阿片样物质通过G蛋白级联和β-抑制素途径发出信号。偏向性激动剂可以优先通过G蛋白信号传导，增强镇痛，减少呼吸抑制、耐受和依赖等不良反应。MOR的偏向激动剂Oliceridine 已被批准上市，与吗啡相比，拥有更好的治疗指数。进一步增加G蛋白信号传导对β-arrestin2信号传导的偏好可能会导致新型阿片类药物治疗疼痛的发展并显著减少不良反应。 1.3 双位/二价阿片受体的配体 二价配体是含有两个药团的化合物，两个药团由大小/长度不同的连接体分开，连接体可以是刚性的或柔性的。这两种药效团可以是相同的(同二价)或不同的(异二价)。代表性分子有MDAN-21,CYM51010,NNTA和INTA等。 1.4 阿片肽类似物       阿片肽类似物主要是模拟内源性的阿片肽，其代表性结构有以下两个化合物： 二、NMDR受体拮抗剂 NMDA受体是一种配体和电压调节离子通道，位于突触后膜，几乎在所有脊椎动物突触中表达，调节Na+和Ca2+离子的通透性。NMDA受体属于嗜离子性谷氨酸受体家族(iGLuR)，在神经元发育、可塑性、和存活中起重要作用。NMDA受体的过度刺激引起高Ca2+内流，从而促进兴奋性毒性，发条现象和中枢致敏，这可能导致急性和慢性疼痛状况的发展。4因此，NMDA受体拮抗剂可用于减轻痛觉。       氯胺酮（Ketamine ）是已知的NMDA受体拮抗剂，用于治疗急性和慢性疼痛。美沙酮（Methadone），金刚烷胺（amantadine）和美金刚（memantine）也能拮抗NMDA受体，产生止痛作用。右美沙芬（Dextromethorphan）可拮抗NMDA受体并在几种慢性疼痛情况下产生镇痛作用。新型的NMDR受体拮抗剂NYX-2925 和RL-208 也被报道。 三、非甾体抗炎药       非甾体抗炎药是世界范围内使用最广泛的非处方药(OTC)和处方药。非甾体抗炎药是治疗许多炎症性疾病的首选药物，如关节炎、肌肉和关节损伤。这些药物也用于治疗一系列急性和慢性疼痛，包括轻微疼痛、月经痉挛、术后疼痛和偏头痛。非甾体抗炎药通过阻断参与前列腺素合成COX-1和COX-2的活性来产生抗疼痛作用。包括非选择性COX抑制剂，如阿司匹林，双氯芬酸，布洛芬和萘普生等。选择性COX-2抑制剂，如塞来昔布，罗非昔布和伐地昔布等。一些包含非甾体抗炎药和碳酸酐酶活性的化合物也被报道，如29和30。 四、去甲肾上腺素转运蛋白（NET）抑制剂      NET属于Na+/Cl -依赖转运蛋白家族，可以转运血清素、多巴胺、甘氨酸和GABA等。它是一种位于交感神经元上的突触前转运蛋白，参与去甲肾上腺素信号的失活，这对于防止去甲肾上腺素的不成比例的升高至关重要。因此，NET可以调节大脑中的肾上腺素能神经传递以及周围器官。NET抑制剂在多种精神疾病中发挥重要作用，包括焦虑、抑郁、精神分裂症、肥胖和慢性疼痛。    度洛西汀（Duloxetine）和米那普仑（milnacipran）是血清素（SET）转运体和NET转运体的双重抑制剂，被批准用于治疗重度抑郁症，有效缓解慢性疼痛，如纤维肌痛、骨关节炎和糖尿病性神经病变。最近，一种新的选择性NET抑制剂TAS-303和双重NET和SET抑制剂ZY-1408分别对疾病如抑郁症和压力性尿失禁有效。因此，应该继续努力筛选新型NET抑制剂治疗慢性疼痛。        除了上述四类经典的靶标外，还有一些较新的靶标处于开发状态，包括一些受体，离子通道和酶。 血管紧张素Ⅱ受体      血管紧张素II因其在肾素-血管紧张素系统(RAS)中的作用而闻名，RAS与脉管系统、心脏、肾脏和大脑有关。在多种细胞和组织类型中，血管紧张素Ⅱ以相似的亲和力结合GPCR亚型血管紧张素II 1型和2型受体(分别为AT1R和AT2R)。除了控制血压外，血管紧张素Ⅱ在神经性疼痛中起重要作用，AT1R拮抗剂和AT2R配体均产生镇痛作用，AT2R配体产生的不良效应比AT1R拮抗剂少。AT1R拮抗剂坎地沙坦(candesartan)和氯沙坦(losartan)减轻了神经性疼痛模型中的异位性疼痛和痛觉过敏。两项多中心、随机、双盲、2b期研究证实了AT2R拮抗剂EMA401对减轻疼痛性糖尿病神经病变患者疼痛强度的临床疗效。AT2R拮抗剂EMA 200和激动剂C21均可产生抗疼痛作用。目前正在研究血管紧张素 II受体的选择性激动剂和拮抗剂，以开发新型镇痛药。 降钙素基因相关肽(CGRP)受体     CGRP是一种中枢和外周作用的神经肽，具有强大的血管扩张作用的神经递质，涉及几种疼痛途径，特别是偏头痛。Erenumab(一种单克隆抗体)，由Amgen和Novartis开发，是FDA批准治疗偏头痛的首个CGRP拮抗剂(2018年)。虽然olcegepant是第一个开发的小分子高亲和CGRP受体拮抗剂，但的Ⅰ期临床试验已停止。其他小分子CGRP受体拮抗剂，如ubrogepant和rimegepant，分别于2019年和2020年获得FDA批准用于治疗偏头痛。另一种小分子CGRP受体拮抗剂BI 44370 TA。目前正在美国和欧洲进行临床试验。 溶血磷脂酸（LPA）受体       LPA是一种小溶血磷脂，含有一个磷酸甘油头基团和一个单一的脂肪酸片段，在中枢神经系统的发育和生理中起重要的作用。LPA具有高亲和力结合并激活被称为LPA受体的GPCR。LPA受体分为六个亚型(LPA1 - 6)。LPA的产生和信号传导通过作用于神经元和免疫细胞，在诱导神经性疼痛中起重要作用。因此，针对LPA受体或产生LPA的酶，可能用于神经性疼痛的治疗。事实上，据报道，LPA1和LPA3受体介导小鼠糖尿病神经性痛觉过敏和痛觉减退的发生。已确定的LPA受体拮抗剂包括Ki-16425(非选择性)和ONO-9780307 (LPA1受体选择性)。Ki-16425能阻断LPA诱导和部分坐骨神经结扎神经性疼痛模型的异动行为。使用强效LPA1受体拮抗剂BMS-986020进行的2期临床试验表明，LPA1受体拮抗剂有效治疗特发性肺纤维化;然而，研究因肝毒性而终止。化合物如49和UCM-05194是LPA1激动剂也已被在小鼠免于神经损伤(SNI)神经性疼痛模型中，显示出显著的减轻神经性疼痛的疗效。因此，阻断LPA1受体的LPA1拮抗剂和导致受体脱敏的LPA1激动剂都可以用于神经性疼痛的新型治疗。 