更新于：2024-11-01

LGALS3BP

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

90K、Basement membrane autoantigen p105、BTBD17B

+ [13]

简介

Promotes integrin-mediated cell adhesion. May stimulate host defense against viruses and tumor cells.

关联

项与 LGALS3BP 相关的药物

MP-1959

靶点

LGALS3BP

作用机制

LGALS3BP抑制剂

在研机构

MediaPharma Srl

原研机构

MediaPharma Srl

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

MP-EV20/1959

靶点

HER3 x LGALS3BP

作用机制

HER3拮抗剂 [+1]

在研机构

Pharmamab Srl [+1]

原研机构

MediaPharma Srl

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

1959-sss-DM3

靶点

LGALS3BP x Tubulin

作用机制

LGALS3BP抑制剂 [+1]

在研机构

Universita Degli Studi Di L'Aquila [+1]

原研机构

MediaPharma Srl

在研适应症

神经母细胞瘤 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 LGALS3BP 相关的临床结果

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100 项与 LGALS3BP 相关的转化医学

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0 项与 LGALS3BP 相关的专利（医药）

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884

项与 LGALS3BP 相关的文献（医药）

2024-12-01·Clinical Proteomics

Mapping dynamic molecular changes in hippocampal subregions after traumatic brain injury through spatial proteomics

Article

作者: Ning, Bo ; Huang, Yuanyu ; Maity, Sudipa ; Xu, Xiaojiang ; Fan, Jia ; Wang, Xiaoying ; Cao, Jing ; Liu, Ning ; Thurmon, Abbigail N ; Vaasjo, Lee O ; Kilgore, Mitchell D ; Galazo, Maria J

AbstractBackgroundTraumatic brain injury (TBI) often results in diverse molecular responses, challenging traditional proteomic studies that measure average changes at tissue levels and fail to capture the complexity and heterogeneity of the affected tissues. Spatial proteomics offers a solution by providing insights into sub-region-specific alterations within tissues. This study focuses on the hippocampal sub-regions, analyzing proteomic expression profiles in mice at the acute (1 day) and subacute (7 days) phases of post-TBI to understand subregion-specific vulnerabilities and long-term consequences.MethodsThree mice brains were collected from each group, including Sham, 1-day post-TBI and 7-day post-TBI. Hippocampal subregions were extracted using Laser Microdissection (LMD) and subsequently analyzed by label-free quantitative proteomics.ResultsThe spatial analysis reveals region-specific protein abundance changes, highlighting the elevation of FN1, LGALS3BP, HP, and MUG-1 in the stratum moleculare (SM), suggesting potential immune cell enrichment post-TBI. Notably, established markers of chronic traumatic encephalopathy, IGHM and B2M, exhibit specific upregulation in the dentate gyrus bottom (DG2) independent of direct mechanical injury. Metabolic pathway analysis identifies disturbances in glucose and lipid metabolism, coupled with activated cholesterol synthesis pathways enriched in SM at 7-Day post-TBI and subsequently in deeper DG1 and DG2 suggesting a role in neurogenesis and the onset of recovery. Coordinated activation of neuroglia and microtubule dynamics in DG2 suggest recovery mechanisms in less affected regions. Cluster analysis revealed spatial variations post-TBI, indicative of dysregulated neuronal plasticity and neurogenesis and further predisposition to neurological disorders. TBI-induced protein upregulation (MUG-1, PZP, GFAP, TJP, STAT-1, and CD44) across hippocampal sub-regions indicates shared molecular responses and links to neurological disorders. Spatial variations were demonstrated by proteins dysregulated in both or either of the time-points exclusively in each subregion (ELAVL2, CLIC1 in PL, CD44 and MUG-1 in SM, and SHOC2, LGALS3 in DG).ConclusionsUtilizing advanced spatial proteomics techniques, the study unveils the dynamic molecular responses in distinct hippocampal subregions post-TBI. It uncovers region-specific vulnerabilities and dysregulated neuronal processes, and potential recovery-related pathways that contribute to our understanding of TBI’s neurological consequences and provides valuable insights for biomarker discovery and therapeutic targets.

