IPMK

骨肉瘤是一种罕见的骨形成恶性肿瘤，主要影响儿童和青少年。长骨干骺端是骨中最活跃的部位，也是骨肉瘤生长的主要部位。虽然仅占儿童和青少年癌症的大约5%，但它对儿童癌症死亡率有重大影响。 骨肉瘤是一种罕见的骨形成恶性肿瘤，主要影响儿童和青少年。长骨干骺端是骨中最活跃的部位，也是骨肉瘤生长的主要部位。虽然仅占儿童和青少年癌症的大约5%，但它对儿童癌症死亡率有重大影响。 骨肉瘤的标准治疗包括手术和化疗。20世纪化疗的出现使新辅助化疗和辅助化疗得以实施。这将骨肉瘤患者的总存活率从20%提高到约70%。然而，这并没有改善确诊时存在大转移的患者或复发患者的预后。 图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36632464/ 近日，来自上海交通大学附属第六人民医院的研究者们在Int. J. Biol. Sci杂志上发表了题为“Ebastine exerts antitumor activity and induces autophagy by activating AMPK/ULK1 signaling in an IPMK-dependent manner in osteosarcoma”的文章，该研究揭示了依巴斯汀的临床应用潜力提供了洞察，这可能是一种新的潜在的治疗骨肉瘤的候选药物。 大量研究证实，抗炎药除了能干扰肿瘤炎症环境外，还能直接增加肿瘤细胞的凋亡率和对常规治疗的敏感性，减少肿瘤的侵袭和转移，使其成为肿瘤治疗的有效候选药物。在本研究中，研究者首先使用高通量筛选，并筛选出一种用于骨肉瘤治疗的化合物候选药物依巴斯汀(一种H1-组胺受体拮抗剂)。 细胞活力分析、集落形成实验、伤口愈合实验和Transwell实验表明依巴斯汀在骨肉瘤细胞中具有抗肿瘤作用。此外，依巴斯汀在体内外对细胞周期的阻滞、转移的抑制、细胞的凋亡和自噬的诱导都有明显的作用。从机制上，研究者观察到依巴斯汀治疗通过激活骨肉瘤细胞中的AMPK/ULK1信号来触发促凋亡的自噬。 AMPK抑制剂多索吗啡逆转依巴斯汀诱导的细胞凋亡和自噬。更重要的是，研究者发现在骨肉瘤细胞中，IPMK与AMPK相互作用，并作为AMPK蛋白的正向调节因子发挥作用。一项救援研究表明，依巴斯汀诱导的自噬和AMPK/ULK1信号通路的激活可被IPMK基因敲除逆转，表明依巴斯汀的活性是IPMK依赖的。研究者提供的实验证据表明依巴斯汀在骨肉瘤中具有抗肿瘤活性，并通过激活AMPK/ULK1信号通路促进自噬，该信号通路是IPMK依赖的。 依巴斯汀在体内通过IPMK/AMPK/ULK1信号通路发挥抗肿瘤作用 图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36632464/ 这些结果表明依巴斯汀(组胺H1受体拮抗剂)对骨肉瘤具有抗肿瘤作用。依巴斯汀通过激活依赖于IPMK的AMPK/ULK1信号通路发挥抗肿瘤和促进自噬的作用。本研究结果为依巴斯汀的临床应用潜力提供了洞察，并表明依巴斯汀可能是治疗骨肉瘤患者的一种新的候选药物。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Zhen Pan et al. Ebastine exerts antitumor activity and induces autophagy by activating AMPK/ULK1 signaling in an IPMK-dependent manner in osteosarcoma. Int J Biol Sci. 2023 Jan 1;19(2):537-551. doi: 10.7150/ijbs.69541.

