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甲状腺疾病全球流行病学情况与人口碘摄入情况密切相关。根据《中国老年人甲状腺疾病诊疗专家共识（2021）》，中国甲状腺疾病总体患病率为50.96%。在碘充足地区，甲状腺功能亢进症（甲亢）和亚临床甲亢各影响约5%的人口，以毒性弥漫性甲状腺肿（Grave's病）多见；在碘缺乏地区，甲亢患病率较高，甲亢和亚临床甲亢的患病率可高达10%~15%，毒性结节性甲状腺肿比Grave’s病更多见，若采取有效措施纠正碘缺乏，则甲亢发病率呈现出短期内增加，而后逐渐降低至与碘充足地区类似的水平。近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表一项研讨会内容，阐述了甲状腺疾病的病因、临床表现、并发症、诊断、治疗策略和未来研究重点方向，以期为临床预防和治疗甲状腺疾病提供参考。截图来源：The Lancet常见3大甲状腺疾病甲状腺毒症指各种原因导致的循环中甲状腺激素过量，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一系列临床综合征，根据是否有甲亢，可分为甲亢性甲状腺毒症和非甲亢性甲状腺毒症。甲亢是甲状腺毒症的病因之一，是甲状腺自主持续性合成和分泌甲状腺激素增多而引起的甲状腺毒症，以Grave’s病最为常见，约占甲亢所有类型的80%。尽管甲状腺毒症和甲亢的术语经常互换使用，不同病因引起的甲状腺毒症患者临床表现相似，但治疗方案和预后不同，在临床上需要仔细鉴别甲状腺毒症的病因。临床实践中，Grave’s病、毒性结节性甲状腺肿和甲状腺炎是尤为常见的疾病类型，相比之下，其他原因（如卵巢甲状腺肿）引起的甲状腺毒症较为罕见。哪些表现可能是甲状腺疾病？由于甲亢病因并不完全明确，不同患者之间的症状表现差异较大。年龄可能是影响因素之一，通常老年人很少出现甲亢相关症状，尽管如此，对于以不明原因体重减轻、房颤或房扑、心悸、情绪改变和其他非特异性表现的主诉的老年人，仍然应提高疑似甲亢的临床判断。Grave’s病患者最常见的症状为甲状腺眼病，也称为“Grave’s眼病”或“眼眶病”，患病率约为25%~40%，而甲状腺皮肤病（胫前粘液水肿）、甲状腺肢端病（杵状指）和其他自身免疫性疾病，如脾肿大、胸腺肿大、脱发、白癜风、恶性贫血和荨麻疹等则较少见。甲亢患者病情严重时可能出现甲亢危象，可伴有一个或多个器官失代偿，发病率约为0.2%，60岁以上人群甲亢危象死亡率高达10%~17%。甲亢危象患者多表现为发热、精神状态改变、胃肠功能紊乱、心动过速伴心律失常和心衰，通常同时伴有急症，如感染、手术或分娩，几乎很少有患者在患病初期就出现甲亢危象。甲状腺疾病的临床指标有何变化？甲状腺毒症的特征为：游离甲状腺素（FT4）和总三碘甲状腺原氨酸（TT3）或游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）浓度升高，血清促甲状腺激素（TSH）水平降低，通常低于0.01 mU/L。部分患者可能患有T3甲状腺毒症（FT4浓度在正常范围，但T3浓度增高），多见于病情较轻或早期患者。亚临床甲亢患者甲状腺激素水平在正常范围，但TSH水平异常。对于疑似Grave’s病的患者，特别是患者无典型Grave’s眼病或其他临床症状时，促甲状腺激素受体抗体（TRAb）是关键诊断指标。对于甲状腺毒症病因不明的患者，甲状腺造影和放射性同位素有助于明确病因，通常Grave’s病患者放射性同位素摄碘率升高或升高至正常，而甲状腺炎患者的放射性同位素摄碘率通常非常低或不存在。对于毒性甲状腺结节性甲状腺肿患者，甲状腺造影可以显示甲亢和甲减区域，即“热结节”和“冷结节”。甲状腺超声适用于确定在体格检查或扫描发现的甲状腺结节。甲状腺疾病的三大治疗策略β-受体阻滞剂可缓解甲亢症状。非选择性β-受体阻滞剂——普萘洛尔可长期使用，更长效的β1-受体阻滞剂，如阿替洛尔和美托洛尔也同样有效。甲状腺毒症伴甲亢首选治疗方式取决于潜在的病理生理机制，常用的治疗策略有：抗甲状腺药物、放射性碘治疗和甲状腺切除术。这三种治疗策略对Grave’s病同样有效，但抗甲状腺治疗药物更可能是患者首选治疗方式。对于毒性腺瘤或多结节性甲状腺肿的患者，放射性碘治疗和手术是首选方案。抗甲状腺药物硫氨酰胺类抗甲状腺药物包括：丙基硫氧嘧啶（PTU）、卡比马唑及其代谢产物甲巯咪唑。