2024-10-01·Virus Genes

Isolation and identification of a pigeonpox virus strain and study on the integration of reticuloendotheliosis virus sequence

Article

作者: Wang, Dongcai ; Li, Kaifang ; Guo, Xueli ; Zhang, Juan ; Yan, Yibo ; Tang, Juan ; Li, Tingting ; Ding, Shurong ; Liu, Huadong

In order to study the integration of reticuloendotheliosis virus (REV) in pigeonpox virus (PPV), we collected suspected pigeonpox disease material, amplified the 4b core protein gene of PPV, the gp90 gene of REV, and the integrated sequence fragments from the end of the ORF201 segment of PPV to the beginning of the LTR of REV, and sequenced these genes. The results showed that a 4b core protein fragment of 332 bp was amplified and identified as pigeonpox virus, which was named SX/TY/LTR 01/2023. Sequence analysis showed that the pigeonpox virus isolate belonged to genotype A2, which was the closest to the domestic CVL strain, with a identity of 99.4%. A band of 1191 bp was amplified from the gp90 gene of REV, named SX/TY/PPV-REV01/2023, and sequence analysis indicated that REV belonged to genotype III. The sequence analysis showed that REV belonged to genotype III, and belonged to the same large branch as the domestic isolates JSRD0701 and LNR0801, with 99.3% identity. The integrated sequence fragment was amplified to a band of 637 bp, which determined that the REV sequence was integrated in the PPV rather than a mixed infection of the two viruses. This indicates that REV was integrated in this isolation of PPV, suggesting that pigeon farms need to prevent reticuloendotheliosis at the same time when preventing pigeonpox.

2024-10-01·Cancer Communications

Galectin 3‐binding protein (LGALS3BP) depletion attenuates hepatic fibrosis by reducing transforming growth factor‐β1 (TGF‐β1) availability and inhibits hepatocarcinogenesis

Article

作者: Cho, Sang‐Hee ; Sun, Eun‐Gene ; Radhakrishnan, Kamalakannan ; Sung, Minjeong ; Jung, Sung Yun ; Kim, Dae‐Hwan ; Yoo, Kyung Hyun ; Park, Myong‐Suk ; Chung, Ik‐Joo ; Yoon, Sumin ; Bae, Woo‐Kyun

AbstractBackgroundIncreased Galectin 3‐binding protein (LGALS3BP) serum levels have been used to assess hepatic fibrosis stages and the severity of hepatocellular carcinoma (HCC). Considering the crucial role of transforming growth factor‐β1 (TGF‐β1) in the emergence of these diseases, the present study tested the hypothesis that LGALS3BP regulates the TGF‐β1 signaling pathway.MethodsThe expression levels of LGALS3BP and TGFB1 were analyzed in patients with metabolic dysfunction‐associated steatohepatitis (MASH) and HCC. Multiple omics techniques, such as RNA‐sequencing, transposase‐accessible chromatin‐sequencing assay, and liquid chromatography‐tandem mass spectrometry proteomics, were used to identify the regulatory mechanisms for the LGALS3BP‐TGF‐β1 axis. The effects of altered TGF‐β1 signaling by LGALS3BP were investigated in conditional LGALS3BP‐knockin and LGALS3BP‐knockout mice.ResultsIn patients with MASH and HCC, the levels of LGALS3BP and TGFB1 exhibited positive correlations. Stimulation of LGALS3BP by the inflammatory cytokine interferon α in HCC cells or ectopic overexpression of LGALS3BP in hepatocytes promoted the expression levels of TGFB1. Aggravated fibrosis was observed in the livers of hepatocyte‐specific LGALS3BP‐knockin mice, with increased TGFB1 levels. LGALS3BP directly bound to and assembled integrin αV, an integral mediator required for releasing active TGF‐β1 from extracellular latent complex with the rearranged F‐actin cytoskeleton. The released TGF‐β1 activated JunB transcription factor, which in turn promoted the TGF‐β1 positive feedback loop. LGALS3BP deletion in the hepatocytes downregulated TGF‐β1 signaling and CCl4 induced fibrosis. Moreover, LGALS3BP depletion hindered hepatocarcinogenesis by limiting the availability of fibrogenic TGF‐β1.ConclusionLGALS3BP plays a crucial role in hepatic fibrosis and carcinogenesis by controlling the TGF‐β1 signaling pathway, making it a promising therapeutic target in TGF‐β1‐related diseases.

