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*仅供医学专业人士阅读参考 有正就有反，有阴就有阳，很多事情都遵循着这种规律，就比如在乳腺癌当中，大家应该都听过分型里面的三阴性乳腺癌，那估计有人也和奇点糕一样，立刻就想到该存在“三阳性”乳腺癌的说法，也就是雌激素受体、孕激素受体加上HER2表达均为阳性的肿瘤，虽然没被列为四大亚型之一（一般被归为Luminal B型），但三阳性乳腺癌也是自成一派了。 不过，虽说三阳性乳腺癌既表达激素受体又表达HER2，在理论上既适用内分泌治疗又适合靶向治疗，但哪种治疗策略才更适合患者个体，这个问题还真不好回答，分子分型得做得更细致才行。近日，Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表的一篇我国最新研究成果，就基于新辅助治疗临床研究数据，提出了三阳性乳腺癌的全新分子分型方法[1]。 中国医科大学附属盛京医院刘彩刚团队、解放军总医院王建东团队基于对211例我国三阳性乳腺癌患者肿瘤特征、治疗方案和临床结局的分析，将三阳性乳腺癌进一步细分为了四种特征不同的亚型（MUKDEN I-IV型），按照该分型对治疗策略进行相应优化，可将现有治疗药物在新辅助治疗阶段的病理学完全缓解（pCR）率提高至68.5%。 论文首页截图 “肿瘤异质性”这个常常被提到的说法，其实在三阳性乳腺癌当中就特别典型，既然它既表达激素受体又表达HER2，这两股力量的影响显然不会在每个患者身上都是均等的，谁强一点谁弱一点，可能就会影响肿瘤微环境生态和治疗的敏感性。从既往研究结果来看，三阳性乳腺癌大概可以分个“七三开”，即约有70%是类似Luminal样的表型，剩下的约30%则是HER2信号激活影响更明显，而激素受体作用较为次要甚至被抑制[2]。 但只靠这种七三开的分法，最多也只能找到适合HER2靶向治疗的那30%患者，放到今天精准度实在是不太够看，所以才要像本次研究一样继续细化分子分型。研究者们共分析了211例三阳性乳腺癌患者，其中131例为训练集，80例为验证集，训练集中有96例患者接受了各种不同的联合新辅助治疗方案，名为MUKDEN的分子分型，也就是通过提炼这些患者的基因表达特征和肿瘤生物学行为特点，结合临床结局而来的。 MUKDEN分子分型的数据来源和不同新辅助治疗方案疗效数据 MUKDEN分型的I-IV型，分别可称为HER2富集型、雌激素受体（ER）激活型、免疫调节型和高度异质型，接下来奇点糕就逐个介绍一下它们好啦。 MUKDEN I型——HER2富集，缺氧诱导因子-1（HIF-1）通路上调型 该亚型的主要特征是HER2相关基因及HIF相关基因（如HIF1A、PFKP、CASP14）显著上调，肿瘤微环境乏氧明显，该亚型患者的HER2表达水平可能与治疗敏感性相关，而在患者来源的类器官（PDOs）实验中，抑制HIF-1信号可显著改善新辅助治疗效果。 MUKDEN II型——ER激活型 该亚型以雌激素受体（ER）及细胞周期调控基因（如ESR1、CCND1）的高表达为主要特征，使肿瘤可能对内分泌治疗较为敏感，如传统内分泌治疗+CDK4/6抑制剂+HER2靶向药就取得了较高的pCR率，PDOs实验也证实他莫昔芬可有效抑制该亚型肿瘤增殖；同时，该亚型的免疫相关通路表达明显下调。临床数据则显示，抗HER2抗体偶联药物（ADC）+小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）方案对患者疗效不佳。 MUKDEN III型——免疫调节型 该亚型主要特征是免疫相关信号通路显著激活，存在大量免疫细胞（包括T细胞和NK细胞）浸润，并有潜在可靶向免疫检查点分子（如PD-L1）表达水平上调，虽然研究纳入的患者并未能接受免疫新辅助治疗（获批适应证不覆盖），但ADC+TKI方案治疗的所有患者几乎均达到了pCR，可能与这两类药物能够通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性等机制，借助免疫细胞有效杀伤癌细胞有关，后续也可探索免疫检查点抑制剂的临床价值。 