Nav1.7 and Nav1.8 编码Nav1.7的SCN9A 基因发生沉默突变时，病人感觉不到疼痛，但具有触觉和压力敏感性，嗅觉丧失，并且对组胺引起的瘙痒没有反应，而该基因发生功能获得性突变时，患者会发生极度疼痛障碍如阵发性极度疼痛障碍和外周性红斑性肢痛症。非选择性Nav抑制剂，包括利多卡因、美西汀、和卡马西平，对慢性疼痛有临床疗效。然而，由于部分不参与疼痛信号传导Nav亚型介导的不良效应，这些药物的临床应用受到限制。例如，抑制中枢神经系统表达的Nav1.1会导致中枢神经系统相关的不良反应;抑制心肌细胞中Nav1.5可诱导不良的心血管效应。目前为止，已报到了9个亚型，即Nav1.1~1.9。选择性Nav1.7抑制剂DS1971a在小鼠中对神经结扎引起的热和机械超敏反应具有镇痛作用，其他报道的选择性Nav1.7抑制剂有PF-05089771，PF- 05150122 ，PF-05186462 和XEN402 。但是在疼痛性糖尿病周围神经病变患者的临床试验中，PF-05089771 不能减轻疼痛，但能减轻灼烧感觉。XEN402能减轻遗传性红斑性肢痛症患者的疼痛。此外，选择性Nav1.7拮抗剂GX-201的研究显示，其体内停留时间较长，对炎症性和神经性疼痛的疗效有所改善，这表明Nav1.7抑制剂在临床研究中的失败可能是由于高血浆蛋白结合或高血浆清除率等药物特性差，导致靶点占用不足。对Nav1.7抑制剂的开发应该追求部分抑制剂，因为完全消除病人对疼痛的正常反应。 由SCN10A基因编码的Nav1.8似乎在疼痛的病理生理中发挥作用，且可能会消除中枢神经系统的不良反应，因为它位于中枢神经系统外的背根神经节。Nav1.8选择性阻断剂A-803467能够削弱大鼠的神经疼痛和炎症疼痛。因此，共同靶向参与伤害性传递的Nav通道，如Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9，或开发高选择性Nav抑制剂仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 神经紧张素（Neurotensin ） 神经紧张素结合三种受体:神经紧张素1、2和3 (NTSR1、NTSR2和NTSR3)。神经紧张素通过NTSR1/2s介导伤害性反应，例如，非选择性NTSR1/NTSR2激动剂ABS212， JMV2007， JMV2009和NT69L在啮齿动物急性疼痛模型中产生抗伤害性反应，该作用NTSR1/2拮抗剂SR48692逆转。NTSR1激动剂PD149163和NTSR1 PAM PP-001均在大鼠急性和慢性疼痛模型中产生镇痛作用。如前所述，NTSR1和NTSR2激动剂均可产生镇痛作用，然而，神经紧张素的不良反应如低温和低血压是通过NTSR1激活介导的。最近有报道选择性NTSR2激动剂JMV431在大鼠的甩尾、福尔马林和CFA试验中产生抗痛感而不诱导低温。CGX-1160是一种神经紧张素a类似物，在脊髓损伤后中枢性神经性疼痛患者的Ⅰ期临床试验中产生抗痛觉作用。因此，高度选择性神经紧张素受体激动剂仍然是开发具有低滥用潜力的新型镇痛药的可行途径。 P2X3和P2X7嘌呤受体拮抗剂       除了作为细胞代谢的主要能量来源外，三磷酸腺苷(ATP)还通过激活P2X3和P2X7嘌呤能受体调节神经传递。ATP是一种伤害性调节剂，它作用于外周和中枢增强过程，导致超敏反应。选择性P2X3受体拮抗剂A-317491，其选择性比其他P2受体高100倍以上，在炎性疼痛的CFA模型和神经损伤的CCI模型中产生抗疼痛感觉。另一方面，A-317491在有害刺激的急性伤害感觉模型中不产生抗伤害感觉，这表明P2X3受体仅在组织受伤或致敏时有反应。P2X7受体拮抗剂A-438079在类似于P2X3受体拮抗剂的致敏条件下产生抗伤性。除了P2X3和P2X7拮抗剂外，P2Y14受体拮抗剂66和67在CCI诱导的神经损伤小鼠模型中逆转了慢性神经性疼痛。P2X3、P2X7和P2Y14受体可能是开发新型非阿片类镇痛药的理想靶点。 电压门控钾Kv7通道 电压抑制的K+通道在控制神经元兴奋性中起重要作用，打开神经元Kv7通道的化合物对动作电位启动有抑制作用，因此它们在神经性疼痛中具有应用潜力。氟吡汀(Flupirtine)是Kv7钾通道的开启剂，用于治疗对非甾体抗炎药或阿片类药物难治的患者的疼痛。Kv7.2负性突变的小鼠对疼痛的敏感性强于野生型。Kv7.2抑制剂XE991会增强小鼠痛感，这种增加作用可被Kv7离子通道开启剂retigabine所挽救。其他Kv7.2离子通道开启剂如71、ICA-27243和SCR2682在啮齿动物急性伤害性疼痛模型中产生抗痛觉性。此外，在使用福尔马林试验的等密度分析研究中，观察到Flupirtine和吗啡之间的协同作用。 GPR18,35,55      与GPR18相关的信号传导机制尚未完全建立，该受体介导的生理功能尚未完全了解。已经提出了许多GPR18的激动剂，包括Abn-CBD，Δ9-tetrahydrocannabinol，O-1918，N-arachidonoyl glycine , resolvin D1 和resolvinD2。这些化合物与大麻素相关，表明GPR18可能与CB1和CB2一起被归类为大麻素受体。。PSB-CB5是通过分子建模和计算研究发现的首个有效的GPR18拮抗剂。PSB-KK-1415被发现是一种有效的、选择性的GPR18激动剂，据报道在炎症性疼痛的动物模型中发挥抗炎和抗伤害性作用。选择性GPR18配体仍然是目前项目的重点，旨在发现安全有效的镇痛药。 GPR35参与了许多疾病，如疼痛、高血压和癌症。虽然GPR35的内源性配体尚不清楚，但色氨酸代谢物kynurenic acid、2-acyl lysophosphatidic acid和趋化因子CXCL17被认为是GPR35的内源性配体。GPR35激动剂，包括bufrolin、cromolyn、lodoxamide和zaprinast。在小鼠坐骨神经损伤实验中，化合物kynurenic acid和zaprinast降低热和触觉超敏反应，增强吗啡治疗神经性疼痛的疗效。已报道的GPR35拮抗剂包括ML-145和CID2745687。鉴定GPR35的激动剂和拮抗剂不仅有助于了解GPR35的生理学，而且有助于开发新型镇痛药。 GPR55与嘌呤受体和趋化因子受体家族有关，可能是一个非典型的大麻素受体，因为它的氨基酸与两种大麻素受体CB1和CB2序列同源性较低。