SETDB1

哺乳动物的基因组中，约40-50%的区域是由DNA重复序列构成的转座元件。部分转座元件具有转录调控活性，在神经发育中发挥重要作用。作为转座元件的一大类，短散在核元件（short interspersed nuclear elements, SINEs）包含锌指蛋白CTCF的结合位点，参与调控染色质空间构象。然而，SINEs在神经发育过程中的作用及其调控机制尚不明确。 2024年7月3日，复旦大学脑科学研究院江燕课题组与基础医学院刘赟课题组，在《基因组生物学》（Genome Biology）杂志上发表题为“SETDB1 regulates short interspersed nuclear elements and chromatin loop organization in mouse neural precursor cells（SETDB1调控神经前体细胞中短散在核元件和染色质环构象）”的研究论文，揭示了小鼠神经前体细胞（NPCs）中组蛋白甲基转移酶SETDB1调控SINEs活性和染色质环构象的表观遗传分子机制，及其在NPCs增殖中的作用。 该研究利用ATAC-seq、ChIP-seq、WGBS、Hi-C和RNA-seq等多组学技术，对小鼠NPCs的表观基因组和转录组进行了全方位、多层次的解析。研究结果表明，在NPCs中SETDB1介导的组蛋白H3K9me3修饰，与DNA甲基化发挥协同作用，抑制特定类群SINEs位点的染色质活性。SETDB1敲除后，这群SINEs位点处染色质开放性增加，CTCF与这些位点结合，介导染色质环的重分布。其中，新生成的染色质环参与调控有丝分裂功能通路中的基因表达，从而影响了NPCs的细胞周期和增殖。 这一研究揭示了发育脑中SETDB1调控SINEs元件和三维染色质构象的分子机制，并为转座元件参与神经发育提供新的理论依据。 图：SETDB1调控NPCs中SINEs活性和染色质环构象的分子机制 复旦大学脑科学研究院博士生孙戴静、朱月妍和博士后彭文竹为本研究的共同第一作者，江燕研究员和刘赟课题组博士后蒙伟达为共同通讯作者。其他共同作者包括：郑胜辉、翁洁、董书龙、李嘉琪、陈颀、葛传慧、廖立勇、董宇昊和刘赟研究员。该研究得到了科技创新2030重大项目和国家自然科学基金的支持。 论文地址： https://doi.org/10.1186/s13059-024-03327-2 原文链接： https://iobs.fudan.edu.cn/75/e3/c17247a685539/page.htm 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 长链非编码RNA（lncRNA）在各种癌症特征的表观遗传调控中发挥关键作用，包括增殖、存活和通过与表观遗传修饰因子、转录因子/共激活因子或核糖核蛋白复合物相互作用的转移。 3月22日，上海交通大学冯海忠、李彦欣和昆明医科大学陈策实共同通讯在期刊《Molecular Cancer 》上在线发表题为“LINC00115 promotes chemoresistant breast cancer stem-like cell stemness and metastasis through SETDB1/PLK3/HIF1α signaling”的研究论文， 研究结果揭示了LINC00115作为乳腺癌干细胞的关键调控因子，并强调了靶向LINC00115和SETDB1作为化疗耐药性乳腺癌的潜在治疗策略。 https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01975-3 研究背景 01 癌症干细胞是癌细胞中的一个小群体，具有无限的增殖潜能和启动肿瘤克隆的能力。 累积的数据表明，癌症干细胞是各种癌症（包括乳腺癌）中治疗耐药、转移和复发的关键障碍，然而其潜在机制仍然不明确。 LINC00115在包括肺腺癌、视网膜母细胞瘤、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌和胶质瘤在内的多种癌症中上调。LINC00115是这些癌症的预后因子。LINC00115已被确认为功能性miRNA海绵，可调控miR-200s、miR-7和miR-489-3在癌症进展中的作用。已观察到TGF-β的上调介导神经胶质瘤干细胞的干性。研究表明，LINC00115通过上调SOX9并抑制Wnt/β-catenin通路，在卵巢癌干细胞中增强干性并抑制凋亡。 然而，LINC00115在治疗耐药性癌症干细胞中的作用仍未知。 HIF1α是通过促进乳腺癌干细胞表型来增强乳腺癌化疗耐药性和转移的通路的常见成分。HIF1α蛋白的稳定性和活性由一种包括蛋白激酶和蛋白/脂质磷酸酶的信号级联介导。GSK3β在氧依赖降解结构域内磷酸化HIF1α，导致HIF1α通过蛋白酶体途径增加降解。PLK3也可以通过直接与Ser576和Ser657上的HIF1α相互作用来磷酸化HIF1α，导致类似于GSK3β调控的HIF1α不稳定化。 SETDB1是一种H3K9甲基转移酶，负责组蛋白H3上的赖氨酸9甲基化，已被证明可以甲基化几种非组蛋白，如Akt。SETDB1依赖性甲基化在调节增殖、分化和细胞命运以及抑制癌症方面增强或阻碍各自的激酶活性。 目前尚不清楚SETDB1在乳腺癌化疗耐药和转移中对HIF1α信号传导的重要性。 研究发现 02 在这项研究中，研究人员对紫杉醇耐药的乳腺癌干细胞进行了全基因组lncRNA表达分析，并确定LINC00115是一个关键调节因子。结合RNA pull-down和质谱（MS）分析，研究人员展示了LINC00115作为一个支架lncRNA，通过 SETDB1/PLK3/HIF1α 信号传导调控乳腺癌干细胞的干性、化疗耐药性和转移。 研究发现揭示了治疗耐药乳腺癌干细胞的一个新调控因子。 研究结论 03 综上所述， 研究结果揭示了LINC00115作为乳腺癌干细胞的关键调控因子，并强调了靶向LINC00115和SETDB1作为化疗耐药性乳腺癌的潜在治疗策略。 参考资料： https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01975-3 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 线上｜03月28日 ▶Twist全外显子组测序应用新篇章 🕓 上海｜03月28日-30日 ▶2024（第二届）合成生物学与生物医学健康大会参会指南公布！ 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