MUKDEN IV亚型——高度异质性及基质富集型 该亚型“人如其名”，主打一个高度异质性，即存在PI3K–AKT、细胞外基质（ECM）、Wnt、EGFR-TKI耐药乃至药物代谢相关通路（如CYP450）的显著激活；PDO实验则显示，PI3K抑制剂能够显著抑制该亚型肿瘤增殖，提示或可采用PI3K+AKT联合抑制的治疗策略。 各个MUKDEN亚型的主要基因表达特征及pCR率 最后，为了让MUKDEN亚型更便于临床应用，研究者们还确认可以用免疫组化（IHC）法检测单个关键标志物（依次为PFKP、GFRA1、CD8A和KRT5，详见下图）蛋白表达，就足以简便快速地确认MUKDEN亚型，而不用等待相对费时的全面基因测序，且IHC法检测蛋白表达的相合度，对比mRNA表达也达到了80%，表现相当不错啦。 以IHC法检测关键蛋白表达即可完成MUKDEN亚型的分型 参考文献： [1] Liu C, Sun L, Niu N, et al. Molecular classification of hormone receptor-positive /HER2-positive breast cancer reveals potential neoadjuvant therapeutic strategies[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2025, 10: 97. [2]Prat A, Carey L A, Adamo B, et al. Molecular features and survival outcomes of the intrinsic subtypes within HER2-positive breast cancer[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2014, 106(8): dju152. 本文作者丨谭硕

在这个“看”世界的时代，无论是通过手机屏幕、电脑显示器还是平板设备，我们的双眼正承受着前所未有的压力。随着科技的发展和社会的进步，「近视」成为了全球范围内一个重大的公共卫生问题，尤其在年轻一代中更为普遍。（文章稍长，请耐心阅读~） 据最新研究显示，自1990年以来，全球近视的患病率已显著上升，预计到2050年，这一数字将超过7.4亿人！其中儿童和青少年的近视率尤为突出，高达约三分之一。 1. 严峻的近视问题！ 该研究团队通过分析1990年至2023年的数据，发现近视的全球患病率呈现出显著的上升趋势。从1990年的大约24.32%增长到2023年的35.81%，预计到2040年将达到36.59%，2050年将可能进一步攀升至39.80%。这一增长趋势表明，近视正在成为全球性的公共卫生问题！ 图1. 1990-2023年全球儿童和青少年近视患病率（按国家） 研究结果揭示了不同地区之间患病率的显著差异。其中，东亚地区的近视患病率最高，达到35.22%，这可能与该地区教育压力大、户外活动时间较少有关。城市地区的近视患病率也较高，为28.55%，研究人员表示，这可能与城市高强度的生活方式相关。相比之下，拉丁美洲和加勒比地区的近视患病率最低。 在性别方面，女性的近视患病率（33.57%）高于男性（30.49%）。这一差异可能与女性更倾向于从事近距离工作、较少的户外活动时间有关。此外，青少年（47.00%）和高中生（45.71%）的近视患病率显著高于其他年龄段，这可能反映了这一年龄段学业压力的增加和户外活动时间的减少。 研究还预测了不同发展水平国家的近视患病率。发展中或欠发达国家的近视患病率预计将高于发达国家，研究人员推测，这可能与这些国家快速的城市化、生活方式的改变和教育模式有关。其中，亚洲预计将有最高的近视患病率！ 特别值得注意的是，日本以85.95%的近视患病率位居全球首位，韩国和俄罗斯分别以73.94%和46.17%的患病率紧随其后。中国的近视患病率为41.11%，位居全球第五。 