项与 LGALS3BP 相关的新闻（医药）

2024-05-30

·奇点网

有望成为治疗阿尔茨海默病的潜在方法。

*仅供医学专业人士阅读参考阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症。阿尔茨海默病的病因比较复杂；近年来，有不少研究发现免疫衰老在阿尔茨海默病的发病机制中发挥着重要的作用。今天，陆军军医大学大坪医院神经内科的研究团队在著名期刊《科学·进展》上发表一项重要研究成果，他们发现给衰老的阿尔茨海默病小鼠模型移植年轻小鼠的造血干细胞，可以减轻老龄小鼠的阿尔茨海默病样病理和行为障碍[1]。这一发现意味着，通过骨髓移植恢复免疫系统的活力，有望成为治疗阿尔茨海默病的潜在方法。论文首页截图在分析阿尔茨海默病相关风险基因之后，研究团队发现，大约一半的基因编码的蛋白参与免疫过程[2,3]，这也为免疫与阿尔茨海默病之间存在联系提供了证据。近年来，还有一些研究发现，脑内或外周的免疫细胞功能失调参与了阿尔茨海默病的病理过程[4,5]。例如，去年9月份，我们就介绍过美国圣裘德儿童研究医院的一项研究，CD8阳性T细胞可以限制阿尔茨海默病的进展[6]。遗憾的是，随着年龄的增长，免疫系统也会日渐衰老。衰老的免疫系统会表现出新免疫细胞生成减少、免疫细胞的多样性降低，以及功能失调的免疫细胞增多等特点。免疫衰老是人体系统性衰老的重要一环，与痴呆症等衰老相关疾病的患病风险增加密不可分。以上研究结果意味着，使衰老的免疫系统年轻化，可能是治疗阿尔茨海默病的潜在策略。由于外周免疫细胞主要来自于造血干细胞，而且其功能也会随着衰老退化；因此该研究团队提出了一个假设，移植年轻的造血干细胞可能会使衰老的免疫恢复活力，最终达到干预阿尔茨海默病的目的。在研究一开始，研究人员构建了两个骨髓移植小鼠模型：一组将2月龄的年轻APP/PS1小鼠的骨髓（YTg BMCs）移植给9月龄的老龄APP/PS1小鼠；另一组将9月龄的老龄APP/PS1小鼠的骨髓（OTg BMCs）移植给9月龄的老龄APP/PS1小鼠，作为对照。研究人员注意到，B细胞和CD8阳性T细胞的比例在小鼠衰老过程中和移植年轻小鼠的骨髓后保持稳定；CD4阳性T细胞和NK细胞的比例在小鼠的衰老过程中显著下降，而且在移植年轻小鼠的骨髓后也后没有恢复到年轻时的水平。值得注意的是，在小鼠衰老过程中，单核细胞比例显著增加，但是移植年轻小鼠的骨髓可以让老龄小鼠的单核细胞比例恢复到年轻时的水平。骨髓移植对老龄小鼠外周免疫细胞组成的影响随后，研究人员从转录组水平分析年轻小鼠和老龄小鼠外周血单个核细胞（PBMCs）的差异。他们发现，与年轻小鼠相比，老龄小鼠的PBMCs中共有269个基因表达上调，151个基因表达下调。这些差异表达基因被统称为衰老相关差异表达基因（衰老DEGs）。值得注意的是，其中约有三分之一的衰老DEGs在移植年轻小鼠骨髓之后表达模式被逆转，他们将这些基因命名为“逆转DEGs”。在分析完上述转录组变化之后，他们发现主要血液免疫细胞的基因表达会随着年龄的增长而发生变化，其中最显著的变化发生在单核细胞中，而移植年轻小鼠的骨髓可以缓解这些变化。骨髓移植对阿尔茨海默病风险基因表达模式的影响不仅如此，他们还注意到，移植年轻小鼠的骨髓还可以缓解单核细胞、CD8/4阳性T细胞、B细胞和NK细胞的大多数衰老途径；以及降低血浆中衰老相关蛋白（例如Lgals3bp、Vim和Mmp2等）的水平。基于以上研究结果不难发现，衰老的外周免疫细胞可能参与了阿尔茨海默病的发病，而单核细胞在其中发挥着着重要作用。好消息是，移植年轻小鼠的骨髓可以逆转免疫细胞的衰老表型。接下来的问题，这些免疫细胞的功能有没有恢复呢，又是否能延缓阿尔茨海默病的进展呢？该研究团队注意到，虽然随着年龄的增长，单核细胞中Tlr2、Cd33、Syk和Msr1等重要的Aβ摄取受体的基因表达在下降，但移植年轻小鼠的骨髓可逆转这种下降。体外实验也表明，移植年轻小鼠的骨髓，恢复了衰老单核细胞受损的Aβ吞噬能力。衰老和移植年轻骨髓对单核细胞的影响在研究的最后，研究团队探索了移植年轻小鼠骨髓对阿尔茨海默病病理，以及小鼠认知的影响。他们发现，老龄阿尔茨海默病模式小鼠在移植年轻小鼠的骨髓之后，新皮质和海马中的淀粉样斑块显著减少；大脑和血浆中的Aβ40和Aβ42水平也显著降低。这说明，移植年轻小鼠的骨髓可以抑制阿尔茨海默病的病理进展。