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▎药明康德内容团队编辑如果你自幼就知道自己终将因难以治愈的肾病而活不过40岁，你是否会听天由命？如果你知道这种可怕的疾病将有一半的概率会遗传给下一代，你是否还会选择生育？那如果你知道自己不是孤军奋战，还有一群人同样在为解开和你一样绑在身上的基因诅咒而不懈奋斗，你，是否会有不一样的选择？今天的故事，我们将从一位身患罕见遗传性肾病的女孩身上展开……父亲汤米·卡罗尔的离世奥特姆·斯蒂恩（Autumn Steen）是生长在美国北卡罗来纳州阿什维尔的一个普通女孩。她在17岁之前的生活与其它同龄人并无差异，父母和睦，与兄弟姐妹们吵吵闹闹但感情很好。直到17岁那年的一个傍晚，她从暑期圣经学校回家，迎接她的是父亲冰冷的尸体和倚靠在门廊旁失控地抽泣的母亲。她知道父亲一直以来都需要靠透析才能维持正常的生活，也知道他父亲的13个兄弟姐妹中有一半以上也遭受着同样的肾脏疾病带来的痛苦，但她并没有做好接受父亲随时可能会离去的准备，这一切对于她来说太突然了。▲奥特姆和她的父亲在公园大道上的合影（Courtesy Autumn Steen ；图片来源：参考资料[1]）明明早上出门前还愉快地聊着天的人，怎么一下子说没就没了？父亲才只有50岁啊！奥特姆发疯似地跑去了教堂，她无法接受这个事实。她甚至对宗教、生活和上帝都衍生出了无边的愤怒：“教义中不是说，好人有好报吗？父亲不应该得这种绝症的！这不公平！”然而，不仅奥特姆父亲的兄弟姐妹没有逃过命运，奥特姆同样也没有。寻找家族肾病之谜的答案自从父亲汤米·卡罗尔（Tommy Carroll）于2004年去世后，奥特姆就一直想找到自己家族遗传肾病的答案。为此，她决定去北卡罗来纳州教堂山上大学，她想成为一名药剂师，或许成为一名医药工作者就有机会更接近答案呢？她也是她们家族中第一个这样做的人。在大学里，尽管她可以收到关于她家族疾病的最新研究的电子邮件，但几年内也收不到几封。事实上，在世界上的其他角落，像卡罗尔家族这样遭受着同样困境的人们还有很多。在位于地中海东部的一个叫塞浦路斯的小岛上，许多家庭正在与一种无法治愈的罕见遗传性肾脏疾病作斗争。在美国盐湖城，也发现了一个大家庭患有同样的疾病，每一代人都有50%的几率会把基因突变遗传给下一代。这些不幸遗传到了基因突变的患者的肾脏通常在30-40岁时就会停止工作，需要进行透析或是移植新的肾脏才有机会继续存活。遗传学家此前对这类患者进行过大量的基因检测，却始终没能发现导致这种遗传性肾脏疾病的原因。直到2001年，维克森林医学院（Wake Forest School of Medicine）的研究人员发现了导致卡罗尔家族患这种疾病的基因突变，并开始进行登记，希望能发现更多同样患有这种疾病的家庭。然而，导致这种遗传性肾脏疾病的另一个神秘的基因突变直到2013年才被麻省理工学院与哈佛大学联合创办的布罗德（Broad）研究所和维克森林医学院的3位科学家找到，并把他们的发现发表在了《自然-遗传学》上。这种突变在此前的大规模平行测序中受检测技术的局限没能被发现，科学家最终是通过毛细管电泳测序才发现了这个在MUC1基因中插入了单个“C”碱基导致的突变。但遗憾的是，他们也不知道这种突变究竟是如何导致这种灾难性的肾脏疾病发生的，自然也无法帮助像奥特姆这样的患者找到治愈疾病的良方。“救世主”横空出世关于这种罕见疾病的研究进展似乎一直处于停滞状态，直到她的出现。安娜·格雷卡（Anna Greka）是一名内科医生兼科学家。她出生于医学世家，父亲是一名肾病学家、母亲是一名病理学家。在父母的灌输下，从小就对医学和科学具有浓厚兴趣的她立志长大要成为医生和科学家。通过不懈努力，她最终进入了哈佛大学学习神经科学。2005年，安娜在网上浏览她的博士课题离子通道相关的最新研究时，一篇《科学》杂志上的文献引起了她的注意，这篇研究中的离子通道与一种遗传性肾脏疾病高度相关。或许是出于对小时候父亲治疗的那名同龄的可怜男孩的痛心与惋惜——那名小男孩在饱受肾病困扰十几年后，年仅24岁就早早离开了人世；又或许是生长于1980年代的她，自幼就十分憧憬在艾滋病肆虐时切实缓解了人们对艾滋病的恐慌的伟大的科学家们，在看到这篇研究后，安娜就毅然决然地改变了研究方向，投身于肾脏疾病的研究中去了。