而在中国，不同省份之间的患病率也存在差异，东部地区的患病率最高，达到46.32%。研究还发现，女孩的近视患病率高于男孩，特别是在广西和江苏，女孩的患病率分别达到72.92%和67.39%。这可能与女孩更早进入青春期、更早参与近距离活动有关。 图2. 1990-2023年中国儿童和青少年近视患病率汇总 由此看来，在全球范围内，特别是东亚地区，近视问题很严重，并且也有着将越来越严重的趋势。 2. 高糖饮食不仅诱导了近视，还加剧了近视程度！ 正如家中长辈时常唠叨的，“要好好保护眼睛，要用一辈子的”。的确，眼睛是心灵的窗户，是我们感知世界的最最重要的器官之一。然而，在快节奏的现代生活中，长时间看电视、玩手机，或者过度用眼，都可能对我们的视力造成不可逆的影响。但是，你知道吗？我们的眼睛健康还可能受到饮食习惯的影响呢！ 去年，来自温州医科大学附属眼科医院等的研究人员分析了巩膜糖酵解如何通过增加组蛋白乳酸化影响近视的发展。该成果发表在 Cell Metabolish上，题为“Augmentation of scleral glycolysis promotes myopia through histone lactylation”。 巩膜是眼球的主要支撑结构，其内部的成纤维细胞在维持眼球形态和功能方面发挥着关键作用。在本研究中，研究人员通过对小鼠和豚鼠实施形觉剥夺（form-deprivation）的方法来诱导近视，然后检测了小鼠巩膜中关键糖酵解酶的表达和乳酸水平。 结果显示，与未处理的眼睛相比，形觉剥夺后的眼睛（FD-T）巩膜中糖酵解酶（如HK2和PFKP）和乳酸脱氢酶（LDHA和LDHB）的水平显著升高，同时乳酸水平也升高。这些变化在视网膜中并未观察到，表明巩膜糖酵解的增加是近视的一个特定特征。 图3. 小鼠和豚鼠在FDM诱导2天或2周后，糖酵解酶蛋白和乳酸的巩膜水平升高 为了确定巩膜糖酵解的增加是否能够诱导近视，研究者利用腺相关病毒（AAV）载体过表达了PKM2（一种糖酵解酶），结果发现这导致了明显的近视漂移和眼轴长度（AL）的增加。相反，通过AAV载体敲减PKM2可以抑制形觉剥夺诱导的近视发展。此外，使用糖酵解抑制剂2-DG（2-deoxy-D-glucose）也能抑制形觉剥夺诱导的近视。这些结果表明，巩膜糖酵解的增强能够诱导近视的发展。 图4. 巩膜PKM2过表达导致小鼠近视，而PKM2敲低抑制小鼠近视 研究者进一步研究了巩膜乳酸水平升高对近视的影响。通过AAV载体过表达LDHA（一种乳酸生成酶）来增加了巩膜中的乳酸水平，并诱导了近视的发展。而通过AAV载体敲减LDHA则抑制了形觉剥夺诱导的近视。此外，使用LDHA/B特异性抑制剂GNE-140也能抑制形觉剥夺诱导的近视。这些结果表明，巩膜乳酸水平的升高能够诱导近视的发展。 为了探究组蛋白乳酸化如何影响近视的发展，研究者进行了CUT&Tag测序和RNA测序分析。结果显示，H3K18乳酸化在Notch1基因的第二内含子和启动子区域富集，并且这种富集与Notch1基因表达的增加相关。通过siRNA或AAV载体敲除Notch1可以抑制形觉剥夺诱导的纤维母细胞向肌成纤维细胞的转分化（FMT）和近视的发展。此外，缺氧或乳酸处理HSFs也能增加H3K18la的水平，并诱导Notch1基因的表达。这些结果表明，组蛋白H3K18乳酸化通过激活Notch1基因的表达来促进FMT和近视的发展。 图5. 巩膜H3K18la激活小鼠近视时Notch1的转录 研究者还研究了高糖饮食对近视的影响。他们发现，高糖饮食不仅能在豚鼠中诱导近视，还能增强形觉剥夺诱导的近视！高糖饮食增加了巩膜中胰岛素信号通路的激活，促进了FMT，并增加了糖酵解酶和乳酸水平。这些结果表明，高糖饮食通过激活胰岛素信号通路和促进巩膜糖酵解来诱导近视的发展。 图6. 每日喂食高糖饮食（HSD）诱导豚鼠近视并加剧FDM进展 总结一下，这项研究首次揭示了巩膜糖酵解增强与近视发展之间的直接联系，特别是在缺氧条件下，乳酸通过组蛋白乳酰化激活Notch1基因转录，促进了成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，最终导致近视的发生。 