移植年轻小鼠的骨髓可以抑制阿尔茨海默病的病理此外，与对照组相比，移植年轻小鼠的骨髓还可以降低小胶质细胞活化水平，降低TNF-α和IFN-γ等促炎细胞因子的水平，以及降低神经元凋亡和变性的水平，还缓解了海马和新皮质萎缩、侧脑室扩大的程度。最重要的是，在移植完成三个月之后，研究人员测试了小鼠的认知行为。他们发现，移植年轻小鼠的骨髓能有效改善老年APP/PS1小鼠的认知障碍。移植年轻小鼠的骨髓能有效改善老龄APP/PS1小鼠的认知总的来说，大坪医院研究团队的这项研究再次表明免疫衰老在阿尔茨海默病的病理机制中发挥着重要作用，更重要的是，他们基于阿尔茨海默病小鼠模型，证明了骨髓移植带来的免疫年轻化，可以减轻阿尔茨海默病相关病理负担，以及缓解小鼠的认知障碍问题。该团队过去探讨和提出阿尔茨海默病的系统性发生机制[7]，本项研究不仅揭示机体外周的免疫细胞衰老参与疾病的发生，也为从骨髓免疫细胞起源角度探索疾病的治疗提供了新思路。因此，靶向衰老的免疫细胞，使免疫细胞年轻化，或许是治疗阿尔茨海默病的潜在策略。未来，探索其他更便捷的免疫细胞年轻化策略，或许会加快这项研究成果的临床转化。参考文献：[1].Sun PY, Liu J, Hu JN, et al. Rejuvenation of peripheral immune cells attenuates Alzheimer's disease-like pathologies and behavioral deficits in a mouse model. Sci Adv. 2024;10(22):eadl1123. doi:10.1126/sciadv.adl1123[2].Sims R, Hill M, Williams J. The multiplex model of the genetics of Alzheimer's disease. Nat Neurosci. 2020;23(3):311-322. doi:10.1038/s41593-020-0599-5[3].Bellenguez C, Küçükali F, Jansen IE, et al. New insights into the genetic etiology of Alzheimer's disease and related dementias. Nat Genet. 2022;54(4):412-436. doi:10.1038/s41588-022-01024-z[4].Cao W, Zheng H. Peripheral immune system in aging and Alzheimer's disease [published correction appears in Mol Neurodegener. 2018 Oct 24;13(1):58]. Mol Neurodegener. 2018;13(1):51. Published 2018 Oct 3. doi:10.1186/s13024-018-0284-2[5].Xu H, Jia J. Single-Cell RNA Sequencing of Peripheral Blood Reveals Immune Cell Signatures in Alzheimer's Disease. Front Immunol. 2021;12:645666. Published 2021 Aug 9. doi:10.3389/fimmu.2021.645666[6].Su W, Saravia J, Risch I, et al. CXCR6 orchestrates brain CD8+ T cell residency and limits mouse Alzheimer's disease pathology. Nat Immunol. 2023;24(10):1735-1747. doi:10.1038/s41590-023-01604-z[7].Wang J, Gu BJ, Masters CL, Wang YJ. A systemic view of Alzheimer disease - insights from amyloid-β metabolism beyond the brain. Nat Rev Neurol. 2017;13(10):612-623. doi: 10.1038/nrneurol.2017.111.本文作者丨BioTalker