GPR55的第一个假定的内源性配体是磷脂溶磷脂酰肌醇，激动剂包括Abn-CBD, Δ9-tetrahydrocannabinol，2-AG，N-arachidonoylethanolamine和O-1602，拮抗剂有CID16020046 和SR141716A 。GPR55刺激产生炎症性疼痛，因此暗示GPR55是疼痛的治疗靶点。 HMGB1 HMGB1是一种没有特异性配体的炎症生物标志物，其在抗疼痛感受中的作用仍有待阐明。然而，现有证据表明，HMGB1的抑制导致异位性疼痛的减少。HMGB1抑制剂glycyrrhizin在小鼠炎症性疼痛模型中产生减轻机械异常性痛和热痛觉过敏。另一种HMGB1释放抑制剂丙酮酸乙酯，减轻了小鼠急性胰腺炎伴随的胰腺痛感过敏。目前已经开发的针对HMBG1的化合物有限，因此，药物化学应继续努力追求高选择性HMBG1抑制剂，因为这些化合物可能导致新型镇痛药的开发。 神经营养生长因子(NGF)和原溶酶受体激酶A（TrkA） NGF通过诱导痛觉过敏在疼痛信号的传递中起作用，以高亲和力与TrkA的细胞外结构域结合，并以低亲和力与75 kDa的神经营养因子受体p75结合，导致一系列事件，这些事件负责NGF的生理效应，包括其促疼痛特性。人源化抗NGF抗体RN624的 3期临床试验目前正在进行中，用于治疗骨关节炎、慢性腰痛和癌症疼痛。NGF-TrkA途径的小分子药物发现工作主要集中在开发结合NGF、拮抗TrkA受体或抑制TrkA激酶活性的化合物。化合物ALE-0540、PD90780和Ro 08-2750与NGF结合，阻止NGF与TrkA和p75的结合。第一批开发的TrkA激酶抑制剂主要是泛Trk抑制剂，具有显著的脱靶激酶活性和不良反应。pan-Trk抑制剂的例子包括103和PF-06273340(104)。这些化合物在CFA诱导的疼痛模型中显示出剂量依赖性的抗痛觉性，其疗效高于非甾体抗炎药。三个Trk亚型的x射线晶体结构从2012年开始被解决，这导致使用基于结构的药物设计开发对TrkA选择性优于TrkB和C.的化合物。Array BioPharma使用诱导拟合方法和基于结构的药物发现开发了选择性TrkA抑制剂AR786。默克公司还报道了一种选择性TrkA激酶抑制剂106，其选择性分别比TrkB和TrkC高230倍和190倍。其他尚未披露结构的TrkA选择性抑制剂包括CT340、GZ389988、vm902a和Ono-4474。抗NGF疗法在临床试验中的成功，刺激了靶向NGF-TrkA通路的发展。虽然NGF/TrkA通路产生抗痛觉的机制尚未完全阐明，但已经提出TRPV1通道、AT2R和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体可能参与其中因此，靶向NGF/TrkA通路和上述受体仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 Sepiapterin还原酶（SPR）抑制剂 SPR是参与合成(6R)-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (BH4)的末端酶，BH4是芳香族氨基酸羟化酶、烷基甘油单加氧酶和一氧化氮合酶等酶的重要辅因子。在啮齿动物模型中，BH4水平升高与更大的疼痛和过敏有关。因此，抑制SPR可能是开发新型镇痛药的可行途径。SPR的x射线晶体结构揭示了其抑制剂Nacetylserotonin（NAS）的结合袋，这有助于SPR抑制剂的药物设计。SPRi3在神经性疼痛SNI模型小鼠中产生剂量依赖性抗触觉异动效应，并在神经性疼痛慢性CCI模型小鼠中降低机械异动。化合物108显著减轻了由板内CFA引起的热痛感过敏，并降低了炎症足部的BH4水平。其他SPR抑制剂包括109、110、QM385和被批准用于支气管哮喘的曲尼拉斯特。磺胺吡啶(Sulfasalazine)，一种FDA批准的抗炎药物，被发现通过其代谢物磺胺吡啶(113)抑制SPR活性。通过抑制SPR活性降低BH4水平是缓解神经性和炎症性疼痛超敏反应的可行方法。有趣的是，完全抑制SPR不会导致BH的过度减少，因为BH4可以通过替代途径产生。缺乏BH4会导致严重的认知迟缓、肌张力障碍、震颤和高苯丙氨酸血症。因此，靶向SPR可能导致较少的不良反应，因为没有完全阻断BH4的合成。 可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂 sEH是一种主要存在于肝脏和其他组织(如肾、肠、脑和脉管系统)中的酶，其作用是代谢或水解环氧脂肪酸(EpFAs)。EpFA是由花生四烯酸通过COX、脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450 (CYP450)酶生成的类二十烷类前列腺素和白三烯。CYP450酶作用于长链多不饱和脂肪酸，如二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，通过双键的环氧化作用形成EpFA。EpFA包括环氧二十碳三烯酸、环氧二十碳四烯酸、和环氧二十碳五烯酸。与COX和LOX代谢物主要是促炎不同，EpFAs主要是抗炎和促溶解。 sEH将EpFA水解为二醇，而二醇缺乏环氧化前体的活性，二醇具有高极性，易于偶联，并且快速排出。因此，sEH抑制剂阻止EpFAs的降解，从而延长其抗炎作用。其他EpFA降解途径如β-氧化，链延伸和CYP450氧化已被报道。因此，抑制sEH不会导致EpFA的积累，这将导致脱靶效应的减少。早期的sEH抑制剂(AUDA, 和AEPU)被设计为模拟sEH的天然底物，这些化合物被设计为模拟开放环氧环的假设过渡态。这些化合物具有高度亲脂性，熔点高，生物利用度差，并迅速代谢成无活性的化合物。这些先导化合物导致了新一代化合物的发展，如GSK2256294， TPPU和t-TUCB，它们更稳定，具有类似药物的性质，具有高效力，并且改善了药代动力学谱。基于TPPU结构的一系列新化合物被设计，用来寻找更多的低熔点和高水溶性化合物。其中，EC5026的效价、水溶性、熔点和半衰期得到了改善，目前正在进行治疗神经性疼痛的临床试验。 克服阿片类药物不良反应同时保持其镇痛活性的一种策略，是将低剂量高效阿片类药物与通过非阿片类受体类型发挥镇痛作用的化合物结合。