根据美国和欧洲指南的建议：对于新诊断为Grave’s甲亢的患者，可选用卡比马唑和甲巯咪唑治疗12~18个月，直到TSH水平恢复正常且TRAb为阴性，方可停药。若治疗期间患者TRAb水平持续升高或停药后复发，则可考虑选择卡比马唑和甲巯咪唑继续治疗12个月或更长时间，亦或是选择放射性碘治疗、甲状腺切除术等方式。抗甲状腺药物也有缺点，主要是单疗程治疗后复发率较高（约50%），特别是停药后的前6个月。不过，一项针对128例复发性Grave’s病的纵向研究显示，超过75%的患者在接受了抗甲状腺药物第二疗程治疗后，可达到长期缓解。此外，有证据表明，长期（5~10年）甚至终身使用低剂量的卡比马唑和甲巯咪唑是安全有效的。抗甲状腺药物的初始剂量取决于甲亢严重程度和甲状腺大小。初步控制住病情大约需要1~3个月，而后可将抗甲状腺药物剂量控制在维持正常甲状腺功能所需最低剂量。若病情难以被控制，可以考虑采用阻断和替代治疗方案，即用大剂量抗甲状腺药物完全阻断甲状腺功能，并使用左旋甲状腺素，以避免发生甲减。治疗4~6周后应开始检测甲状腺功能，避免过度治疗引起甲减，特别是Grave’s病，因为患者可能出现严重的甲状腺眼病。若患者达到生化甲状腺功能正常，随访间隔可延长至2~4个月。安全性方面，约有5%的患者可能出现轻微不适反应，包括瘙痒和胃肠道不适。抗甲状腺药物严重副作用比较罕见，仅有不到0.5%的患者可能出现粒细胞缺乏症，通常在治疗3个月发生，表现为发热、咽喉痛或二者兼有，若出现相关症状，且经临床医生证实为粒细胞缺乏症，则需永久停用抗甲状腺药物。放射性碘治疗放射性碘治疗是毒性腺瘤和毒性多结节性甲状腺肿的一线治疗方式，特别是患有合并症的老年患者，因为他们手术的风险很高。放射性碘治疗后第一周，T4和T3的浓度可能会短暂升高，不过Grave’s病中50%~85%的患者最终会进入甲减。此外，大约有10%的甲亢患者在采用放射性碘治疗后，仍无法缓解甲亢症状。放射性碘治疗可以作为一种明确的治疗选择，但并不能达到“立竿见影”的治疗效果，部分多结节甲状腺肿的体积可缩小60%，当然这也要看初始治疗时甲状腺的大小情况。一般来说，在开始放射性碘治疗前需要使用卡比马唑、甲巯咪唑或β受体阻滞剂，以控制甲亢并降低治疗后症状加重的风险，特别是老年患者和重度甲亢患者，通常在治疗前3~7天停药，然后在治疗后3~7天重新开始用药，一直到甲状腺功能正常。安全性方面，放射性碘治疗可能引起颈部压痛、已有甲状腺眼病病情进展或恶化，特别是吸烟人群。因此，放射性碘治疗禁用于伴有重度眼眶病变的Grave’s病患者，若是轻度眼眶病变或临床医生判定存在新发眼眶病变风险的患者（如吸烟、重度甲亢患者等），在接受放射性碘治疗之前，建议使用糖皮质激素进行预防。此外，放射性碘治疗的禁忌证还包括：怀孕（或计划未来6个月怀孕）、母乳喂养和无法遵守辐射安全预防措施人群。最后，尽管有部分研究认为，放射性碘治疗固定剂量和灵活剂量方案对癌症发病率和死亡率影响不存在差异，但也有证据表明，放射性碘治疗与实体瘤的死亡率之间存在剂量依赖性正相关，不过，相关研究结果仍存争议。甲状腺切除术甲状腺切除术可被视为毒性结节性甲状腺肿的一线治疗方案，以及Grave’s病的确定性治疗方案，特别是当其他治疗方案无效、患者无法耐受或存在治疗禁忌证、（疑似）恶性结节、大的甲状腺肿或并发原发性甲旁亢，或是甲状腺切除术为患者首选治疗方式时。对于Grave’s病，甲状腺全切术比甲状腺次全切除术效果更好，并发症情况类似，因此全切是首选。术前患者需要使用抗甲状腺药物，以使甲状腺功能正常；根据临床实践指南的推荐，术中可使用卢戈碘或碘化钾做预处理，以减少患者术中出血；术后患者还需使用左旋甲状腺素治疗。对于毒性结节性甲状腺肿，根据甲状腺结节的数量和分布情况，部分甲状腺切除术或甲状腺全切术都可能是合适的，且术后出现并发症几率较低（1%~2%），特别是主刀医生具有丰富的手术操作经验时（年手术次数＞25~50次）。术后可能出现的并发症包括：术后出血、甲状旁腺功能减退引起的低钙血症（通常为暂时性）和喉返神经损伤，发生概率均在1%左右。此外，还有些特殊类型的甲状腺疾病，如亚临床甲亢、妊娠甲亢等，本文不一一阐述。甲状腺疾病治疗的未来展望在过去的80年里，Grave’s病的治疗选择几乎没有发生过变化。尽管在治疗操作和安全性方面已取得了长足的进步，但现有的治疗方式仍较为有限，特别是停用抗甲状腺药物后，患者疾病复发率较高；以及放射性碘治疗或手术治疗后出现的甲状腺功能减退的问题。过去的10年里，关于Grave’s病的潜在治疗方法的不同作用机制已得到部分验证，不过这些临床研究规模较小，多为开放标签的1期和2期试验，仍有待更多的大型随机对照研究来佐证这些有希望的初步研究结果。