来自威斯康星大学麦迪逊分校等机构的科学家们通过研究发现，两种能引发细胞发生癌变的最常见的遗传突变或许会协同工作，此前研究人员认为其二者是独立且能被不同的细胞信号所调节。 肿瘤抑制子p53和PI3K–AKT通路在细胞生长和凋亡过程中扮演着最基本的角色，且其在癌症发生过程中会经常突变。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“A p53–phosphoinositide signalosome regulates nuclear AKT activation”的研究报告中，来自威斯康星大学麦迪逊分校等机构的科学家们通过研究发现，两种能引发细胞发生癌变的最常见的遗传突变或许会协同工作，此前研究人员认为其二者是独立且能被不同的细胞信号所调节。 迄今为止，研究人员一直在寻找能阻断一种或另一种信号通路的药物来治疗癌症，理解其二者之间的协同效应或许有望帮助开发有效的癌症疗法。细胞会聚集名为p53的蛋白质，其在细胞核内能发挥作用来响应压力，但p53基因的突变是癌症中最频繁的遗传异常，其突变会激活名为细胞表面上名为PI3K/Akt的通路，且常常会参与到癌症中失控的细胞生长过程中。细胞的信号通路会促进细胞完成维持健康细胞功能的重要交流工作中去，这个过程有点像发送邮件一样，其需要一系列步骤，并会在信封上贴上适当的邮票和标记，才能将一封信送到正确的地址上。 这篇研究报告中，研究人员发现了p53和PI3K/Akt通路之间的直接关联，相关研究结果或能为寻找新型癌症疗法潜在靶点提供新的思路和希望。 研究者Anderson说道，长时间以来我们一直知道，激活细胞膜中PI3K/Akt通路的脂质信使分子或许存在于细胞核中，但其在与细胞膜分离的细胞核中所做的事情或许就是一个谜题。研究人员利用化疗药物给癌细胞施压并在其复制或产生新的拷贝时损伤其DNA，结果发现，PI3K/Akt通路的部分酶类或能结合细胞核中突变的p53蛋白，并将脂质信号与p53结合，这或许就能揭示其二者之间的关联。 图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35798843/ 癌细胞并未进入细胞凋亡过程（细胞自杀的主动过程，其能移除受损的细胞），而是会修复化疗所损伤的DNA，并开始不断生长和分裂，从而促进癌症生长。研究者Cryns教授指出，本文研究结果表明，PI3K/Akt通路能锚定在细胞核上的p53让我们觉得非常不可思议，该通路被认为仅限于膜中，相关研究结果对于开发癌症疗法具有非常重要的意义，当前靶向作用PI3K的疗法或许并不会发挥作用，因为其会作用于不同的酶类，而并非研究人员所发现的该途径中的酶类。 这种新型通路中的酶类是IPMK，使其失活或许能防止p53蛋白结合并激活Atk通路，就好像是更新信封上的地址一样，以免其发错地址，这或许就阻断了该通路而使得癌细胞获益，并能让IPMK成为一种潜在的新型药物靶点。此外，研究人员还识别出了一种名为PIPKIa的酶类，其是细胞核中p53和Akt激活的关键调节子，此前研究人员通过研究发现，PIPKIa或能稳定p53蛋白，从而使其被激活，当PIPKIa的功能被关闭后，细胞中p53的水平就会急剧下降，这项研究报告中，研究者发现，通过遗传学手段或药物阻断PIPKIa或会通过抑制p53对细胞核内的Akt激活来诱发癌细胞死亡。 研究者Cryns表示，这意味着，PIPKIa的药物抑制剂或能降低突变的p53的水平并阻断细胞核中Akt的激活，从而就能对癌细胞实现潜在的双重打击，目前研究人员正在积极寻找更好的PIPKIa药物抑制剂来治疗携带p53或PI3K/Akt通路异常激活的癌症；除了寻找阻断新发现的癌症通路的药物外，研究人员还调查了是否细胞核中的其它蛋白能被作为PI3K/Akt通路的靶点。研究人员都知道，其它核蛋白或能被诸如p53等脂质信使所修饰，但其并不清楚这样的景观蓝图到底有多广阔。然而有研究证据表明，这或许是多种类型癌症所共有的特征，研究人员将其称之为第三信使通路机制。（生物谷Bioon.com） 原始出处： Chen, M., Choi, S., Wen, T. et al. A p53–phosphoinositide signalosome regulates nuclear AKT activation. Nat Cell Biol (2022). doi：10.1038/s41556-022-00949-1