她迫切地希望找出哪些离子通道出现故障会导致肾衰竭。罕见病谜底揭开，曙光初现2012年1月，安娜在马萨诸塞州建立了她的第一个实验室。尽管由于资金不足，很长一段时间内实验室只有她和几名工作人员，但她们依旧找到了与肾衰竭相关的离子通道，并在小鼠实验中找到了证据。肾脏的滤过功能在于保留必需的蛋白质的同时还能清除体内废物，当滤过屏障受损就会出现蛋白尿，尿液中出现白蛋白也是心血管疾病和肾功能衰竭的标志。安娜及其工作人员发现，当TRP离子通道（在安娜研究生时期就重点关注过的离子通道）过度活跃时，大量的钙离子涌入细胞会导致足细胞（即肾小囊脏层上皮细胞，是构成肾小球血液滤过屏障的组织结构之一）的细胞结构被破坏，滤过屏障受损。而抑制称为TRPC5的通道亚型，就可以阻止这些关键细胞的解体。▲TRPC5调节肾脏滤过功能的模型（图片来源于参考资料[3]）无巧不成书，由于2013年布罗德研究所的科研人员发现了与遗传性肾脏疾病相关的基因突变，其所长埃里克·兰德（Eric Lander）博士对这个领域也很感兴趣。在2014年的一次科学会议上，埃里克正好与安娜同座，了解到安娜的研究后与其一拍即合，并在2015年1月邀请安娜来布罗德研究所展开针对性的研究。来到布罗德研究所后的安娜很快就有了成果，在多元化的团队的帮助下终于揭开了这种罕见肾病的致病原因。研究人员发现，2013年发现的这种MUC1基因中插入了单个“C”碱基导致的突变会形成一大堆畸形且无法被溶酶体分解的错误折叠的蛋白质（称为MUC1-fs），这种毒性蛋白的堆积会导致常染色体显性遗传性肾小管间质疾病-MUC1（ADTKD-MUC1）。困扰奥特姆多年的罕见家族遗传性肾病的谜题也同时被解开。她们家族的遗传性肾病是由一种MUC1的姐妹蛋白——蛋白尿调节蛋白（UMOD）堆积引起的，被称为ADTKD-UMOD，与安娜团队发现的ADTKD-MUC1同样都属于毒性蛋白质堆积病。其实，毒性蛋白质堆积病在日常中并不罕见，例如某些痴呆症、肌萎缩侧索硬化症、帕金森病等，都是由于不同类型的毒性蛋白质堆积导致的。图片来源：123RF比发现病因更令人感到兴奋的是，通过布罗德研究所的药物再利用中心的数据库，安娜和工作人员还发现了治疗这种毒性蛋白质堆积病的潜在药物BRD4780。研究人员发现，一种被称为TMED9的特定分子在BRD4780治疗毒性蛋白质堆积病的过程中扮演着重要的角色。当TMED9与MUC1-fs结合时可以避免MUC1-fs被送往溶酶体降解，而当使用BRD4780与TMED9结合，MUC1-fs会被释放，从而重新导向溶酶体然后被降解清除，阻止肾细胞死亡。这项研究成果在2019年7月发表在了国际知名期刊《细胞》杂志上。▲BRD4780通过将错误折叠的蛋白质重新导向溶酶体使其被降解清除的作用机制图。（图片来源于参考资料[4]）短短三年间，安娜的研究就有了突破性的进展，从开始发现机制到找到可能的解决方案，甚至已经有投资者试图将潜在的药物带入临床试验了。但对于这些背负着遗传性疾病枷锁的患者而言，再快也不够快，没有什么比时间对他们而言更重要的了。小众领域也有需求，罕见疾病患者也没有被放弃，这可能就是每个生命都同样重要和平等的最好体现。或许就在在不久的将来，这类罕见肾脏疾病的治疗选择就不再只是透析和肾移植了！其他默默贡献的助推者们的功劳也不该被掩埋除了科研工作者，对罕见疾病药物研发起推动作用的还有各类机构、具有强大求生力量的患者和患者家属们。对罕见疾病来说建立患者数据库同样重要，否则在后续的临床试验开展中，无法招募到足够多的患者将成为临床试验推进的难题。在这方面，维克森林医学院罕见遗传性肾病团队建立了罕见肾病家族的数据库，通过持续跟踪携带MUC1和UMOD基因突变的家庭，目前已拥有了924个罕见肾病家族的数据库，其中218个家族有UMOD突变，127个家族有MUC1突变。该数据库也经常与安娜医生合作。相比于几十年前，全美的科学家仅知道有10个家族有MUC1突变，这已经是巨大的突破了。由此也可以看出，有些罕见病可能并不罕见，只是尚未被发现。理查德·纳尔逊（Richard Nelson）先生是犹他州技术委员会（Utah Technology Council）的长期主席兼首席执行官。从他的祖父辈开始，这种罕见肾病就夺走了许多亲属们的生命。