这种联合疗法假定所产生的镇痛将是相加的或协同的，而副作用是降低的。理想情况下，非阿片类药物的副作用与阿片类药物不同，因此这种组合不会增加单个化合物产生的任何给定的副作用。一种非阿片类药物与阿片类药物产生协同镇痛，同时伴有较小程度的不良反应，有时被称为“阿片类药物节约”效应。这样的组合将比单独使用化合物获得更大的治疗指数。以下是一些靶点/化合物与阿片类药物联合产生协同作用：α2-肾上腺素能受体激动剂，AMPA受体，CB2受体激动剂，GABAB，加巴戊二烯类，糖皮质激素，咪唑啉I2, MAGL/FAAH抑制剂，NMDA受体拮抗剂，非甾体抗炎药，孤儿受体GPR119，P2X3和P2X7嘌呤受体拮抗剂，过氧化物酶体增殖激活受体(ppar)，代谢性谷氨酸受体(mGluR)，血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，sigma受体，S1P受体1和TRPV1。 α 2肾上腺素能受体激动剂 α2肾上腺素能受体激动剂具有良好的镇痛作用，并广泛应用于围手术期，特别是作为麻醉药和镇痛药的辅助药物。α2肾上腺素能受体有三种类型，分别是在中枢神经系统中发现的α2A和α2C，它们负责镇静、镇痛、和交感神经溶解作用，而在血管平滑肌中发现的α2B负责血管加压作用。MOR和α2肾上腺素能受体激动剂之间的协同作用是由斯波尔丁首次报道的，他观察到吗啡和可卡因定皮下注射可以相互增强。右美托咪定像其他α2肾上腺素能受体激动剂一样，减少麻醉和阿片需求，产生镇静和镇痛，并减少阿片诱导的痛感过敏。开发更具选择性的α2A或α2C肾上腺素能受体激动剂，与阿片类药物产生强大的镇痛协同作用，可进一步提高治疗指标。 大麻素CB2受体激动剂和MAGL/FAAH抑制剂 2-AG和anandamide是内源性亲脂性配体，可激活大麻素CB1和CB2受体。CB1激动剂的临床使用受到限制，因为CB1介导的不良反应(精神活性、戒断、和运动障碍)，而CB2激动剂缺乏这些与大麻素相关的不良反应。CB2激动剂LY2828360与吗啡共给药，在抑制紫杉醇诱导的机械异痛感和阻断吗啡诱导的野生型小鼠奖励中产生协同抗异痛感作用，而不产生奖励或厌恶。2-AG和anandamide分别由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂肪酶(MAGL)代谢。因此，抑制这些酶可能会增强大麻素活性。URB937是一种不透脑的FAAH抑制剂，通过激活CB1减少紫杉醇诱导的异位性疼痛，并与吗啡产生协同镇痛作用，但不增强吗啡的不良反应。BIA-10−2474是一种可透脑的FAAH抑制剂，在一项I期临床试验中，出乎意料地在5名健康志愿者中产生了严重的神经系统不良反应，导致1名受试者死亡。因此需要开发不透脑的FAAH 和MAGL抑制剂。GABA受体激动剂 GABA是中枢神经系统中一种抑制性神经递质，参与许多生理过程的调节。巴氯芬(Baclofen)是一种选择性GABAB受体激动剂，临床上用于治疗偏头痛、肌肉骨骼疼痛和三叉神经痛。巴氯芬与吗啡共给药产生协同抗疼痛作用，并拮抗吗啡的奖励效应。GABAB受体的阳性变构调节剂ASP8062 可产生镇痛作用，但不良反应少于巴氯芬。因此，应进一步研究GABAB阳性变构调节剂与阿片类药物的联合使用。此外，α1 GABAA受体已被证明与苯二氮卓类药物相关的不良反应有关，而α2、α3和α5 GABAA亚型介导脊髓镇痛。PF-06372865是一种不含α1 GABAA活性的GABAA受体激动剂，可逆转啮齿动物神经性、炎症性和术后疼痛模型的病理性痛觉过敏，目前正在进行临床Ⅱ期试验。 Gabapentinoids Gabapentinoids是电压依赖性钙(Ca2+)通道辅助α2δ (α2δ−1和α2δ−2)亚基的配体，并作为该通道的阻滞剂。尽管加巴喷丁类药物在临床上用于治疗癫痫、神经性疼痛和一些超说明书用途，但关于加巴喷丁类药物急性抗痛觉的研究相对较少。关于加巴喷丁类药物与MOR的相互作用，加巴喷丁的急性抗痛觉性作用似乎是通过阿片受体介导的，因为在小鼠中使用弹尾、夹尾和热板试验，加巴喷丁的抗痛觉性作用被纳洛酮拮抗。此外，通过甩尾实验，加巴喷丁和普瑞巴林增强了吗啡和羟考酮在大鼠中的抗伤害感受作用。在一项随机对照临床试验中证实了普瑞巴林在小鼠中可减少了阿片类药物的消耗。非竞争性NMDA受体拮抗剂 阿片类药物治疗后NMDA受体的激活，可能会降低阿片类药物的镇痛作用，而NMDA拮抗剂治疗可能会增强阿片类药物诱导的抗镇痛作用。也有研究表明，阿片类药物与NMDA受体拮抗剂的联合使用增加了在神经性疼痛状态下对阿片类药物的敏感性。高选择性NMDA拮抗剂(+)-MK-801当与吗啡共给药时，可减少神经性疼痛，可减少耐受性的发展，并逆转阿片类药物耐受性。然而，使用NMDA拮抗剂与阿片类药物的治疗指标非常狭窄，不良效应如严重的拟精神效应是常见的。EU1622-1，偏向的NMDA 正变构调节剂，降低Ca2+的通透性，同时增加激动剂的效力。Sigma-1 受体拮抗剂    sigma-1受体是一种配体调节的伴侣蛋白，它调节与其相互作用的蛋白质(受体、酶)的信号传导。Sigma-1受体拮抗剂单独产生抗痛觉作用，特别是在致敏条件下，如炎症、缺血性和由神经创伤或化学损伤引的神经性疼痛。然而，与阿片类药物不同，sigma-1受体拮抗剂在没有致敏刺激的情况下不会产生抗痛觉，而只在超敏条件下产生，并将伤害性阈值恢复到正常。S1RA，一种选择性sigma-1受体拮抗剂在尾弹试验中没有作用，但增强了抗疼痛感受作用，但没有增强丁丙诺啡、可待因、芬太尼、吗啡、羟考酮和曲马多的不良反应。与S1RA联合给药阻止了吗啡耐受性和奖励效应的发展。CM304是一种sigma-1受体拮抗剂，对sigma-1受体的选择性高于sigma-2受体，比S1RA剂量依赖性地减少了CCI和顺铂神经性疼痛模型中的异位性疼痛。因此，选择性sigma-1受体拮抗剂联合阿片类药物有可能作为神经性疼痛、炎性疼痛和术后疼痛的联合疗法。 5-羟色胺(5-HT) 去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和5-HT1A激动剂 神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺在抑制脊髓伤害性刺激中起重要作用。