达到并维持甲状腺功能正常，或是诱导和治疗甲状腺功能减退似乎有望改变甲亢死亡率高的问题。特别是使用放射性碘诱导甲减，随后采用T4替代疗法，或可降低心血管疾病和总死亡风险。但临床实践中，使用抗甲状腺药物让甲状腺功能维持正常，也不一定能降低死亡风险，这可能是因为患者在接受药物治疗时，甲状腺功能并不总是正常，且在停止药物治疗后还可能复发。目前，长期低剂量抗甲状腺药物治疗对心血管和总死亡的影响尚不明确，但或许是控制甲亢和避免复发的可行性策略，可能优于短期或重复治疗，且似乎对Grave’s病和结节性甲状腺肿同样有效。考虑到即将推出的新型免疫调节和其他靶向药，长期低剂量抗甲状腺药物或将成为治疗Grave’s病的有力选择之一，让我们共同期待这些治疗方式在未来的应用情况。对于部分自主良性甲状腺结节的患者，射频消融术或可作为替代治疗方案。此外，很多患者关心膳食补充剂（如维生素D、硒和Ω-3脂肪酸）是否可预防或治疗Grave’s病，从现有证据来看，虽然有部分研究探索了几种膳食补充剂的作用，但不同研究之间的数据存在相互矛盾的问题。最后，老年群体更容易罹患亚临床甲亢，而非甲亢。考虑纳入观察性研究的荟萃分析结果显示，亚临床甲亢患者更容易发生髋部和其他部位骨折、骨质疏松、心血管事件和死亡风险增加等问题，现有临床指南建议：对于血清TSH浓度低于0.1 mU/L的亚临床甲亢患者，无论是否有症状，都建议采取相关治疗措施（特别是老年患者）。不过，需要指出的是，尽管业内对于轻度亚临床甲亢的治疗尚未形成共识，但短期内开展相关临床对照试验以进一步了解和解决这一问题的可能性也较低。参考资料[1] Chaker L, Cooper DS, Walsh JP, Peeters RP. Hyperthyroidism. Lancet. 2024 Feb 24;403(10428):768-780. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02016-0. Epub 2024 Jan 23. PMID: 38278171.[2]中华医学会老年医学分会老年内分泌代谢疾病学组,中华医学会内分泌学分会甲状腺学组.中国老年人甲状腺疾病诊疗专家共识(2021)[J].中华内分泌代谢杂志, 2021, 37(5):20.DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20210502-00273.撰文 | 阿拉斯加宝编辑 | 阿拉斯加宝● 必须要重视了!!同一医院先后两名医学生自杀，一个月内三起！这些规培实习生为何如此绝望？如何避免悲剧再次发生？要警惕“维特效应”● Science重磅：长出头发和皮肤修复，都离不开这种常见的维生素！● “神药”减肥的机制明确了！连发两篇Nature，二甲双胍抑制食欲，竟与运动殊途同归？版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

背景北京时间2024年3月15日，Madrigal Pharma宣布FDA批准resmetirom用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是一种严重的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。伴有肝纤维化的NASH患者面临进展为肝衰竭、肝癌、肝移植和过早死亡的风险。据估计，全球成人的NAFLD发病率超过20%，其中NASH患者超过1亿人。三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）都是甲状腺激素（TH），几乎对所有生理过程都产生影响。TH对胆固醇和甘油三酯水平的有益代谢作用广为人知。TH的有益代谢作用是由甲状腺激素受体β（THR-β）介导的，THR-β是主要的肝脏TH受体。对心脏和骨骼的不利影响主要是由于TH与THR-α的相互作用。THR-β作用是正常肝功能的关键，而NASH患者的肝脏中THR-β受体活性水平降低。因此，NASH药物的开发重点是找出对THR-β和肝脏都具有选择性的激动剂。THR-α和THR-β配体结合域仅存在一个氨基酸的区别：Asn331(THR-β)/Ser277(THR-α)，该残基能够与T3的酸性部分形成氢键。因此，大部分THR-β选择性化合物的都集中在酸性区域的改造，以选择性地与Asn331相互作用，但这些分子大多由于安全性问题（如肝酶升高和软骨损伤）而停止开发。