CCL5

*仅供医学专业人士阅读参考看多了肿瘤免疫微环境里，各类细胞争着给癌细胞当走狗的研究，奇点糕常常会觉得免疫细胞特别是CD8+T细胞，有一种孤军奋战的悲壮感，但这种印象肯定和现实有差距，癌细胞收拢小弟发展下线，免疫细胞们当然也会团结起来应战嘛。近日，麻省理工学院与哈佛大学布罗德研究所团队的一项研究成果在《自然·免疫学》期刊正式见刊，继三年前在《细胞》发表论文[1]，揭示结直肠癌内存在关键的“抗肿瘤免疫中枢”（Anti-tumor Immunity Hub）后，研究者们又在肺癌中发现了一种特殊的“干细胞样免疫中枢”（Stem-Immunity Hub），其存在预示着肺癌患者对PD-1抑制剂的应答较好[2]。不同于经典的成熟三级淋巴结构（TLS），在干细胞样免疫中枢里富集的，主要是对抗肿瘤免疫应答有关键作用的TCF7+PD-1+CD8+干细胞样T细胞，以及处于激活状态的特定树突状细胞（CCR7+LAMP3+）、成纤维细胞（CCL19+）和识别这些细胞的细胞因子，而特定免疫细胞之间在干细胞样免疫中枢里发生的相互作用，也可能对免疫应答起到重要影响。论文首页截图研究者们首先分析了68例接受PD-1抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，采用与此前研究相同的单分子荧光原位杂交（smFISH），在患者肿瘤样本中对可提示免疫中枢存在的CXCL10/11（T细胞趋化因子）、干扰素γ（IFNG，提示T细胞激活）等关键标志物进行定位，并将CXCL10/11+细胞周围约50x50μm的一个窗口定义为“免疫中枢”。按照上述方法，研究者们在肿瘤样本中找到了3000余个免疫中枢，且对PD-1抑制剂治疗有应答患者（n=20）的免疫中枢分布中位频率，是未应答患者的5.5倍（1.6% vs. 0.3%），说明免疫中枢的存在确实与免疫治疗应答相关，CD8+T细胞也在其中明显富集，细胞密度是肿瘤整体水平的2.8倍（中位值），处于激活状态的CD8+T细胞也更多。NSCLC中存在免疫中枢，且与PD-1抑制剂治疗应答相关但很显然，这么多的免疫中枢里面，肯定存在更为关键的一类中枢，研究者们根据细胞分布特征又细化分出了7个中枢亚群，其中亚群3在免疫治疗应答/不应答患者内的分布频率差距高达106倍（1.1% vs. 0.011%），它的特征就是富集IFNG+细胞和TCF7+PD-1+CD8+T细胞，而后者是典型的干细胞样CD8+T细胞亚群，“干细胞样免疫中枢”就由此得名了。“干细胞样免疫中枢”的定义过程及其特征接下来，借助MERFISH空间转录组学技术，研究者们对免疫中枢内免疫细胞的基因表达情况进行了详尽分析，发现干细胞样免疫中枢内还富集表达了趋化因子CCL19及其配体CCR7，它们可能是募集TCF7+PD-1+CD8+T细胞的关键；而在髓系细胞方面，富集的首先是成熟调节性树突状细胞（mregDCs），即开头提到的CCR7+LAMP3+树突状细胞，且它们存在CCL5/17/22等T细胞趋化因子的显著表达；另一方面，CXCL10+巨噬细胞也明显富集并产生趋化因子。那么在干细胞样免疫中枢内，不同免疫细胞之间会擦出怎样的火花呢？研究者们总结了几种较为多见的免疫细胞间相互作用，如CD4+T细胞被激活发挥细胞毒效应、辅助T细胞“准许”树突状细胞激活CD8+T细胞、调节性T细胞抑制树突状细胞对CD8+T细胞的激活等，CXCL10+巨噬细胞与CD8+T细胞也存在相互作用，但意义尚不明确。此外，研究者们还发现干细胞样免疫中枢内存在CCL19+成纤维细胞的富集，它们对募集CD4+T细胞不可或缺，这与一般的三级淋巴结构（TLS）类似；但干细胞样免疫中枢毕竟不是TLS，它们并不存在B细胞滤泡，且存在干扰素γ应答基因（ISGs）及T细胞、巨噬细胞标志物基因表达的显著上调，符合它们作为抗肿瘤免疫应答中枢的地位。T细胞和巨噬细胞转录本在干细胞样免疫中枢和经典TLS中的差异至于干细胞样免疫中枢会不会在免疫治疗用药后发生改变，它们能否作为增效免疫治疗的“着力点”，就有待未来的探索给出更多答案了，不过奇点糕觉得它们大概率能行，都是中枢了，不得指明点什么方向么~参考文献：[1]Pelka K, Hofree M, Chen J H, et al. Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer[J]. Cell, 2021, 184(18): 4734-4752. e20.[2]Chen J H, Nieman L T, Spurrell M, et al. Human lung cancer harbors spatially organized stem-immunity hubs associated with response to immunotherapy[J]. Nature Immunology, 2024.本文作者丨谭硕