milnacipran是一种SNRI，剂量依赖性地减少了大鼠术后疼痛模型中的超敏反应，并与吗啡具有协同相互作用。此外，阈下浓度的DAMGO(阿片激动剂)和5-HT显著降低GABA能微型抑制性突触后电流频率，提示联合治疗的镇痛效果.最近，compound 133，一种强效和选择性5-HT1A激动剂，在福尔马林和热平板试验中产生镇痛作用。因此，应该进一步研究MOR和选择性5-HT1A激动剂的联合治疗，因为这些联合治疗可能会降低MOR激动剂产生的奖励效应，耐受性和呼吸抑制。 靶向参与阿片信号传导的细胞内蛋白 G蛋白信号(RGS)调控因子蛋白与G蛋白的活化G-α亚基结合，增强其GTPase活性，加速其返回至无活性G-α- GDP状态，导致信号终止。有超过30种RGS蛋白，包括RGS9-2和RGS4，已被证明以激动剂依赖的方式调节阿片样物质的作用。此外，下调RGS蛋白RGSz1导致镇痛效果增强，并降低阿片类药物的奖励作用。噻二唑烷酮(TDZDs)通过共价修饰RGS蛋白中半胱氨酸残基来抑制RGS- g -α相互作用，其中CCG-203769和CCG-50014是对RGS4最有效的抑制剂。RGS同工异构体的瞬时半胱氨酸暴露机制不同，这可能对下一代RGS抑制剂的合理设计有潜在的帮助。因此，开发RGS蛋白的小分子抑制剂可能是发现减少阿片类药物不良作用的新疗法的可行途径。热休克蛋白90(Hsp90)是多种蛋白质的激活和稳定所必需的伴侣蛋白，抑制热休克蛋白90已被证明可以减少阿片类药物依赖和戒断的躯体体征。应进一步研究Hsp90调节剂用于阿片类药物协同治疗，以减少阿片类药物的不良反应。此外，信号激酶如ERK1/2、JNK MAPKs和p38 MAPK的激活可能在阿片类药物诱导的耐受、依赖、痛觉过敏/异常性疼痛和便秘以及KOR相关的厌恶和烦躁不安的不良反应中发挥作用。MOR或KOR激动剂与RK、JNK或p38抑制剂联合治疗可提高阿片类药物的治疗指数。然而，由于这些信号激酶广泛表达并参与许多生物过程，它们的抑制可能会增加非阿片类药物不良反应的风险。专注于阿片样物质细胞内信号蛋白调节剂的药物发现工作应该考虑筛选化合物的毒性。 双作用或多功能阿片配体 利用联合治疗的一种有效方法是设计对MOR和其他非阿片类疼痛靶点具有双重或多功能活性的化合物。Tapentadol是美国FDA批准的第一种同时具有MOR激动剂和SNRI活性的中枢作用镇痛药,由于具有双重作用模式，它被用于治疗中度至重度急性和慢性非癌性疼痛和神经性疼痛。Cebranopadol和compound 138是痛感肽/孤儿蛋白FQ肽(NOP)和MOR受体激动剂，在啮齿动物急性和神经性疼痛模型中显示出治疗急性和慢性疼痛的疗效。另一种化合物EST73502是一种MOR激动剂和sigma-1受体拮抗剂，在急性和慢性疼痛动物模型中具有与羟可酮同等的镇痛活性。与羟考酮相比，化合物139产生更少的阿片类戒断症状和肠道转运抑制化合物140，一种TRPV1拮抗剂和MOR激动剂双配体在小鼠福尔马林实验中产生抗伤害感受作用。Mitragynine，已被证明与阿片肾上腺素能和血清素能受体结合,通过甩尾试验在小鼠中产生抗疼痛感觉。因此，除了已知介导疼痛信号的受体靶点外，靶向MOR的双重或多功能配体仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 阿片类药物是用于治疗疼痛的主要药物类别，过度使用阿片类药物治疗疼痛已导致阿片类药物过量危机。因此，需要新的镇痛药或治疗策略来遏制持续的阿片类药物流行。疼痛药物发现的一个主要挑战是缺乏适当的人类疾病的临床前替代模型。例如，像甩尾试验这样的急性抗触感试验测量的是啮齿类动物的反射行为，而不一定是抗疼痛感。此外，神经性疼痛模型的损伤后时间(约14天)不能恰当地反映人类的神经性疼痛。如果没有合适的疼痛模型，药物研发工作将受到阻碍，因为大多数候选药物通常在临床前阶段表现出良好的镇痛效果，副作用较少，但在临床试验中产生的效果与安慰剂相似。因此，非常需要适当的临床前疼痛模型。 目前正在进行临床疼痛试验的非阿片类候选药物包括：χ-conopeptide，一种选择性变抗NET抑制剂;CGX-1160，一种神经紧张素a类似物;BI44370 TA, CGRP受体拮抗剂;EC5026，一种sEH抑制剂。许多化合物和联合疗法仍处于临床前阶段。以非阿片类药物为目标将有助于克服与阿片类药物相关的滥用倾向、耐受性和呼吸抑制。与MOR激动剂相比，作用于非阿片类靶点的化合物的主要挑战是获得的镇痛效果较差。因此，针对导致特定疼痛的多种机制类型可能有助于提高镇痛效果。 综上所述，镇痛药物开发的重点是开发具有低滥用潜力的化合物。为了克服这一挑战，必须努力开发更安全的阿片类药物，减少滥用风险，或采用联合疗法等治疗策略，允许使用较低剂量阿片类药物，从而减少阿片类药物的相关不良反应。最后，努力已经并将继续关注开发具有与阿片类药物相似或更有效的非阿片类药物作用机制的新型镇痛药，这将在急性和慢性疼痛的治疗中是无价的。参考文献：Novel Approaches, Drug Candidates, and Targets in Pain Drug Discovery END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

关注并星标CPHI制药在线青藤碱是一种从防几科植物青风藤的根和茎中提取分离出的生物碱，结构上属于吗啡烷类。青藤碱在中西医临床上应用广泛，中医认为，青风藤有祛风止痛、通络活血的作用，常用水煎剂治疗疼痛和风湿及类风湿性关节炎。西医则通过青风藤的提取物青藤碱来发挥作用，临床上主要用于治疗风湿病及神经痛等，代表药有正清风痛宁缓释片。青藤碱镇痛效果显著、应用广泛、不良反应少、无成瘾性等优点，具备成为能够广泛应用于临床疼痛治疗中新镇痛药物的潜力。       青藤碱对于多种类型的疼痛均可发挥镇痛作用，如炎性疼痛、神经病理性疼痛、伤害刺激性疼痛等。目前研究报道主要认为青藤碱可以通过调控p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(Ca/ CaMKII)、环磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)、Janus激酶2/信号传导与转录激活因子3(JAK2/ STAT3)等信号通路来减少致痛因子的释放，降低神经元的兴奋性，阻碍疼痛信号的传递，进而发挥其镇痛作用。