优化assay提高选择性文献中报道的T3类似物的大部分选择性来自对化合物对THR-β和THR-α的相对结合亲和力的评估，但并不评估作为激动剂的potency。因此，研究人员决定实施体外功能测定作为选择性的潜在指标，为THR-β和THR-α开发了无细胞共激活因子募集测定，提供了功能效力和选择性的信息。此外，还评估了类似物的最大活性相对于T3的最大功效的百分比。研究人员发现大多数T3类似物含有苯酚，是潜在的代谢和安全隐患。此前有报道在血浆中观察到一种潜在的诱变硝化衍生物，可能是在胃中通过苯酚与亚硝酸盐的自由基硝化作用形成的。为了发现对THR-β选择性更好且更安全的分子，作者以前人发表的活性好但选择性差的分子3为优化起点。图1. T3、T4和先导分子3的结构。替换苯酚和羧酸研究人员注意到拜耳公司将苯酚替换为吲哚，依然得到有效的THR激动剂，表明T3的苯酚能被杂环取代。在尝试多种杂环后，发现缺电子的哒嗪酮类似物（分子20）选择性最好，达到了10.23。随后，对侧链的羧酸进行SAR，发现氰基氮杂嘧啶的选择性（28.29）和potency最佳，该分子即为resmetirom。图2. resmetirom的药物设计思路总结。对接模型解释SAR结果以T3和THR-β的共晶结构为基础，通过对接得到resmetirom与THR-β的模型，发现其与T3的结合模式非常相似。最大的区别在于T3与带正电荷的Arg320的相互作用是由一系列bridging waters介导的，而resmetirom的氰基氮杂嘧啶（带负电荷）直接与Arg320相互作用，相对于羧酸有着更小的结合去溶剂化损失。此外，resmetirom还与Asn331有相互作用，可能因此提高了对THR-β的选择性。图3. T3与resmetirom的结合模式对比。图片来源：JMC 2014。临床结果与其它化合物相比，resmetirom在大鼠心脏模型中未显示THR-α介导的基因表达，体外测定可预测脱靶作用的可能性较低。在健康志愿者中，2周内每天一次口服50 mg或更高剂量，表现出极好的安全性，显着降低LDL-C高达30%，并显示出降低甘油三酯高达60%的统计趋势。resmetirom的加速批准是基于 MAESTRO-NASH三期临床试验。该试验是一项正在进行的关键、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了1,759名经活检确诊的NASH患者。经过52周的治疗后，与安慰剂相比，100 mg和80 mg剂量的resmetirom在两个主要终点上均显示出统计学上显著的改善：非酒精性脂肪性肝炎缓解（包括非酒精性脂肪性肝病 [NAFLD] 活动评分降低 ≥2 分）且纤维化未恶化，以及纤维化改善至少一个阶段且 NAFLD 活动评分未恶化。小结与先前报道的化合物3相比，初始化合物的效力显著降低但选择性更高。用氰基氮杂嘧啶取代羧基后得到resmetirom，提高了分子的效力和选择性，在体外功能共激活剂募集试验中对THR-β的选择性比THR-α高28倍。参考文献：[1]https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-pharmaceuticals-announces-fda-approval-rezdiffratm[2]J. Med. Chem. 2014, 57, 3912–3923.

本期话题：禁食，以食为药，超加工食品，IBD，全谷物，临床营养，手术，开菲尔，压疮，胆结石，Ironwood，MaaT Pharma，Biora，REDX PHARMA，中药 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature子刊：人是铁，饭是钢，7天不吃会怎样？ Nature Metabolism——[20.8] ① 对12名参与者进行为期7天的禁食（绝对热量限制和自由饮水），在禁食前2天、禁食期间每天以及停止禁食后的3天收集空腹血样，并对117个样本进行高通量蛋白质组学分析；② 参与者平均减重5.7公斤，自禁食第三天起，通过对约3000种血浆蛋白监测，识别到九种不同的蛋白质反应模式；③ 禁食会引起的多器官响应在参与者间高度一致，超1000种蛋白质显著响应，特别是脑特异性细胞外基质蛋白质tenascin-R的极端变化，显示禁食不仅仅是能量适应，还包括深刻的非代谢性适应；④ 通过评估禁食期间变化的212种蛋白质对约500种结果的健康影响，识别出潜在的有益（如SWAP70与类风湿性关节炎，HYOU1与心脏病）及不利效应。 