CD206

溶瘤病毒 （OVs）是一类新型免疫治疗剂，“以毒攻毒”用于肿瘤的治疗。V型腺病毒（ADV）是研究最广泛和最有前途的 OVs 之一，目前有大量的ADV正处于临床试验阶段。尽管如此，由于ADV本身的一些潜在局限性，其治疗效果在某些肿瘤或者某些条件下不佳，通常表现为产生的抗肿瘤功效有限，包括抗病毒免疫反应、脱靶感染和免疫抑制反馈回路的诱导。 目前为止，ADV治疗所诱导的免疫抑制反馈回路，以及补偿这些缺陷的治疗策略，仍然研究不足。为了增强ADV的抗肿瘤疗效，目前的治疗主要包括与其他治疗方法或抗癌药物联合使用或使用基因工程手段对其进行改造。综上所述，在治疗过程中发现和探明ADV的治疗缺陷，然后通过联合治疗或基因改造来弥补这些缺陷可能是一种理想的前瞻性治疗方法。 胸腺法新也就是胸腺肽α1（Tα1），是一种胸腺来源的免疫调节肽，已经被多个国家批准用于抗病毒和抗肿瘤治疗。其被认为可以调节先天免疫细胞的免疫活性，例如多形核白细胞、树突状细胞和巨噬细胞。最近的一项研究表明，Tα1通过激活TLR7/SHIP1 轴来逆转胞吞作用诱导的巨噬细胞 M2 极化，从而提高化疗的疗效。 在最近的研究中，吴俊华/江春平团队发现ADV诱导的免疫抑制反馈回路降低了抗肿瘤免疫，而Tα1 可以通过逆转 ADV 诱导的免疫抑制细胞扩增来增强抗肿瘤功效。此外，他们还设计了一种表达 Tα1 的重组溶瘤腺病毒（ADVTα1），与联合治疗相比，它具有优越的免疫调节作用和抗肿瘤疗效，具有良好的临床应用潜力。 这项研究首先通过流式细胞术，在实体瘤上发现ADV治疗能有效地增加肿瘤免疫浸润，但同时引起一些免疫抑制细胞的扩增，如Tregs和“M2样”巨噬细胞。而ADV联合Tα1可以逆转Treg扩增，同时ADV联合Tα1组中TAM的“M1样”标志物CD86的表达升高，“M2样”标志物CD206的表达降低。值得注意的是，单独皮下注射Tα1并没有改变TME中Tregs、CD86+TAM或CD206+TAM的数量（图1）。 图1.Tα1逆转ADV治疗期间巨噬细胞的M2表型，降低TME中的Treg数量 研究团队还证实了ADV联合Tα1的肿瘤抑制作用需要巨噬细胞和CD8+ T细胞，表明ADV联合Tα1通过重编程TAM然后激活CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。并且阐明ADV联合Tα1治疗过程中存在一个“免疫反应途径”:首先，ADV感染的肿瘤细胞(和Tα1)对TAM表型进行重编程，然后TAM影响CD4+ T和CD8+ T细胞。最后，CD8+ T细胞在抗肿瘤免疫应答中起主要作用（图2）。 图2. 巨噬细胞和CD8+ T细胞介导联合治疗的抗肿瘤活性，Tα1可逆转ADV感染的肿瘤细胞诱导的巨噬细胞表型 最后研究团队根据上述结果联合Tα1对ADV抗肿瘤免疫的有利作用，对ADV进行了基因修饰，构建了表达Tα1的重组腺病毒，命名为ADVTα1。证明了Tα1基因的插入不会损害病毒的复制或溶瘤能力，并且Tα1在体外 ADVTα1 感染的细胞中发挥作用。并且证明了重组溶瘤腺病毒ADVTα1可以有效地协调TAM的重编程，激活CD8+ T细胞，在体内发挥卓越的抗肿瘤活性（图3）。 图3. ADVTα1构建表征，并在体内发挥卓越的抗肿瘤活性 图4. 本研究的主要发现与模式机制图 图5. “FIND ME”和“EAT ME”信号及其受体 该研究发现ADV诱导肿瘤相关巨噬细胞 （TAM） 向 M2 表型极化，并增加肿瘤微环境 （TME） 中调节性 T 细胞 （Treg） 的浸润。为了选择性补偿这些缺陷，作者巧妙的利用Tα1将“M2 样”TAM 重编程为抗肿瘤表型，从而将 TME 重编程为更有利于抗肿瘤免疫的状态。此外还根据组合疗法的优点构建了表达Tα1的重组ADV（图4）。为改进溶瘤腺病毒联合治疗和设计溶瘤工程腺病毒提供了灵感。此外，该课题组还于前不久系统总结了与本工作巨噬细胞相关的吞噬过程是如何调节抗肿瘤免疫的（Cancer Communications. 2024 Jul;44(7):791-832. doi: 10.1002/cac2.12579. 图5）。 