导读：导致细胞癌变的两种最常见的基因变化，以前被认为是由不同的细胞信号分开调节的。由威斯康星大学麦迪逊分校癌症研究人员领导的一个研究小组发现了p53和PI3K / Akt途径之间的直接联系，该研究的第一作者使用化疗药物给癌细胞施加压力，并在复制时破坏它们的DNA。她发现，作为PI3K / Akt途径一部分的称为酶的蛋白质与细胞核中突变的p53蛋白结合，并将脂质信使附着在p53上，这表明两者是直接相连的。研究结果确定了为新的癌症治疗提供有希望的靶点的途径中的联系。由威斯康星大学麦迪逊分校癌症研究人员领导的一个研究小组发现了p53和PI3K / Akt途径之间的直接联系。今天发表在《Nature Cell Biology》上的研究结果确定了为新的癌症治疗提供有希望的靶点的途径中的联系。https://www.nature.com/articles/s41556-022-00949-1p53和PI3K / Akt 01 根据威斯康星大学麦迪逊分校的一项最新研究，导致细胞癌变的两种最常见的基因变化，以前被认为是由不同的细胞信号分开调节的。迄今为止，研究人员一直专注于寻找阻断一种或另一种癌症治疗的药物。了解它们的协同效应可能会帮助我们找到更好的治疗方法。细胞聚集了一种叫做p53的蛋白质，它在细胞核内起作用以响应压力，但产生p53的基因突变是癌症中最常见的遗传异常。激活位于细胞表面的称为PI3K / Akt的细胞通路的突变通常也与癌症中细胞的失控生长有关。细胞信号通路允许细胞完成重要的通信任务，以维持健康的细胞功能。这个过程有点像发送邮件，它需要一系列特定的步骤和信封上适当的邮票和标记，才能将信件递送到正确的地址。由威斯康星大学麦迪逊分校癌症研究人员领导的一个研究小组发现了p53和PI3K / Akt途径之间的直接联系。近日发表在《Nature Cell Biology》上的研究结果确定了为新的癌症治疗提供有希望的靶点的途径中的联系。“我们从一段时间之前就已经了解，激活膜中发现的PI3K / Akt途径的脂质信使分子也存在于细胞核中，”威斯康星大学医学与公共卫生学院教授安德森说。“但他们在与膜分离的细胞核中做了什么是一个谜。两者有联系 02 该研究的第一作者Mo Chen使用化疗药物给癌细胞施加压力，并在复制时破坏它们的DNA。她发现，作为PI3K / Akt途径一部分的称为酶的蛋白质与细胞核中突变的p53蛋白结合，并将脂质信使附着在p53上，这表明两者是直接相连的。研究发现PI3K / Akt途径锚定在细胞核中的p53上是完全出乎意料的。PI3K / Akt途径被认为局限于薄膜。这些结果对癌症治疗也有重要意义。目前靶向PI3K的治疗方法可能不起作用，因为它们的酶与研究小组发现的途径中的酶不同。新途径中的酶被称为IPMK，使其丧失活性可以防止p53蛋白与Atk途径结合并激活Atk途径，就像纠正信封上的地址，这样它就不会被送到错误的地方。这阻止了该途径使癌细胞受益，使IPMK成为一种有前景的新药靶点。PIPKIa酶 03 研究人员还发现了另一种称为PIPKIa的酶，它是细胞核中p53和Akt激活的关键调节因子。该团队之前已经证明PIPKIa可以稳定p53蛋白，使其具有活性。当PIKKIa被关闭时，细胞内的p53水平急剧下降。在这项新研究中，研究小组表明，通过基因手段阻断PIPKIa，或通过药物阻止p53激活细胞核中的Akt，从而引发癌细胞死亡。“这意味着PIPKIa的药物抑制剂将降低突变的p53水平并阻断细胞核中的Akt激活，这可能是对癌细胞的双重打击，”Cryns说。他们的团队正在积极寻找更好的PIPKIa药物抑制剂，可用于治疗p53突变或异常活性PI3K / Akt通路的癌症。除了寻找阻断新发现的癌症途径的药物外，科学家们还在研究细胞核中的其他蛋白质是否是PI3K / Akt途径的靶标。参考资料：https://medicalxpress.com/news/2022-07-unexpected-link-common-cancer-drivers.html识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。