【原文信息】 Systemic proteome adaptions to 7-day complete caloric restriction in humans 2024-03-01 , doi: 10.1038/s42255-024-01008-9 以食为药：营养健康与医疗保健（综述） Journal of the American College of Cardiology——[24] ① “以食为药”（FIM）策略通过将基于食物的干预措施整合到医疗保健中，对于特定健康状况和社会需求的患者展现出积极效果，包括改善食物安全、饮食质量、血糖控制、高血压、体重管理、疾病自我管理以及身心健康感知等，并显示出成本效益；② FIM旨在解决营养不良和食物不安全问题，重点是增加健康食品的获取、供应、可负担性和消费，以健康公平为基础，关注弱势群体的护理和福祉，并解决其营养和健康方面的一些结构性障碍；③ 个体患者的FIM治疗方案在强度和支持水平上各不相同，通常为患有多种复杂合并症和日常生活活动受限的患者提供更有力的靶向治疗，例如医疗定制膳食（MTM）可减少就诊、住院、专业护理机构入院和总医疗支出；④ FIM对健康大有益处，但最初的大部分计划重点和证据都集中在心脏代谢健康上，且大都是准实验或干预前后对比，需要更大规模、更长期的随机试验为FIM策略提供更充分证据；⑤ 新的国家和地方项目及政策正快速推动FIM在医疗保健中的应用，成功整合FIM将需要多方合作伙伴评估、优化并扩大这些有希望的治疗方法，以推进健康和健康平等。 【原文信息】 "Food Is Medicine" Strategies for Nutrition Security and Cardiometabolic Health Equity: JACC State-of-the-Art Review 2024-02-19 , doi: 10.1016/j.jacc.2023.12.023 BMJ：超加工食品吃得越多，健康风险越大（综述） British Medical Journal——[105.7] ① 这项研究通过系统性综述发现超加工食品摄入越多，多种不良健康结果的风险越高，特别是心脏代谢、常见心理障碍和死亡风险；② 纳入45项汇总分析，发现超加工食品摄入与32个健康参数（包括死亡率、癌症、心理、呼吸、心血管、胃肠和代谢健康）存在直接关联；③ 将证据的可信度进行分类，有力的（“I类”），高度暗示性的（“II类”），暗示性的（“III类”），弱的（“IV类”），或无证据的（“V类”），其中21个研究为III-IV类，13个为V类；④ 有I类证据支持，超加工食品摄入量增加与心血管疾病相关死亡、2型糖尿病以及焦虑和常见心理障碍风险增加相关；⑤ II类证据显示，高度加工食品摄入量增加与全因死亡、心脏病相关死亡、2型糖尿病、抑郁症状、不良睡眠相关结果、哮喘和肥胖风险增加相关；⑥ 使用GRADE框架来衡量证据的质量，发现22个汇总分析被评为低质量，19个为非常低质量，4个为中等质量。 【原文信息】 Ultra-processed food exposure and adverse health outcomes: umbrella review of epidemiological meta-analyses 2024-02-28 , doi: 10.1136/bmj-2023-077310 溃疡性结肠炎患者需要少吃超加工食品 American Journal of Gastroenterology——[9.8] ① 纳入135名炎症性肠病（IBD）患者，其中65%为慢性结肠炎，探究超加工食品（UPF）与患者的症状性疾病和肠道炎症之间的关系；② 从UPF中获得能量按照百分比分为T1（低）、T2和T3（高），相比于T1，T3的溃疡性结肠炎（UC）的活动性疾病发作次数（14.2 vs. 6.21）和活动性炎症（1.6 vs 0.6）的平均数显著较高；③ 在调整年龄、性别、疾病类型和持续时间后，与T3相比，T1阶段的活动性疾病发作次数较低，并且肠道炎症发作次数在T1阶段较低；④ 在克罗恩病（CD）患者中没有观察到显著差异；⑤ 超加工食品的消耗量可能是溃疡性结肠炎患者活跃症状性疾病和炎症的预测因素，炎症性肠病患者需要减少超加工食品的消耗。 