2024年10月15日，南京大学医学院吴俊华教授/江春平教授团队在Cell旗下的Cell Reports Medicine上发表了题为“Thymosin α1 reverses oncolytic adenovirus-induced M2 polarization of macrophages to improve antitumor immunity and therapeutic efficacy”的研究论文。南京大学医学院硕士毕业生刘跨等人为该研究论文的共同第一作者。南京大学医学院吴俊华教授和江春平教授等人为该论文的共同通讯作者。该研究得到了省实验室项目（编号SYS202202）、国家自然科学基金（编号81972888, 82272819）和省重点研发计划（编号BE2018701, BE2022840）等项目的资助。 论文链接： https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101751   原文链接： https://med.nju.edu.cn/f8/fc/c10653a719100/page.htm 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

在第三届中国内分泌代谢病专科联盟年会（CESA）召开之际，我们有幸邀请到了内分泌科领域的杰出专家李延兵教授，就糖尿病足这一糖尿病严重并发症的相关问题进行深入探讨，聚焦糖尿病足的危害、预防、管理以及新兴治疗手段等多个方面。 01 负担沉重，早期识别和及时有效的干预对于防治至关重要 李延兵教授首先指出，糖尿病足溃疡（DFU）具有发病率高、负担沉重、致残率高、死亡率高的特点。糖尿病在我国已从少见病变成流行病，糖尿病足的患病率也明显增加。在全球约5.37亿糖尿病患者中，DFU的发生率为19%～34%，约20%DFU患者需要截肢，其中我国DFU患者的截肢发生率高达22.4%，10%的患者将在DFU首次诊断后1年内死亡。 我国50岁以上的糖尿病患者中糖尿病足的发病率高达8.1%。糖尿病足患者年就诊次数是非卧床的糖尿病门诊患者的1.9倍，糖尿病足感染（DFI）患者直接转诊到急诊或住院更高达6.7倍。2017年全球糖尿病医疗费用高达7270亿美元，其中中国为1100亿美元。在发达国家，糖尿病足占用了12%～15%的糖尿病医疗卫生资源，而在发展中国家，更是高达40%。DFU是糖尿病足最常见的表现，也是造成糖尿病患者截肢的主要原因。据估计，全球每20秒就有一例糖尿病患者截肢。DFU患者年死亡率高达11%，而截肢患者死亡率更高达22%。总之，糖尿病足是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，也是造成社会沉重负担的重大公共卫生问题。 李延兵教授强调，早期识别和及时有效的干预对于糖尿病足的防治至关重要。她指出，糖尿病足的诊断需要满足以下条件：首先，患者必须达到糖尿病的诊断标准,患者应具备糖尿病足或糖尿病足溃疡（DFU）的特点，包括既往的病史，如足部溃疡、截肢或下肢血管手术；其次，患者需有下肢远端的周围神经病变；第三，患者需有不同程度的下肢血管病变；此外，还需排除其他原因导致的足部溃疡，如神经性溃疡。李教授强调，对于病程较长、糖化血红蛋白水平较高的患者，需要更加全面的评估，包括感染、下肢血管病变的情况，以及术前的危险分层和治疗风险评估。 02 不同程度的DFU治疗方案不同，创面处理是其核心环节 李延兵教授指出，在预防方面，国际糖尿病足工作组（IWGDF）明确强调DFU的预防有5个关键的要素，第一，要识别有风险的足，第二，要定期检测和检查高风险的足，第三，对患者、家属以及医疗保健提供者要进行教育，第四，患者日常要穿合适的鞋和袜，第五，要治疗溃疡的危险因素。 在治疗方面，李延兵教授提到，不同程度的DFU治疗方案有明显区别。治疗原则应采取综合措施，包括全身支持治疗、血糖控制、改善肢体血运、抗炎治疗，以及有效的创面处理和修复治疗。治疗方案包括内科和外科治疗，内科治疗主要侧重于加强护理、维持代谢和内环境稳定、降低心血管疾病风险，使用抗生素，以及对糖尿病周围神经病变进行治疗；而外科治疗则涉及局部创面处理、下肢缺血处理和截肢手术。此外，也要注意减轻压力和溃疡保护，降低足底压力，良好的血糖控制可以减少DFU的发生。DFU的治疗是糖尿病足管理的重要一环，创面处理是DFU治疗的核心环节，创面修复是创面最终愈合的关键步骤。第一，创面处理时进行手术锐性清创，包括脓腔的充分引流，失活组织的清除，骨骼、肌腱的保护和覆盖以及肉芽的培植；第二，注意创面修复，临床常用的创面修复治疗包括各种类型敷料的应用、皮肤替代物、负压伤口疗法及皮片与皮瓣移植术。