免疫疗法

2024-04-17

·生物探索

Cell Rep Med | 天津医科大学李祥春等团队合作发现提高肝细胞癌免疫检查点抑制剂治疗的疗效的潜在新策略

引言免疫检查点抑制剂(ICIs)由于其丰富的淋巴细胞浸润能力而成为治疗肝细胞癌(HCC)的一种有希望的治疗方法。然而，由于肿瘤微环境中存在多种免疫抑制因子，一些HCC患者对ICI治疗反应不佳。2024年4月12日，天津医科大学李祥春及Yu Jinpu共同通讯在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Macrophage-coated tumor cluster aggravates hepatoma invasion and immunotherapy resistance via generating local immune deprivation”的研究论文，该研究证明，巨噬细胞包被肿瘤簇通过产生局部免疫剥夺加重肝癌侵袭和免疫治疗抵抗。巨噬细胞包被肿瘤集群(MCTC)在HCC中具有独特的空间结构组织，与来自3个内部队列和2个独立外部验证队列的572例HCC患者的无复发生存率和总生存率降低相关。从机制上讲，肿瘤源性巨噬细胞相关凝集素Mac-2结合蛋白(M2BP)诱导MCTC形成，并将免疫能力细胞困在MCTC边缘，诱导肿瘤内细胞毒性T细胞排斥和局部免疫剥夺。用Mac-2拮抗剂阻断M2BP可能是阻止MCTC形成、增强T细胞浸润的有效途径，从而提高HCC中ICI治疗的疗效。肝细胞癌(HCC)是一种侵袭性很强的肿瘤，术后复发率高虽然酪氨酸激酶抑制剂已被确定用于初级和次级治疗，但它们对总生存期(OS)的改善有限。美国食品和药物管理局(FDA)加快批准免疫检查点抑制剂(ICI)，包括PD-1和CTLA-4抗体，有望改变晚期HCC的管理。然而，它在OS方面没有统计学上的显著改善。因此，迫切需要揭示HCC免疫治疗耐药的分子事件，并开发新的策略来提高ICI治疗的疗效。HCC的ICI耐药是多方面的，但最关键的方面之一涉及肿瘤微环境(TME)内复杂的相互作用。之前的研究表明，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在HCC TME中普遍存在，并已被证明通过microRNA介导的机制促进HCC细胞的迁移和侵袭。此外，TAMs有助于TME内的免疫抑制环境，正如在各种癌症中所见，较高的TAMs密度与预后不良和ICI耐药性增加相关。模式图（Credit: Cell Reports Medicine）新出现的证据表明，肿瘤内免疫细胞的空间结构对癌症的进展至关重要。例如，癌症相关成纤维细胞和癌细胞之间的结构性相互作用涉及到肺癌细胞的迁移和T细胞的排除。研究人员假设，在HCC中，TAMs的独特空间排列可能通过改变免疫细胞的肿瘤内分布来影响ICI耐药性。该研究采用先进的高复合体分子谱发现了一种称为巨噬细胞包被肿瘤簇(MCTC)的新型空间结构，它预示着预后差和更具侵袭性的HCC。值得注意的是，尽管MCTC阳性(MCTC+) HCC被定性为“免疫热”肿瘤，但由于排除了肿瘤内的细胞毒性T细胞，因此经常抵抗ICIs。通过使用Mac-2拮抗剂抑制巨噬细胞相关凝集素Mac-2结合蛋白(M2BP)，可以阻止MCTC的形成，恢复T细胞的浸润，为提高HCC中ICI的治疗效果提供了一条有希望的途径。原文链接https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00174-5责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