研究结果表明，LTA4H在卵巢癌的发生中扮演着负面角色，且参与到了机体的免疫调节过程中。 在卵巢癌中，多种代谢酶类在多不饱和脂肪酸（PUFA，polyunsaturated fatty acids）中的异常表达往往参与到了肿瘤的发生和免疫调节过程中；由于症状隐藏且在早期阶段很难进行监测，多数卵巢癌患者往往在入院时疾病已经进入到晚期阶段，对基于标准铂的化疗手段的耐药性又会进一步导致患者的生存率较差。 近日，一篇发表在国际杂志Science China Life Sciences上题为“Targeting LTA4H facilitates the reshaping of the immune microenvironment mediated by CCL5 and sensitizes ovarian cancer to Cisplatin”的研究报告中，来自北京大学第三医院等机构的科学家们通过研究发现，靶向作用LTA4H分子或能改善卵巢癌的肿瘤免疫微环境。 文章中，研究者表示，目前我们非常有必要建立一种有效的预后模型，并寻找关键的肿瘤标志物来进一步指导卵巢癌的临床实践，从而改善患者的生存率。目前研究人员建立了一种基于PUFA相关基因的10基因特征的卵巢癌预后模型，该模型具有较强的稳健性，能在不同平台的数据集中发挥稳定的预测角色，包括TCGA、ICGC和GSE17260平台等。 随后研究人员进一步利用临床样本来验证这些PUFA相关基因的表达与患者预后或机体免疫浸润之间的关联性，结果发现，LTA4H基因的该表达预示着卵巢癌患者的预后较差，且与CD8+细胞浸润水平降低和CD11b+细胞浸润水平增加有关，LTA4H主要参与到了花生四烯酸（AA, arachidonic acid）衍生物白三烯B4（LTB4）的产生过程中。这些研究结果表明，LTA4H在卵巢癌的发生中扮演着负面角色，且参与到了机体的免疫调节过程中。 图片来源：https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-023-2444-5 研究者进一步研究后证实，LTA4H在多种卵巢癌中会高度表达，体外实验结果表明，通过基因敲除或抑制剂来靶向作用LTA4H或能明显抑制卵巢癌细胞和类器官的增殖；此外，他们还发现，抑制LTA4H或能明显增加卵巢癌细胞中CCL5的表达和分泌，这或许与LTA4H对DNA甲基转移酶DNMT1的正向调节有关。研究者认为，靶向作用LTA4H或能明显在体内抑制肿瘤生长并增加其对顺铂疗法的敏感性；同时靶向作用LTA4H还能通过上调肿瘤微环境中M1巨噬细胞的比例来改善机体的免疫微环境。 研究者Xue指出，这些令人兴奋的新成果揭示了AA/LTA4H/CCL5（花生四烯酸/LTA4H/CCL5）决定卵巢癌对顺铂疗法敏感性和免疫表型的级联结构。作为PUFA代谢的特征性通路，花生四烯酸的代谢在卵巢癌中是会受到干扰的，但其所扮演的关键角色，目前研究人员并未完全阐明。 本文研究中，研究人员识别出了LTA4H在卵巢癌中的免疫调节功能，并提供了实验性的证据表明，靶向作用该分子或能作为治疗卵巢癌的新型治疗性策略，同时相关研究发现也为阐明LTA4H/CCL5在治疗卵巢癌的预后和潜在靶点上提供了新的见解。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Guo, Z., Huang, J., Huo, X. et al. Targeting LTA4H facilitates the reshaping of the immune microenvironment mediated by CCL5 and sensitizes ovarian cancer to Cisplatin. Sci. China Life Sci. (2024). doi：10.1007/s11427-023-2444-5