目前市场上可用于创面修复的敷料种类很多，主要有纱布、棉垫、凡士林纱布等传统敷料，以及透明敷料、水胶体敷料、泡沫敷料、水凝胶敷料、藻酸盐敷料、银离子敷料、生物型创面基质敷料等现代敷料。 李教授说明，目前临床上存在未满足的治疗需求。Wagner3级及以上的溃疡，尤其是Wagner4级及5级的创面可能需进行截肢（趾），这是一项严重的致残性手术，在肢体完全失去生理功能的条件下，为了挽救或延长患者生命的一种不得已的措施，截肢术后，患者余生将失去一部分肢体，丧失一定的功能和造成某些缺陷。糖尿病足患者对于大截肢的恐惧远胜于死亡、足部感染及终末期肾脏疾病。 然而，目前糖尿病足的手术治疗缺乏专业性、适用性和标准性指导意见，一些能够保肢患者，可能因治疗方法选择不当最后导致不同程度的截肢，预后较差，中位生存时间只有3.12年，术后5年生存率约40%。 虽然我国糖尿病足患者的截肢（趾）率整体上呈下降趋势，从2010年的27.3%降至2012年的19.03%，其中大截肢率从2010年的12.1%降至2.14%，但小截肢率没有变化。我国2010年的小截肢率为15.2%，2012年为16.88%，占非创伤性截肢的34.5%~39.5%，远高于发达国家。 总体上来说，DFU作为糖尿病最严重的并发症之一，目前已经积累了丰富的整体治疗和创面治疗经验。但该病复杂难治，仍需继续积极探索更多新的治疗方法，尤其是采用创新机制的创面敷料。创面修复是DFU治疗的关键步骤，相信随着对创面愈合过程病理生理的深入研究，以及材料技术的新突破，未来会有更多、更有效的创面治疗手段来满足临床需求。 03 新型治疗敷料——香雷糖足膏 李延兵教授特别提到了香雷糖足膏这一新型治疗敷料。香雷糖足膏是一种新型巨噬细胞调节敷料，可用于清创后创面截面积小于25cm2的Wagner 1级糖尿病足部伤口溃疡，对于DFU患者的创面愈合可产生良好的效果。《糖尿病足溃疡创面治疗专家共识（2024）》指出，靶向巨噬细胞表型是治疗DFU的新型手段，ON101乳膏（香雷糖足膏）作用于该靶点，可作为DFU创面的治疗性敷料，对于透析、骨暴露、肌腱暴露与大面积等难愈性创面具有显著疗效，为DFU治疗的重要进展，卫生经济学研究支持具有成本效益。 糖尿病创面表现为慢性炎症和延迟的组织增殖或重塑，主要是由于促炎（M1）巨噬细胞活性延长，以及向促愈合/促重塑（M2a/M2c；CD206和/或CD163）巨噬细胞过渡的缺陷。香雷糖足膏可抑制促炎（M1）巨噬细胞，刺激前脂肪细胞分泌GCSF及CXCL3细胞因子，增加修复型M2a/M2c巨噬细胞，通过调节M1/M2细胞比例，重塑创面微环境，促进溃疡愈合。动物实验结果显示，使用香雷糖足膏治疗第6～9天，治疗组小鼠的伤口恢复速度显著优于安慰剂组，基因肥胖的小鼠模型中也观察到类似趋势。组织学检查显示，与安慰剂组相比，香雷糖足膏治疗组在第6天时肉芽组织生长更多，第9天时的上皮化更快。这些结果表明，与安慰剂对照组相比，香雷糖足膏可加快糖尿病环境中的伤口愈合速度。 04 III期临床试验展现优越疗效和安全性 在谈到香雷糖足膏的III期临床试验时，李延兵教授表示，该研究是一项随机对照的双盲研究，旨在评估香雷糖足膏外用治疗慢性DFU的疗效和安全性。研究共纳入236例20~80岁，基线或随机化前HbA1c<12%，足部溃疡Wagner1~2级，且无活动性感染的I型或II型糖尿病患者。随机1:1分组，治疗组（n=122）使用香雷糖足膏每天两次；对照组（n=114）予以标准照护，即亲水纤维敷料，基于渗液情况每天或每周更换2~3次。研究主要终点为16周治疗结束时完全愈合的发生率。 研究结果显示，香雷糖足膏组具有更显著的创面完全愈合效果，溃疡完全愈合率可达60.7%。溃疡完全愈合的累积比率统计显示，香雷糖足膏组的愈合累积比率，在各观察时间点均优于对照组，治疗优势显著。 此外，香雷糖足膏治疗后愈合更快，可明显改善中位人群愈合时间。香雷糖足膏组中，中位人群愈合所需时间为98天；而在对照组中，由于治疗期间仅35.1%的患者（40例）溃疡愈合，因此中位愈合时间无法确定。 亚组分析显示，香雷糖足膏应用于不同亚组人群，均可达到更优治疗效果。