免疫疗法

2022-08-30

·生物谷

台湾大学: CD248调节周皮细胞Wnt信号促进肺癌血管生成和肿瘤生长

CD248最先被单抗鉴定为肿瘤间质抗原，并被命名为内皮细胞或肿瘤内皮标记物。然而，共聚焦免疫荧光显微镜证实CD248在肿瘤相关的成纤维细胞和周细胞中表达，而在内皮细胞中不表达。 CD248最先被单抗鉴定为肿瘤间质抗原，并被命名为内皮细胞或肿瘤内皮标记物。然而，共聚焦免疫荧光显微镜证实CD248在肿瘤相关的成纤维细胞和周细胞中表达，而在内皮细胞中不表达。肿瘤微环境在肿瘤的发生和发展中起着核心作用。CD248表达于肿瘤相关的间质细胞，尤其是成纤维细胞和周细胞。探讨CD248的功能有可能为肿瘤支持间质和潜在的治疗靶点提供生物学见解。图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35950912/ 近日，来自台湾大学的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“CD248 regulates Wnt signaling in pericytes to promote angiogenesis and tumor growth in lung cancer”的文章，该研究揭示了CD248抑制Wnt信号转导，上调周细胞OPN和SERPINE1，从而促进血管生成和肺癌生长。周细胞中CD248-Wnt信号-血管生成因子的这一新的轴为肺癌治疗提供了一个潜在的靶点。在本研究中，研究者研究了间质CD248在肺癌中的作用。在原位肺癌移植模型中，与野生型或单倍体缺乏的小鼠相比，缺乏CD248(CD248LacZ/LacZ)的小鼠的肿瘤体积、血管和周细胞密度以及肿瘤血管的功能都较低。两种血管生成因子OPN和SERPINE1在CD248LacZ/LacZ周细胞中表达降低，加入这两种因子可挽救其增殖和促进内皮细胞管形成的能力。在机制上，Wnt/β-catenin信号诱导了CD248LacZ/LacZ周细胞中OPN和SERPINE_1的表达，并被抑制。 CD248与Wnt途径抑制因子IGFBP4和LGALS3BP相互作用，导致Wnt/β-catenin信号增强。相应地，在CD248+/LacZ小鼠体内给予β-连环蛋白抑制剂可以模拟CD248缺失的效果，并在体外阻止对该抑制剂具有耐药性的移植肺肿瘤细胞的生长。此外，CD248+周细胞共表达OPN和SERPINE1，并与肺癌肿瘤体积增大有关。此外，CD248、OPN和SERPINE1的高表达与肺癌患者的生存不良有关。 CD248调节周皮细胞Wnt信号促进肺癌血管生成和肿瘤生长图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35950912/ 综上所述，本研究表明，在小鼠肺癌移植模型中，CD248的缺失导致周细胞覆盖缺陷和血管功能异常，这可能显著减少血管数量和肿瘤生长。在机制上，本研究结果提供了一个新的框架，CD248通过与Wnt信号通路中的两个阻滞物IGFBP4和LGALS3BP相互作用并抑制它们，促进周细胞中两种血管生成因子的产生。相应地，给予小分子β-连环蛋白抑制剂对CD248+/lacZ小鼠有效地阻止了移植的肺癌的生长。这些发现表明，肺癌的生长需要适当的血管生成，而血管生成依赖于周细胞中完整的CD248-Wnt-血管生成因子信号轴，这值得进一步探索，作为肺癌治疗的有价值的靶点。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Chia-Lun Hong et al. CD248 regulates Wnt signaling in pericytes to promote angiogenesis and tumor growth in lung cancer. Cancer Res. 2022 Aug 11;CAN-22-1695. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1695.