【原文信息】 Ultra-processed food, disease activity and inflammation in Ulcerative Colitis: The Manitoba Living with IBD Study 2024-02-02 , doi: 10.14309/ajg.0000000000002667 全谷物食品对心血管代谢风险的影响：Nova超加工食品范畴的探讨 American Journal of Clinical Nutrition——[7.1] ① 本研究探讨了在Nova超加工食品（UPF）中排除含有高比例全谷物食品（≥25%和≥50%）对心血管代谢风险关联性的影响，发现富含全谷物食品不会显著加剧UPF与心血管代谢风险之间的不利关联；② 比较UPF摄入最高和最低五分位数，高UPF参与者体重、BMI、腰围和体重身高比显著增加，但这些指标在排除含有≥25%和≥50%全谷物食品后依然成立；③ C-反应蛋白的正相关性仅在≥25%和≥50%全谷物食品被排除时成立；④ 在排除含有≥50%全谷物食品后，最高五分位数参与者的总胆固醇显著降低。 【原文信息】 Excluding whole grain containing foods from the Nova ultra-processed food category: a cross-sectional analysis of the impact on associations with cardiometabolic risk measures 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.ajcnut.2024.02.017 Nature子刊：手术前喝碳水化合物饮料或有益，原因何在？ Nature Communications——[16.6] ① 本研究揭示术前高碳水化合物负荷的临床前和机制研究；② 小鼠实验中，一周的液体碳水化合物负荷可减少固体食物的摄入，同时使总热量摄入翻倍；③ 临床试验中，简单碳水化合物摄入与膳食蛋白质摄入负相关；④ 碳水化合物负担以不依赖热量摄入的方式，通过蛋白质稀释增加肝纤维生长因子21（FGF21）表达，在肾脏、肝脏缺血再灌注损伤两种手术应激模型中提供保护作用，且雄性、雌性和老年小鼠中一致；⑤ 补充氨基酸或敲除FGF21可阻断碳水化合物负荷介导的缺血再灌注损伤的保护作用；⑥ 碳水化合物负荷诱导FGF21与经典的整合性应激反应（ATF3/4、NF-kB）和氧化代谢（PPARγ）的诱导相关；⑦ 本研究为手术前饮用碳水化合物负荷饮料提供了理论基础。 【原文信息】 Short-term hypercaloric carbohydrate loading increases surgical stress resilience by inducing FGF21 2024-02-05 , doi: 10.1038/s41467-024-44866-3 南京大学：腹部手术患者应该采用何种的早期营养支持方式？ American Journal of Clinical Nutrition——[7.1] ① 南京大学的王新颖和章黎团队合作发表文章，通过对两项随机临床试验的二次分析，探讨了早期等能量肠内营养（E-EN）与早期补充性肠外营养（E-SPN）对大型腹部手术患者院内感染率的影响；② 纳入314名患者，两组在术后感染率方面无显著差异（8.5%对比8.7%），风险差异为0.2%；③ E-EN患者在出院时的血液营养状态显著优于E-SPN组，尤其在白蛋白（38.0±6.0 g/L vs 35.5±7.6 g/L）和前白蛋白（200.0±8.0 mg/L vs 158.4±38.1 mg/L）水平上；④ 两组的其他指标无差异；⑤ 虽然早期等能量肠内营养与早期补充性肠外营养对大型腹部手术患者的术后感染率影响不大，但早期肠内营养有助于改善患者的血液营养状态。 