香雷糖足膏可显著促进Wagner2级溃疡、足底部承受压力区域溃疡、HbA1c>7%的高血糖族群溃疡及BMI≥25肥胖族群溃疡完全愈合，有效促进>5cm2大溃疡以及糖尿病史>10年病人的溃疡完全愈合；对于已存在>6个月溃疡，相较于亲水纤维敷料，香雷糖足膏具有近3倍的溃疡完全愈合效果；对于有吸烟习惯病人，香雷糖足膏也具有极佳的溃疡完全愈合效果。 安全性方面，香雷糖足膏组报告了76例治疗中出现的不良事件（AE），其中5.7% AE与治疗相关；对照组报告了77例，其中4.4%与治疗相关。香雷糖足膏组中无治疗相关严重AE发生，而对照组中报告有1例骨髓炎。 总的来说，III期临床研究显示，香雷糖足膏在主要终点结果和亚组分析中均展现出了令人欣喜的疗效，相比对照组有着更加显著的创面愈合效果，可明显改善中位人群愈合时间，且应用于不同亚组人群时均可达到更优治疗效果。此外，香雷糖足膏治疗后安全性良好，无治疗相关严重AE发生。 糖尿病足是糖尿病的严重并发症，对患者的健康和社会都造成了巨大的影响。预防是关键，同时需要不断探索和创新治疗方法。香雷糖足膏在DFU治疗中展现出了优越的疗效和安全性，为糖尿病足的管理带来了新的思路和方法。未来，期待在糖尿病足的防治领域有更多的突破和进展，为糖尿病足患者带来更好的治疗效果和生活质量。 专家介绍 李延兵 教授 二级教授、内分泌博士、博士生导师、中山大学名医 中山大学附属第一医院内分泌科主任 广东省卫生厅内分泌重点实验室主任 广东省医学会内分泌学分会主任委员 中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会副主任委员 中华医学会内分泌分会委员、垂体学组副组长 中国胰岛素分泌研究组组长 中国女医师协会糖尿病专业委员会常委 广东省国家级医学领军人才、广东省优粤人才 国家重大慢病重点专项首席专家 广东省医学会糖尿病分会第三届主任委员 广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会主任委员 主要研究方向为糖尿病胰岛B细胞保护及慢性并发症防治，主要研究成果以第一或通讯作者发表在BMJ、 Lancet、Diabetes Care、Metabolism 、Thyroid、JCEM等著名学术刊物，获得国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、广东省科技进步一等奖和中国胰岛素分泌研究成就奖等多个奖项 免责声明：本文仅作最新前沿信息交流之目的，文中所有观点不代表梅斯医学立场，亦不代表梅斯医学支持或反对文中观点。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊！

【导读】 尽管科学界对巨噬细胞异质性的理解越来越深入，但微环境中巨噬细胞表型和功能极化的驱动因素，尚未完全阐明。在这项研究中，团队的单细胞RNA测序数据，确定了表达高水平吞噬细胞受体MER原癌基因酪氨酸激酶（MerTK巨噬细胞）的巨噬细胞亚群，这与黑色素瘤进展和免疫治疗耐药性密切相关。 2024年10月，华中科技大学同济医学院附属协和医院陶娟团队在期刊《Science Advances》上发表了题为“MerTK macrophages promote melanoma progression and immunotherapy resistance through AhR-ALKAL1 activation”的研究论文。 研究结果阐明了MerTK巨噬细胞的调节机制， 并为提高黑色素瘤免疫治疗的有效性提供了策略。 https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado8366 关于黑色素瘤 01 黑色素瘤是最常见的原发性皮肤恶性肿瘤，全世界的存活率很低。在过去10年中，癌症免疫疗法取得了重大突破。迄今为止，美国食品药品监督管理局已批准将细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白-1/配体1（PD-1/PD-L1）阻断疗法用于治疗各种恶性肿瘤。为了克服免疫治疗耐受性，肿瘤诱导的免疫抑制机制近年来一直是大量研究的重点，现在已经确定了TME中的多个抑制细胞群，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）已成为恶性癌症免疫治疗的新兴靶标。 