那为什么说餐后立即看手机/电脑或显著增加近视风险？小编知道这是个大家都有的习惯，吃完饭后玩玩手机、看看视频休息一下，是不是！ 结合上文的研究结果，原因有： 1. 餐后胰岛素升高：餐后，尤其是高糖饮食后，胰岛素水平会显著升高。胰岛素的升高会激活巩膜中的胰岛素信号通路，促进糖酵解和乳酸的产生。 2. 近距离用眼与巩膜缺氧：近距离用眼会导致脉络膜血流减少，使巩膜处于缺氧状态。缺氧会进一步促进糖酵解和乳酸的产生，从而加速近视的发展。 3. 1+2的综合效应：如果在餐后立即进行长时间的近距离用眼，胰岛素升高的同时伴有巩膜缺氧，这两种因素的叠加效应可能会显著增加近视的风险。 如此，看到这里，为了心灵的窗户能一直明亮，我们不仅需要关注日常生活中的用眼习惯，还要重视饮食对眼睛健康的影响，例如少吃糖、多吃富含维生素和抗氧化剂的食物、餐后一小时内尽量减少近距离用眼等等。愿我们的双眼永远明亮，继续见证这个美丽的世界！ 参考文献： 1.Global prevalence, trend and projection of myopia in children and adolescents from 1990 to 2050: a comprehensive systematic review and meta-analysis doi: 10.1136/bjo-2024-325427. 2. Augmentation of scleral glycolysis promotes myopia through histone lactylation DOI: 10.1016/j.cmet.2023.12.023 撰文 | ZZN 编辑 | lcc 部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 精彩推荐： 1、「枸杞泡水」到底灵不灵？科学研究证实：枸杞子不仅可以促进白色脂肪组织米色化，增加能量消耗、增强产热功能，还能抗衰老、强筋健骨！ 2、你是哪一派？「发烧马上吃退烧药」or「熬一熬，让身体“自愈”」研究表明：发烧并非一件坏事，它是一种有利的免疫机制 3、别烦社交！「社牛」长寿且脑容量大呢！50万人数据研究：孤独会缩短寿命，即使每月一次亲朋好友相聚也能降低死亡风险！ 4、低碳水饮食大翻车！近4万人研究：低碳水饮食竟会增加糖尿病的患病风险，且导致“折寿” 5、哺乳动物竟可以用屁股呼吸？研究斩获「搞笑诺贝尔奖」Cell子刊：通过肠道通风可以改善呼吸衰竭！不知今年真「诺贝尔奖」花落谁家？ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

引言 哺乳动物的红细胞通过“丢弃”细胞核和细胞器来提高胞内血红蛋白含量以最大限度提升其携氧能力，因此，成熟红细胞完全依赖于糖酵解来产生ATP为关键活动提供燃料。就临床实践而言，了解红细胞代谢是优化血液制品储存条件和预测输血后性能的关键，代谢受损会增加储存中离体溶血或输血后体内溶血的风险。一方面，用于输注的浓缩红细胞（pRBC）在4℃条件下长期保存会导致质子泵失效和ATP耗竭，另一方面，葡萄糖消耗、糖酵解引起的乳酸积聚引发的pH下降对pH依赖性酶（磷酸果糖激酶、葡萄糖6-磷酸脱氢酶和BPG变位酶）产生抑制作用，最终导致次黄嘌呤（HYPX）的产生【1-3】。当前红细胞储存质量的黄金标准是1）检测袋内溶血，2）输血后24小时后仍在受者血液中循环的输注红细胞百分比（post-transfusion recovery, PTR），但这两个指标都没有提供有关保持红细胞功能的见解。因此，美国国家心肺血液研究所（NHLBI）和FDA将能评估红细胞储存质量和输血后性能的新标志物的识别列为相关工作的核心内容。 