【原文信息】 Early Enteral Nutrition versus Early Supplemental Parenteral Nutrition in Patients Undergoing Major Abdominal Surgery: A Secondary Analysis of Two Randomized Clinical TriALS 2024-02-16 , doi: 10.1016/j.ajcnut.2024.02.006 开菲尔能够改善ICU患者的肠道健康 BMC Medicine——[9.3] ① 本研究证实了开菲尔可以安全、可行地用于胃肠系统功能正常的危重患者，医院ICU环境对患者整体肠道微生物组组成有重大影响，开菲尔能够改善患者的肠道健康；② 在给予开菲尔后，54名危重患者中没有一人出现开菲尔相关菌血症，除两名同时服用泻药的患者出现腹泻外，未见腹胀、呕吐等副作用；③ 患者在ICU接受抗生素治疗后，肠道微生物组中的平均门数和类数显著下降，香农指数显著降低；④ 给予开菲尔后，患者肠道植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和鼠李糖乳杆菌比例增加，嗜酸乳杆菌不变，长双歧杆菌降低；⑤ 虽然患者肠道中的微生物多样性和物种丰富度没有显著增加，但是肠道微生物组健康指数（GMWI）显著增加。 【原文信息】 Safety, feasibility, and impact on the gut microbiome of kefir administration in critically ill adults 2024-02-20 , doi: 10.1186/s12916-024-03299-x 营养干预或不能预防和治疗压疮（荟萃分析） Cochrane Database of Systematic Reviews——[8.4] ① 本研究评估了营养干预（特殊饮食、补充剂）在预防和治疗压疮方面的效益与风险，发现其对压疮的预防和治疗效果不确定，与标准饮食或安慰剂相比，可能差异不大；② 在预防压疮方面，能量、蛋白质和微量营养素补充剂可能对减少压疮发生率影响不大，尚不清楚蛋白质是否会引起任何不良影响；③ 在治疗压疮方面，补充能量、蛋白质和微量营养素可能会增加压疮愈合的人数，但作者对这一结果非常不确定，尚不清楚能量、蛋白质和微量营养素补充剂是否会引起任何不良影响；④ 不确定蛋白质、精氨酸、锌和抗氧化剂补充剂对压疮愈合的影响，精氨酸和微量营养素的补充剂可能不会增加压疮愈合数量，但压疮面积略有减少，胶原蛋白补充剂可能改善压疮面积的平均变化；⑤ 其他营养补充剂（如维生素C、特殊脂肪酸、蛋白质、精氨酸、锌和抗氧化剂等）对压疮愈合的影响非常不确定；⑥ 研究建议未来的研究应采用更大规模的类似的营养成分组合，以减少这些不确定性。 【原文信息】 Nutritional interventions for preventing and treating pressure ulcers 2024-02-12 , doi: 10.1002/14651858.CD003216.pub3 改变膳食脂肪摄入对胆结石治疗的影响：科学证据不足 Cochrane Database of Systematic Reviews——[8.4] ① 本综述旨在评估改变膳食脂肪摄入量对胆结石治疗的益处和危害，发现相关证据非常有限；② 纳入1项1986年随机临床试验（涉及69名成年受试者），分析膳食脂肪摄入量对胆结石治疗的影响；③ 该研究评估了改变胆固醇摄入量和补充中链甘油三酯补充对胆结石溶解的影响，但未报告主要结果（全因死亡、生活质量等）；④ 该研究结果表明，在存在熊去氧胆酸的情况下，低胆固醇饮食对胆结石溶解没有显著效果，且未报告任何严重不良事件；⑤ 因缺乏高质量随机临床试验，无法确定改变膳食脂肪和其他营养素摄入对胆结石疾病的影响。 【原文信息】 Modified dietary fat intake for treatment of gallstone disease in people of any age 2024-02-06 , doi: 10.1002/14651858.CD012608.pub3 Ironwood公布Apraglutid治疗SBS-IF 3期临床顶线阳性结果 ① 2月29日，Ironwood Pharmaceuticals公司宣布，旗下管线药物Apraglutide在治疗短肠综合征伴肠功能不全（SBS-IF）3期临床STARS研究中取得积极结果；② STARS研究达到主要评价终点，与安慰剂相比，Apraglutide治疗组在第24周时每周肠外营养支持用量显著减少；③ 候选药物Apraglutide是一款新型长效胰高血糖素样肽2（GLP-2）激动剂，被设计用于治疗一系列GLP-2驱动的罕见胃肠道疾病；④ STARS研究共招募了164名患者，Ironwood Pharmaceuticals公司计划提交该药物上市申请的一系列监管文件，以寻求其获批。 