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： PI3K是多种细胞功能的关键调节因子，在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。尽管取得了显著进展，但现有的PI3K抑制剂仍面临各种挑战。 3月14日，天津医科大学孔德新研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“A novel pan-PI3K inhibitor KTC1101 synergizes with anti-PD-1 therapy by targeting tumor suppression and immune activation”。 本文描述了一种新型泛PI3K抑制剂KTC1101的特性，KTC1101具有双重作用机制——直接抑制肿瘤细胞生长和动态增强免疫反应——代表了癌症治疗策略的重大进展。 这些发现支持将KTC1101纳入未来的肿瘤治疗方案，以提高免疫治疗组合的疗效。 https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01978-0#Sec35 研究背景 01 PI3K在连接细胞内外信号转导中发挥重要作用，深刻影响细胞的生长、增殖、生存、运动和代谢等过程。PI3K家族主要分为三类(Class I-III)，其中Class I PI3K包括四个亚型：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ。PI3Kα和PI3Kβ在各种组织中普遍表达，而PI3Kδ和PI3Kγ亚型主要存在于免疫细胞中。通常，抑制PI3Kα和PI3Kβ直接阻碍肿瘤生长，而靶向PI3Kδ和PI3Kγ主要通过调节免疫细胞功能和塑造肿瘤微环境(TME)来增强肿瘤免疫。然而，最近的研究表明，没有一种针对特定亚型的万能方法来获得理想的治疗效果。 免疫疗法的出现，特别是通过使用抗PD-1抗体，已经彻底改变了癌症治疗。这些疗法在重激活免疫系统以识别和对抗癌细胞方面表现出显著的疗效。然而，这些疗法的疗效往往受到TME免疫抑制特性的影响。此外，患者反应的差异和免疫相关不良事件(irAEs)的风险等问题进一步加剧了应用的复杂化。为了克服这些障碍，联合治疗的趋势越来越明显。将抗PD-1抗体与其他治疗药物配对是一种有前途的策略，可以减轻TME的抑制作用，并增大治疗的整体疗效。 研究发现 02 本研究全面揭示了KTC1101治疗在癌症治疗中具有双重作用，即“一石二鸟”的治疗模式。 KTC1101通过诱导细胞周期阻滞和抑制增殖信号传导，直接抑制PI3K通路和肿瘤生长。同时，KTC1101治疗影响了决定t细胞浸润的肿瘤来源的免疫调节因子，如CCL5和CXCL10的表达。此外，KTC1101在低浓度时可抑制Treg增殖。 KTC1101的疗效可通过补充抗pd -1增强，而pd -1协调了稳健的免疫应答。这是通过增强促免疫细胞因子和趋化因子的分泌实现的，从而致使CD8+ T细胞募集增加、TREG受到抑制、树突状细胞浸润增加，以及巨噬细胞在TME内从M2表型向M1表型转化。 KTC1101在抗肿瘤治疗和免疫调节中的多方机制 研究意义 03 总之，KTC1101代表了癌症治疗策略的变革性进展，与越来越多的支持在癌症治疗中使用免疫调节剂的证据一致。这项研究提供了有价值的见解，会产生更有效的癌症治疗策略，特别是在TME内结合靶向治疗和免疫调节领域。然而，需要在更多样化和临床相关模型中进行进一步的研究，以充分确认KTC1101作为一种有前途的抗肿瘤药物候选者的潜力。 参考资料： https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01978-0#Sec35 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情