近日，来自美国科罗拉多大学丹佛-安舒茨医学院的Angelo D’Alessandro团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为Biological and genetic determinants of glycolysis: Phosphofructokinase isoforms boost energy status of stored red blood cells and transfusion outcomes的文章，他们评估了13029名供体红细胞储存结束时的糖酵解代谢产物与其年龄、性别和遗传多态性之间的关联，证实ATP和HYPX水平以及与其相关的遗传特征与体内外溶血相关，表明它们可作为评估储血质量和输血后红细胞功能恢复的生物标志物。 该团队首先对来自美国4个不同血液中心共13029名志愿者的pRBC进行高通量代谢组学分析，发现糖酵解受捐赠者性别、年龄、种族和体重指数的影响，如ATP水平与供体年龄呈负相关，BMI高的供体红细胞特点是乳酸水平显著升高等。为进一步研究代谢变化的遗传基础，并控制年龄和性别等生物因素和加工因素（储存时间和添加剂），他们利用Jackson实验室的遗传多样性远交小鼠（J:DO）的储存红细胞进行糖酵解代谢产物，观察到ATP和糖酵解代谢物与5号染色体上编码ADP-核糖基环化酶1/2（CD38/BST1）的区域，以及与13号染色体上编码血小板型磷酸果糖激酶（PFKP）的区域相关，该相关性也能映射到人类供体当中。通过对储存结束后的样品检测，该团队观察到高水平的ATP和糖酵解代谢物与显著较低的溶血水平相关，而糖酵解代谢物、ATP和HYPX水平与当前评估红细胞储存质量的黄金标准PTR分别呈正相关和负相关。随后，他们检测了接受输血后受体ATP水平与血红蛋白增量及胆红素增量（反映体内溶血情况）间的联系。观察到ATP水平与前两者存在显著正相关，而与后者呈负相关。 模式图（Credit: Cell Metabolism） 综上，这些研究结果提供了关于ATP和HYPX水平以及与其相关的遗传特征潜在效用的“真实世界”临床数据，提示它们可作为评估储存红细胞溶血倾向的标志物。由于红细胞ATP水平也是其氧动力学的重要调节因子，还可用于预测其输血后的功效。 参考文献 1. Yoshida, T., Prudent, M., and D’Alessandro, A. (2019). Red blood cell storage lesion: causes and potential clinical consequences. Blood Transfus. 17, 27–52. https://doi.org/10.2450/2019.0217-18. 2. Hess, J.R., and D’Alessandro, A. (2022). Red blood cell metabolism and preservation. Rossi’s Princ. Transfus. Med. 143–157. https://doi.org/10. 1002/9781119719809.ch14. 3. Yurkovich, J.T., Zielinski, D.C., Yang, L., Paglia, G., Rolfsson, O., Sigurjonsson, O .E., Broddrick, J.T., Bordbar, A., Wichuk, K., Brynjolfsson, S., et al. (2017). Quantitative time-course metabolomics in human red blood cells reveal the temperature dependence of human metabolic networks. J. Biol. Chem. 292, 19556–19564. https://doi.org/10.1074/jbc.M117.804914. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.06.007 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述