另外，也有报道指出，青藤碱可以通过激活γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体，降低谷氨酸水平等方式抑制伤害性信息的传递。以及通过调控参与疼痛信号传递的离子通道，抑制痛觉传导途径达到降低疼痛的目的。       ①基于p38MAPK 信号通路的镇痛机制       p38丝裂原活化蛋白激酶 (p38MAPK)是一类保守的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，参与细胞生长、细胞凋亡、炎症反应等多种生理和病理过程，同时也参与病理性疼痛的外周敏化及中枢敏化。青藤碱可通过抑制p38MAPK 的激活阻断痛觉传导通路，从而提高疼痛阈值。       研究发现，给完全弗氏佐剂诱导的炎性疼痛大鼠鞘内注射p38MAPK的特异性阻断剂可抑制外周敏化，使大鼠的热痛阈明显提高，但对炎症反应无影响，说明p38MAPK在疼痛信号传递中发挥重要作用。另有研究发现，p38MAPK可激活磷脂酶A2，促进花生四烯酸的生成，诱导前列腺素(prostaglandin，PG) 的合成，进一步加重疼痛。而青藤碱可通过抑制p38MAPK 的表达，并且抑制促炎因子的释放，既可以缓解疼痛也可以减轻炎症反应。对胶原诱导的关节炎大鼠模型采用青藤碱联合针刺治疗，观察到大鼠血清及滑膜中TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-8 水平及COX-2和诱导型一氧化氮合酶 ( iNOS) 蛋白表达均降低，p38MAPK 蛋白表达也受到抑制。       青藤碱能抑制小胶质细胞中 p38MAPK 磷酸化，并降低活化小胶质细胞中TNF-α、IL-1β、iNOS 及 ROS 的水平，阻碍胶质细胞活化诱导的疼痛发生。另外，神经损伤后，机体释放大量的 ATP，可激活嘌呤能受体 P2X3，使Ca2+的通透性显著增加，参与疼痛的形成和维持，而青藤碱可减少背根神经节中嘌呤能受体 P2X3 白和在 mRNA 的表达水平，从而抑制 p38MAPK 的磷酸化和激活，进而缓解疼痛。       ②基于Ca/ CaMKII 信号通路的镇痛机制       青藤碱可降低细胞内Ca2 +水平，抑制p-CaMKII/ CaMKII的表达，抑制c-fos和COX-2的转录活性，即青藤碱可以通过阻碍CaMKII/ CREB信号途径来减轻疼痛。在炎性疼痛中，青藤碱既可以通过抑制脊髓和背根神经节组织中CaMK2α的表达来抑制CaMKII 的激活，又可以通过抑制 CaMKII 的磷酸化增加去甲肾上腺素5-羟色胺(具有镇痛作用的神经递质)的表达水平产生强效的镇痛作用。研究证实，青藤碱的抗吗 啡依赖作用与CaMKII/ CREB 途径有关，青藤碱可降低cAMP和细胞内Ca2+水平，从而抑制CaMKII和CREB的激活，减轻疼痛。青藤碱还可显著下调背根神经节细胞和神经性疼痛大鼠脊髓组织中磷酸化p38 MAPK、CREB、c-fos、磷酸化CaMKII、COX-2、IL-1β和IL-17α 的体内和体外表达水平，减轻背根神经节炎症以抑制神经痛。表明青藤碱可以通过降低细胞内Ca2+的水平、抑制CaMKII 的活化、抑制CREB 磷酸化等来调控Ca/CaMKII 信号通路，对神经病理性疼痛产生镇痛作用。       ③基于JAK2 / STAT3信号通路的镇痛机制       非受体型酪氨酸激酶2/信号转导和转录激活因子3(JAK2 / STAT3)信号通路是由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，也是慢性疼痛中重要的信号转导途径之一。神经损伤后，炎性介质的释放诱发神经炎症反应，炎症因子(如 IL-6 等) 可以激活JAK2激酶，激活的JAK2磷酸化STAT3，STAT3 活化后形成二聚体，进入核内与相应的靶基因启动子结合，参与调节炎症因子基因的转录，作用于神经元的 N-甲基-D-天冬氨酸受体，引起中枢敏化。在神经病理性疼痛大鼠脊髓背角中p-JAK2 和p-STAT3 的表达水平均升高，小胶质细胞中p-STAT3 水平升高。而JAK2的抑制剂AG490可下调体内外p-JAK2和p-STAT3，缓解疼痛。       研究发现，青藤碱腹腔注射可抑制癌性骨痛大鼠小胶质细胞的激活，下调脊髓背角JAK2及STAT3的表达，进而减轻癌症诱导的骨痛。在缺血性脑卒中的小鼠模型中，青藤碱可通过抑制星形胶质细胞中STAT3的激活及促炎因子的产生减轻神经炎症损伤。另有研究表明，青藤碱可通过抑制炎症反应，抑制 IL-6 / JAK2 / STAT3 级联反应来降低 Bcl-2 的表达，从而减缓浆细胞乳腺炎的发生发展。因此青藤碱可能通过抑制JAK2/STST3通路的激活，发挥其镇痛作用。       ④基于其他信号的镇痛机理       研究表明cAMP-PKA 信号通路的异常激活可能与疼痛有关，而既往研究也证实青藤碱可呈剂量依赖性降低吗 啡精神依赖小鼠大脑皮质中cAMP含量。不过，青藤碱具体如何通过调控 cAMP-PKA信号通路来发挥镇痛作用的机制尚不明晰，仍需进一步研究。       研究发现，抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) 信号转导，可降低 α-痛觉感受器的反应，从而缓解神经性疼痛。而青藤碱可下调完全弗氏佐剂诱导的炎性疼痛小鼠前扣带回皮层中磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、磷酸化的4E 结合蛋白、磷酸化S6核糖体蛋白等的表达，表明青藤碱可能通过调节mTOR信号通路发挥镇痛作用。       另有研究指出，对于大鼠慢性压迫性损伤所致的坐骨神经痛，青藤碱不仅可以减轻疼痛症状， 还可减弱神经性疼痛大鼠的抑郁样症状。青藤碱的镇痛作用可被γ-氨基丁酸A(GABAA) 受体拮抗剂所阻断，表明青藤碱的镇痛作用可能与激动GABAA受体有关。当机体受到伤害性刺激时，在脊髓背角中，神经元释放过量谷氨酸，谷氨酸与突触后膜上的 N-甲基-D-天冬氨酸受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体结合，使疼痛传递神经元持续活化，增强中枢敏化，加剧疼痛。