TAM是免疫抑制性TME中一个主要且异质性的不同免疫细胞亚群，在增强恶性肿瘤和抑制抗肿瘤免疫方面发挥重要作用。然而，巨噬细胞亚群的功能表型及其潜在机制，尚不完全清楚。 在这项研究中，使用单细胞分析，团队在黑色素瘤中鉴定了MER原癌基因酪氨酸激酶（MerTK）巨噬细胞的亚群，该亚群显示出强大的免疫抑制活性。研究结果表明， AhR-ALKAL1信号传导是MerTK巨噬细胞的关键调节因子， 也是黑色素瘤免疫治疗的有前途的靶点。 MerTK巨噬细胞促进肿瘤生长 02 注射氯phosome脂质体后6天，TAM的数量减少。Clophosome脂质体对巨噬细胞的耗竭，如预期般成功地避免了肿瘤生长。无论巨噬细胞耗竭如何，将MerTK巨噬细胞过继转移到受体小鼠中，都恢复了小鼠的肿瘤生长，而MerTK++++++++−巨噬细胞不促进肿瘤生长。去除巨噬细胞后，进行MerTK巨噬细胞过继转移，导致肿瘤生长显著增加，甚至超过小鼠的正常水平。MerTK巨噬细胞过继转移组中，CD8 T细胞百分比降低，同时，IFN-γ和肿瘤坏死因子α阳性（TNF-α）CD4和CD8 T细胞的百分比降低，无论巨噬细胞清除率如何。在MerTK巨噬细胞过继转移组中，也观察到更高水平的免疫检查点PD-1表达。这些数据共同表明， MerTK巨噬细胞通过损害T细胞功能，来加剧肿瘤进展。 MerTK巨噬细胞促进肿瘤生长。 通过AhR抑制靶向TAM，可防止肿瘤生长并增强aPD-L1疗效 03 研究结果表明，AhR在调节MerTK介导的吞噬作用和免疫抑制巨噬细胞的极化中起关键作用，从而促进肿瘤进展。为了评估是否可以利用这些知识进行癌症免疫治疗，团队开发了一种纳米载体，用于递送AhR拮抗CH223191，使用甘露糖基化胶束（CH223191-MMic），通过CD206特异性靶向MerTK巨噬细胞。 团队表征了CH223191-MMic制剂，并确认其适用于生物医学应用。最初，胶束中CH223191的释放相对较快，由于胶束涂层的部分损伤，12小时后达到60%的累积释放。团队还证实了共孵育6小时后，巨噬细胞有效摄取Cy3标记的CH223191-MMic。即使在100μg/ml的高浓度下，CH223191-MMic也不会诱导显著的毒性，细胞活力在孵育24小时和48小时后，仍保持在90%以上。MMic早在注射后2小时，就在肿瘤部位有效积累和选择性靶向，在24小时达到峰值强度。在其他器官中观察到有限的荧光，包括心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏，表明MMic主要在肿瘤部位积累，此后逐渐代谢。CH223191-MMic的体内生物相容性评估显示肝肾功能正常，血清生化标志物在正常范围内，未观察到正常器官的病理变化。这些结果共同表明， 使用CH223191-MMic作为潜在黑色素瘤疗法的安全性。 通过AhR抑制靶向TAM，可增强aPD-L1疗效。 结论 04 与许多新的治疗候选药物相比，MerTK的独特之处在于，由于其在肿瘤中的已知功能，它已经是一个既定的药物靶点。已经开发了小分子MerTK抑制剂，用于EGFR突变非小细胞肺癌与奥希替尼的联合治疗，在人体1期试验中显示出逆转奥希替尼耐药性的有效性 （ClinicalTrials.gov， NCT04762199）。此外，MerTK信号转导充当先天免疫检查点。 在这项研究中，团队阐明了MerTK作为TAM浸润TME中靶点的富集， 强调了它在抗PD-1治疗失败后作为先天免疫抵抗机制的作用。 研究结果为患者分层和选择针对MerTK、PD-1或PD-L1的联合疗法，提供了机制见解。 参考资料： 1.J.Y. Wang, E. B. Wang, S. M. Swetter, What is melanoma? JAMA 329, 948 (2023). 2.I. Mellman, G. Coukos, G. Dranoff, Cancer immunotherapy comes of age. Nature 480, 480–489 (2011). 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 线上｜10月15日/10月22日 ▶ 代谢组学在精准医学方向的研究应用线上高峰论坛 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 点击对应文字 查看详情