【原文信息】 Ironwood reports positive Phase III results for SBS treatment 2024-02-29 , investing MaaT活菌药MaaT033治疗ALS获DSMB积极评价 ① 2月29日，MaaT Pharma公司宣布，MaaT033治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的1期临床试验获得了数据安全监察委员会（DSMB）积极评审，建议试验无需修改并继续进行；② 具体地，DSMB专家认为管线药物MaaT033治疗ALS是安全可靠的，不会引起严重不良事件；③ 候选药物MaaT033是一种含有高丰度菌群的粪菌胶囊，该1b期试验数据预计在2024年下半年初公布；④ 此外，候选药物MaaT033还被用于改善异基因造血干细胞移植患者的生存率，所开展的PHOEBUS研究也是目前欧洲最大的微生物组疗法试验。 【原文信息】 MaaT Pharma Announces Positive Review from the DSMB on the Ongoing Phase 1 Clinical Trial Evaluating MaaT033 in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) 2024-02-29 , Businesswire Biora在研管线BT-600 1期临床SAD队列完成研究 ① 2月26日，Biora Therapeutics公司宣布，旗下在研管线BT-600 1期临床试验单一递增剂量（SAD）队列已成功完成；② BT-600是一种药物-设备组合，通过口服NaviCap胶囊将托法替尼液体制剂直接输送到结肠来治疗中重度溃疡性结肠炎；③ Biora Therapeutics公司表示，BT-600可增加药物结肠组织暴露量而提高疗效，同时减少药物全身暴露造成的不良反应，为患者带来更好的治疗结果；④ 目前，1期临床的多次递增剂量（MAD）队列正在进行中，Biora Therapeutics公司计划在第二季度公布包括SAD和MAD队列在内的所有研究数据。 【原文信息】 Biora Therapeutics Announces Successful Completion of Single-Ascending Dose (SAD) Cohorts of Phase 1 Clinical Study of BT-600 2024-02-26 , Biora Therapeutics REDX PHARMA克罗恩病药RXC008 1期临床首例患者接受治疗 ① 2月28日，Redx Pharma公司宣布，旗下管线药物RXC008的1期临床试验首例受试者接受治疗；② RXC008是一款潜在同类首创Rho相关螺旋蛋白激酶（ROCK）抑制剂，旨在治疗纤维化克罗恩病；③ 超过50%的克罗恩病患者在诊断后10年内肠道会出现纤维化狭窄，手术是唯一治疗选项；④ 1期临床试验包含两部分研究，分别是在健康志愿者中开展的剂量研究和在纤维化克罗恩病患者中开展的用药研究，健康志愿者队列结果将于2024年底前公布。 【原文信息】 REDX PHARMA PLC First Participant Dosed in Phase 1 Clinical Trial for RXC008 2024-02-28 , REDX PHARMA PLC 国家药监局发布两项中药研究技术指导原则 ① 2月27日，国家药监局药审中心发布《中药制剂特征图谱研究技术指导原则（试行）》和《中药制剂稳定性研究技术指导原则（试行）》；② 《中药制剂特征图谱研究技术指导原则（试行）》原则适用于中药制剂的特征图谱研究，中药材、饮片、提取物等特征图谱研究可参照执行，该原则旨在提高中药制剂整体质量控制水平；③ 《中药制剂稳定性研究技术指导原则（试行）》适用于中药制剂申请临床试验、上市许可、上市后变更等研究过程中的稳定性研究；④ 中药制剂中间产物、天然药物稳定性研究亦可参考《中药制剂稳定性研究技术指导原则（试行）》执行。 【原文信息】 【NMPA】【CDE】发布《中药制剂特征图谱研究技术指导原则（试行）》和《中药制剂稳定性研究技术指导原则（试行）》 2024-02-29 , 行走的GMP实践者说 感谢本期日报的审核者：九卿臣，RZN，章台柳，圆圈儿，aluba，Richard 点击阅读过去10天的日报： 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