青藤碱可降低痛觉环路中兴奋性神经递质-谷氨酸的水平，阻止神经元放电，阻碍伤害性信息的传递，同时可减少 N-甲基-D-天冬氨酸受体和 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体的表达，共同抑制中枢敏化。       此外，研究表明青藤碱可抑制参与痛觉神经元传递信号的电压门控钠通道(VGSCs)，抑制炎性疼痛小鼠脊髓中酸敏感离子通道 (ASICs) 的表达，从而抑制疼痛信号的传递，降低伤害性神经元的细胞兴奋性，产生镇痛作用，故 VGSCs 和ASIC3 也可能是青藤碱发挥镇痛作用的靶点。在研究盐酸青藤碱(SH)对偏头痛大鼠的行为、中脑PAG区NF-κB、环氧化酶-2( COX-2) 表达的干预以及PAG 区的5-HT 表达和镇痛之间关系中发现，SH可能通过抑制 PAG 区 NF-κB和 COX-2 诱导的神经源性炎症反应，上调 5-HT 活性而起到镇痛作用。       参考资料       [1]阮珍，寇久社，王东，等.青藤碱镇痛机制的近年研究回顾[J].环球中医药，2021，14(12):2286-2291.       [2]李修政，董家潇，许晓东.青藤碱抗炎镇痛作用及机制的研究新进展[J].河北医药，2020，42(20):3148-3153.       [3]王玺,张智勇,仇萍,等.青风藤、青藤碱及其相关制剂的研究进展[J].中国药学杂志,2021,56(02):85-93.       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。 【智药研习社近期线下课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

2021年，全球阿片类药物市场规模价值226.6亿美元，预计从2022年到2030年将以1.2%的复合年增长率(CAGR)增长，美国市场2021年的销售额也达到139亿美金。到2022年全球阿片类药物市场将达到411亿美元。越来越多的阿片类药物被批准上市，用于治疗慢性疼痛患者，这将继续推动市场增长。例如，2020年8月，FDA批准了Trevena, Inc.开发的Olinvyk注射液，用于治疗成人急性疼痛。Olinvyk是一种阿片类激动剂，用于患者静脉注射，每10毫升的价格约为194美元。 根据世卫组织的数据，老年人口从2020年的100万增加到2021年的140万。生育率和死亡率的下降是导致老年人口增加的一些因素。慢性疼痛的影响随着年龄的增长而增加，在65岁及以上的成年人中最高。因此，老年人口的增加预计将增加对阿片类药物的需求。 阿片类药物广泛用于癌症和非癌症疼痛治疗。然而，血脑屏障(BBB)的许多转运蛋白，如p -糖蛋白，可能会损害其向大脑的传递，从而导致阿片类药物的耐受性。同时，阿片类药物可调节P-gp的表达，从而改变其他化合物(即化疗药物)的转运，导致耐药。其他类型的止痛药(如对乙酰氨基酚，地塞米松)和用于神经性疼痛的辅助药物可能作为P-gp底物并调节其表达，从而使疼痛管理具有挑战性。 炎症条件也被认为会上调P-gp。P-gp在DDI中的作用目前正在研究中，因为许多P-gp底物也可能作为CYP450酶的底物，CYP450酶可以代谢广泛的异种和内源性物质。ABCB1/MDR1基因的遗传变异可能是阿片类镇痛的个体间变异的原因。P-gp还在阿片类药物诱导的不良反应(如便秘)的管理中发挥作用。外周作用的mu-阿片受体拮抗剂，如纳洛昔戈尔，是P-gp的底物，也可阻止其在CNS系统的渗透。 p-gp蛋白简介 P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是具有典型特征的ABC细胞膜转运体之一，能主动将异源物质泵出细胞外，保护生物体免受有毒物质的侵害。Pgp底物很容易被泵出细胞以减少其吸收，反之Pgp抑制剂则会降低这种泵出活性。 P-gp的表达受多种信号通路调控，如NF-κB、MAPK、PI3K/AKT等信号通路。 如图2所示，P-gp是在耐药细胞中发现的一种由1280 个氨基酸残基组成的单链异二聚体膜蛋白。P-gp由MDR1基因（ABCB1）编码，位于人7号染色体上，相对分子质量为170000。P-gp 由2个半转运体组成，每个转运体拥有2个跨膜结合域和2个核苷酸结合域，包含6个转运膜区和1个ATP结合利用区的部分构成，跨膜结合域与底物的跨膜转运有关，而核苷酸结合域能与ATP结合并为底物转运提供能量。 P-gp 在人体中分布广泛，在人体重要屏障如血脑屏障、血睾屏障、胎盘和血-视网膜屏障的内皮细胞上也有分布，可保护正常细胞及组织免受毒性物质的损害。P-gp的底物范围比较广泛，能够识别与转运一系列结构多样的重要内源性物质和外源性物质及其代谢产物，包括多种化疗药物。基于P-gp的结构和功能，其跨膜转运机制被广泛认为是P-gp分别与底物及2个ATP分子结合后，其中一个ATP 分子发生水解引起底物结合位点构象的改变，进而导致跨膜结合域与底物之间亲和力急剧下降并释放、排出药物，从而导致耐药。 阿片类药物和P-gp 阿片类药物是较强的镇痛药物，可用于治疗中度至重度急性和慢性疼痛。它们主要通过与mu-阿片受体(MOR)相互作用增强生理内源性调节系统，发挥镇痛作用。它们的镇痛奖励效应取决于药物穿过血脑屏障并进入中枢神经系统的速率和速度。不同化合物的亲脂性导致阿片类药物穿过血脑屏障的速度不同。类似地，P-gp可能在阿片类镇痛中发挥核心作用，根据其从中枢神经系统挤出药物的能力。 P-gp限制阿片类药物在大脑中的分布(图3)。另一方面，内源性和外源性阿片能化合物都被发现可以调节P-gp的活性。内源性大麻素中，内源性大麻酰胺(AEA)抑制了HK-2-immortalized细胞中的P-gp，其特征与体内近端小管相似。相反，2-花生四烯酰甘油和棕榈酰乙醇酰胺对P-gp无抑制作用。 长期接触阿片类药物可能导致P-gp在大脑的不同区域过度表达，特别是皮质、海马和血管，从而导致阿片类药物自身在中枢神经系统外的挤压，导致阿片类药物耐受，需要更高剂量才能达到镇痛。阿片类药物通过激活几种信号通路与P-gp过表达相关。