在精子发育的早期，会发生一个奇怪的现象：X 和 Y 染色体浓缩成紧密的包裹，与人类的其他 44 条染色体隔离开来。如果这个过程中的任何一个环节出了问题，细胞就无法成熟为精子。在一项新的研究中，来自美国加州大学戴维斯分校等研究机构的研究人员发现了这一过程中的一个重要环节——一种鲜为人知的名为 ATF7IP2 的蛋白。相关研究成果于2024年2月21日在线发表在Genes & Development期刊上，论文标题为“ATF7IP2/MCAF2 directs H3K9 methylation and meiotic gene regulation in the male germline”。论文共同通讯作者、加州大学戴维斯分校微生物学与分子遗传学教授 Satoshi Namekawa 说，“这可能是确保男性生育能力的关键因素。”这一发现有助于阐明男性不育的原因。DNA 的危险时刻这一发现揭示了精子生成过程中的一个关键时刻，它是人类健康所必需的，但也有潜在的危险。产生精子的细胞含有 46 条染色体——1 到 22 号染色体各两条，外加 X 和 Y 性染色体各一条。精子最终将只携带半套染色体——23条染色体，包括 X和Y染色体。这种重组导致基因交换，确保下一代人类拥有决定抗病能力和许多其他性状的不同基因。但这种重组也有风险。DNA 必须经过数十次切割和重新组合，不能出现任何差错。如果染色体配对错误、切割错误或末端重合错误，胚胎可能无法发育，后代可能会缺失基因或出现额外拷贝，从而引发遗传疾病。Namekawa和他的团队花了数年时间研究生殖细胞（产生精子和卵子的细胞）防止这种情况发生的方法。他们和其他人已发现，一组名为DDR（DNA damage response）的蛋白引导着这一过程。当人暴露于辐射、化学物或其他任何会导致DNA断裂的物质时，DDR会确保由此产生的松散末端被正确地重新连接起来。DDR 在重组过程中也起着类似的作用，它确保染色体只与它们的姊妹染色体配对，并确保切割后的染色体重新连接在一起。Namekawa实验室前博士生Kris Alavattam说，但是与其他成对染色体不同的是，X 和 Y染色体实际上互不相同。他说，“当X和Y染色体无法匹配时，DDR会使它们聚集到自己的区段，远离其他染色体。”当一种名为 SETDB1 的酶修饰缠绕X 和 Y 染色体 DNA的蛋白线轴，使其浓缩成一种称为异染色质的致密结构时，就会发生这种情况。由此产生的失活现象阻止了重组，并在正确的时间沉默了X和Y染色体的基因，防止它们干扰将染色体分配到精子中的过程。一种可能的嫌疑对象2016年，Alavattam和Namekawa寻找了DDR与X和Y染色体失活之间的分子联系。这可能是数百种蛋白中的任何一种，但是Alavattam和Namekawa注意到，一种鲜为人知的蛋白---ATF7IP2---在进行重组的精子形成细胞中含量丰富，而在所有其他组织中几乎不存在。他们还知道，ATF7IP2蛋白有时会附着在SETDB1酶上。Alavattam说，“这表明ATF7IP2可能会调节SETDB1，并将其招募到X和Y染色体上。”图片来自Genes & Development, 2024, doi:10.1101/gad.351569.124Alavattam一直在做实验来回答这个问题，直到2020年博士毕业。2021 年，新研究生 Jasmine Esparza 加入Namekawa实验室，继续进行实验。日本熊本大学Kei-ichiro Ishiguro实验室的Ryuki Shimada也参与了合作。在这项新的研究中，Alavattam、Namekawa和Esparza发现，ATF7IP2基因失效的雄性小鼠虽然健康，但不能生育，没有精子。在通常会成为精子的细胞中，SETDB1酶不会改变X和Y染色体，因此这两条染色体不会被浓缩成异染色质。这些结果表明，ATF7IP2 在精子发育过程中发挥着不可或缺的作用，是雄性生育所必需的。Esparza和Namekawa与项目科学家Mengwen Hu一起发现，ATF7IP2还在精子发育过程中发挥其他作用。除了作用于X和Y染色体外，它还能使SETDB1沉默逆转录因子（retroelement），其中逆转录因子散布在所有染色体上，会导致基因组错误。他们还发现，ATF7IP2 发挥着另一种看似相反的作用：它能激活其他非性染色体上的某些基因，而这些基因在重组和将染色体分选到精子中的过程中非常重要。Namekawa说，ATF7IP2具有如此多样的功能“令人非常惊讶”。研究这种蛋白有可能揭示男性不育的某些原因。Namekawa和Esparza已在研究新的问题，希望找出ATF7IP2如何激活其他44条染色体的某些部分，即使它使X和Y染色体失活。Namekawa说，“我们确定了一条非常重要的途径。我们打算跟踪它，看看它通向何方。” 参考资料：Kris G. Alavattam et al. ATF7IP2/MCAF2 directs H3K9 methylation and meiotic gene regulation in the male germline. Genes & Development, 2024, doi:10.1101/gad.351569.124.Protein integral to sperm development and male fertility identifiedhttps://medicalxpress.com/news/2024-02-protein-sperm-male-fertility.html本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！