但是此前，他们的家族遗传性肾病一直被误诊，要么归因于病毒感染，要么被误诊为多囊肾病（PKD，一种导致许多囊肿在肾脏内发育并破坏其正常功能的遗传性疾病）。直到在其兄弟姐妹的敦促下，理查德·纳尔逊主动与肾病领域的顶尖研究人员进行密切的交流，与安娜医生的相识使他终于寻找到了他家族神秘遗传肾病的答案。纳尔逊家族也为维克森林医学院罕见遗传性肾病团队在早期建立数据库时更好地了解这种疾病提供了很大的帮助。▲纳尔逊家族族长罗斯科·纳尔逊（Roscoe Nelson）100岁庆典家族合照（Courtesy Nelson family，图片来源于参考资料[1]）另一位患者玛西娅·安·卢德洛（Marcia Ann Ludlow）是一位虔诚的基督教徒，在2007年接受肾移植手术失败后，靠透析又存活了10年。在她去世后几个月，她的兄弟和儿子创立了罕见肾脏疾病基金会。安娜医生鼓励他们一年组织一次聚会，并把具有相同突变的患者们聚集起来。尾声整个故事到此就结束了。那么，回到故事最开始的问题，您是否有答案了呢？至少，奥特姆有了自己的答案。她花了三年时间，通过体外受精筛查不携带这种基因的胚胎，最终孕育了一个可爱的女儿——伊娃（Eva），目前已经两岁了。尽管悬在奥特姆头顶的时钟依旧在不断倒计时，可能在不久的将来她就要每三个月去看一次肾病医生，每周不得不花三天进行透析，又或者，接受肾移植并一直服药。但至少，现在的她有了另一种可能性。自从那种有潜力的药物被发现以来，奥特姆每年都会与维克森林医学院的医生进行一次以上的通话。而且，这些会议的参与者不仅仅是卡罗尔一家，还包括来自世界各地的数百人，奥特姆将不再是孤军奋战，这使她倍感安慰。奥特姆说：“我现在只想享受目前的甜蜜时光，因为它并不总是那么容易。”希望BRD4780能顺利通过后续的临床试验并早日让这类罕见肾病患者有药可医。从这个故事中我们可以一窥罕见疾病治疗及药物开发中的难点有哪些。可能对于罕见疾病来说，能被正确地诊断和发现就已经是一大难题，后续的病因探索和药物开发更是需要努力和机遇的共同作用。但我们也能发现，不论是临床医生、科学家、各类社会组织还是患者及患者家属，无数个体的微小努力汇聚起来就能成为一股强大的力量，使不可能成为可能！一个罕见肾脏疾病药物的开发历程，虽然充满艰辛和坎坷，但随着科技的进步和人类的不懈努力，我们仍能看见这类疾病被攻克的希望！药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息参考资料：[1] Hundreds of families share a lethal inheritance. This kidney researcher hopes to break the chain. Retrieved May 2，2022，from https://www.statnews.com/2022/05/02/anna-greka-kidney-disease-researcher/[2] Kirby, A, et al., (2013). Mutations causing medullary cystic kidney disease type 1 lie in a large VNTR in MUC1 missed by massively parallel sequencing. Nat Genet, doi: 10.1038/ng.2543.[3] Thomas Schaldecker, et al., (2013). Inhibition of the TRPC5 ion channel protects the kidney filter. J Clin Invest, doi: 10.1172/JCI71165[4] Moran Dvela-Levitt., (2019). Small Molecule Targets TMED9 and Promotes Lysosomal Degradation to Reverse Proteinopathy. Cell， doi: 10.1016/j.cell.2019.07.002免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新