例如，阿片类药物激活toll样受体(TLRs)，特别是TLR4及其共受体髓样分化因子-2 (MDF-2)。随之而来的星形胶质细胞和小胶质细胞的激活导致炎性细胞因子的分泌，从而以物种和时间依赖的方式上调P-gp。最终，这些事件与阿片类药物耐受性和戒断有关。 相反，高剂量(100mg/Kg)的纳洛酮可抑制TLR4，从而减轻过敏痛和痛觉过敏，增强阿片类镇痛。在动物模型中，纳洛酮诱发的吗啡戒断是NMDA介导的几个大脑区域(如蓝斑、海马和伏隔核)细胞外谷氨酸盐浓度增加的结果。谷氨酸增加导致COX-2信号通路激活，并最终导致P-gp过表达，后者在施用NMDA或COX-2拮抗剂和抑制剂后可逆转。 大多数关于P-gp与阿片类药物关系的研究都围绕吗啡展开，吗啡在体外和体内都是P-gp的底物。 与野生型小鼠相比，P-gp敲除(KO)小鼠显示出更高的吗啡脑水平，从而增强吗啡诱导的镇痛作用，后者与皮质P-gp表达和活性负相关。因此,P-gp抑制导致吗啡通过血脑屏障的转运率增加，从而增强其镇痛和急性运动效果，并防止耐受性。另一方面，在小鼠模型中，P-gp抑制与吗啡诱导的伏隔核和背侧纹状体强化过程有关。 肠道P-gp阻碍口服吗啡的吸收，降低其生物利用度。这种影响可通过联合使用P-gp抑制剂来逆转，从而使得吗啡血浆浓度增加。 与吗啡相反，可待因不是P-gp底物，因为维拉帕米不会改变其在Caco-2细胞中的转运。可待因刺激P-gp介导的水解，但不被P-gp主动排出；因此，它被认为是一种非转运的P-gp底物，这一特征可以解释与等镇痛剂量的吗啡相比，其作用更快发生。 羟考酮是否是P-gp底物尚不清楚。 P-gp对芬太尼药代动力学的影响也不清楚，因为一些研究尚未确定这种强阿片类物质是P-gp底物，关于其P-gp介导转运的数据是相互矛盾的。 戊唑辛(Pentazocine, PTZ)是一种阿片激动剂/拮抗剂，在体内被证明是P-gp底物。 洛哌丁胺是一种强有力的阿片受体激动剂，但由于其在胃肠道和大脑的吸收不良，没有显着的中枢神经系统作用。P-gp阻碍洛哌丁胺进入中枢神经系统和肠道，流出/流入比为10。因此，洛哌丁胺在临床上仅作为止泻药使用。服用P-gp抑制剂导致洛哌丁胺在中枢神经系统中的转运增加，并引起阿片类药物相关的副作用(呼吸抑制)。 P-gp在药物-药物相互作用中的作用 在过去的几年里，大多数关于DDI的文献都集中在CYP450系统的关键作用上。在合并症患者治疗慢性疼痛时，DDI的风险主要归因于代谢酶CYP2D6和CYP3A4，包括遗传变异、代谢产物状态、诱导剂和抑制剂的作用以及多药相互作用的风险。在有合症的慢性疼痛患者中，对CYP450无影响或影响较小的阿片类药物，如吗啡、氢吗啡酮和他喷他多，可被认为是首选治疗方法。P-gp在药物相互作用中的作用是临床实践中一个新兴的主题。 许多作为P-gp底物的药物也是CYP3A4底物。然而，有些药物，如达比加群，仅是P-gp的底物，其临床水平上的相互作用严重程度尚不清楚。在Akamine等人2019年的一项最新研究中，作者根据现有数据表明，对于那些不是CYP450底物的药物，仅对P-gp进行抑制，或在没有CYP450抑制的情况下对P-gp进行抑制，对底物药物的药代动力学影响不大，临床相关性很小。 相反，利福平和一些抗惊厥药物(包括卡马西平和苯妥英)诱导P-gp对仅为P-gp底物的药物有显著的临床作用。由此推断，在潜在DDI的情况下，应主要关注P-gp的诱导现象，而不是抑制现象。然而，P-gp抑制的临床后果还取决于影响特定患者肝脏、肾脏和心脏的病理的严重程度。 另一个相关的问题是，在肠、肝、肾和血脑屏障中表达的P-gp是否相同，是否对同一底物具有相同的亲和力，并且与同一抑制剂的相互作用对P-gp的影响是否相同。在某些情况下，在血脑屏障发生转运体介导的DDI而不改变药物血浆药代动力学，因此需要考虑脑内药物浓度以评估此类DDI。 总结 p-糖蛋白作为药物传递到大脑和中枢神经系统的主要障碍的重要性已被广泛证明，特别是通过使用敲除动物。尽管在生理条件下，其作用是防止毒素和其他潜在有害物质穿过血脑屏障，但在病理条件下，其活性可能是充分镇痛的严重限制因素。这种外排蛋白确实是临床前和临床药物失败的主要分子原因。 然而，可能在临床实践中，这种担忧仍然被广泛低估。医生应该意识到使用多种药物可能产生的负面后果，包括在癌症疼痛患者中对P-gp具有不同活性的分子。限制化疗的疗效或损害阿片类镇痛药的镇痛活性可能会影响癌症慢性疼痛患者的预期寿命和生活质量。 大多数阿片类药物是已知的P-gp底物；因此，P-gp表达的增加增强了它们的外排，并阻止它们在中枢神经系统中的传递。 阿片类药物也可能调节P-gp活性:吗啡和羟考酮是P-gp诱导剂，而丁丙诺啡和美沙酮是ABC转运蛋白的抑制剂。其他常用的疼痛治疗药物可能通过核转录的细胞内机制调节血脑屏障中P-gp的表达。地塞米松和扑热热痛结合核受体(NR)，NR经蛋白磷酸酶(PP)去磷酸化后，易位到细胞核并将其反应元件结合到靶基因上，导致脑微血管内皮细胞膜上的p -糖蛋白(P-gp)等ABC转运体的蛋白转录和过表达。 阿片类药物仍然是慢性疼痛管理的基石；然而，由于疼痛是一种多维度的体验，不同的因素可能会使疼痛管理变得困难，特别是在癌症患者中。药物-药物相互作用是合并症患者和多药治疗下优化镇痛的主要困难之一，因此准确了解镇痛药的药代动力学是治疗个性化的关键。在过去的几年里，MOR激动剂和p-糖蛋白之间相互作用的重要性，以及p-gp作为一种限制通过血脑屏障的外排蛋白，在镇痛活性和管理阿片类相关副作用的创新策略方面一直是一个有趣的研究主题。 参考文献： 1.Diego Fornasari, et al；The Impact of P-Glycoprotein on Opioid Analgesics: What’s the Real Meaning in Pain Management and Palliative Care?Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 14125. 2.Mercadante, S.; Coluzzi, F. Factors Influencing Pain Expression in Patients with Cancer: An Expert Opinion. Pain Ther. 2021, 10,765–775.