IGF-1R x GLP-1R x GIPR x GCGR

2022年，信达生物喊出2027年国内产品收入达到200亿元的目标。 站在当下的时间节点来看，拥有达伯舒、达攸同、达伯华、信必乐、苏立信等10款商业化产品的信达，2023年营收62.06亿元。同比增长超36%，回归高增长的确可喜，然而这距离2027年200亿元营收的目标尚有些距离。 外界也难免质疑，信达说出这番话的底气从何而来？ 想要实现200亿营收，信达仅仅在肿瘤赛道持续“火力全开”已经不够了，更要在非肿瘤领域寻找“生长点”才有机会。 信达也的确是这样做的。二季度报告提到，公司正致力于打造肿瘤领域与综合产品线（涵盖心血管及代谢、自身免疫及眼科领域）为长期成长的关键增长动力。 纵观中国的慢病领域，主要竞争对手都来自于外资企业，信达生物也是目前中国Biotech当中最先且唯一涉足这些领域的企业。长久的布局使得信达现在有硬杠MNC的产品，但是谁会与信迪利单抗等一众抗肿瘤药物共同成为信达未来200亿营收扛旗者？ 信达的综合管线给出了答案。 已商业化的PCSK9降脂药物托莱西单抗、已经申报上市的减肥药玛仕度肽、眼科新贵替妥尤单抗、银屑病BIC产品匹康奇拜单抗等等，都被寄予厚望。 如今早已是全球各大肿瘤领域学会常客的信达，在开拓非肿瘤市场的路上，带领上述三款产品首次亮相于中华医学会第二十一次内分泌学（CSE）学术会议上。信达生物在此次大会上高调入场，也让更多中国内分泌医生和行业人士知道了信达生物和他的产品。 01 托莱西单抗硬扛MNC 信达生物打出的第一张牌，要数在心血管代谢领域布局的首款产品——托莱西单抗（信必乐）。 托莱西单抗于2023年8月获批上市，成为首个获批上市的国产重组全人源抗 PCSK9 单抗，用于治疗高胆固醇血症或血脂异常患者。 心血管病已成为世界人群死亡的首要原因，《中国心血管健康与疾病报告2022》显示，我国心血管病患者达3.3亿，包括脑卒中1300万、冠心病1139万。其中降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平在众多可干预的心血管疾病风险因素中，被认为是最重要且有效的手段之一。《中国血脂管理指南2023版中》指出，LDL-C是首要降脂靶点。 在现有降LDL-C的降脂药中，他汀类药物占据主导地位。然而，即便他汀类药物剂量增倍，LDC-C降低效果只增加6%，并且存在潜在的副作用，很多患者对他汀类药物存在不耐受，可能出现肝功能损伤、肌痛、横纹肌溶解等不良反应。有相当比例患者在接受他汀类药物治疗后效果未能达标。 因此对于已进行生活方式干预并且他汀类药物达最大耐受剂量仍无法使 LDL-C 达标的患者，需要选择联合非他汀药物治疗。PCSK9抑制剂作为一种新型、强效且副作用较小的降脂药物，迅速成长。 PCSK9抑制剂被认为是“后他汀时代”最强大的降脂新药，联合他汀药物治疗可以使LDL-C比单独使用他汀类药物治疗降低50%~60%。 弗若斯特沙利文报告显示，中国PCSK9药物市场将于2030年达到89亿元，2022到2030年的复合增长率为43.5%。 包括托莱西单抗在内，目前国内已获批的PCSK9抑制剂共4款，分别为安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗，以及与信达同期上市的诺华的PCSK9靶点小核酸药物（siRNA）英克司兰钠。 托莱西单抗是首个获批上市的中国原研重组全人源抗 PCSK9 单克隆抗体，在竞争日趋激烈的PCSK9抑制剂赛道，托莱西单抗自上市起就备受关注。面对大外企安进、赛诺菲与诺华的“夹击”，如何依靠差异化优势脱颖而出？ 事实上，虽同为单抗，但托莱西单抗具备更高的亲和力。体外研究显示，将托莱西单抗与人源PCSK9的平衡结合亲和力与依洛尤单抗、阿利西尤单抗对比，托莱西单抗展现出更高的亲和力。而更高的亲和力或能解释托莱西单抗以下几方面的优势： 首先，能够快速且显著降低LDL-C。2023年7月发表于JACC Asia的III期临床试验CREDIT-4结果显示，能降低LDL-C水平达70%。且相较于诺华的siRNA降脂针来说，单抗类PCSK9在四小时内就能将血浆PCSK9浓度下调超过90%，因而能够使得LDL-C水平更迅速达标，满足心梗、脑卒中等患者的血脂迅速达标的治疗需求。 其次，更多的Lp（a）下降。证据显示脂蛋白（a）Lp(a)与动脉粥样硬化性心血管疾病的联系密切，托莱西单抗在降低Lp(a)水平方面具有独特的优势，能达到近50%的显著降幅，较大幅度优于同类单抗产品和长效siRNA产品。 第三，有更长的给药间隔。安进的依洛尤单抗，推荐皮下给药剂量为140mg每2周1次或420mg每4周1次，赛诺菲的阿利西尤单抗需每2周一次给药。而托莱西单抗给药间隔最高可延长至每6周给药600mg，更具长效潜力，给医患提供多种用药方案选择，患者的依从性也更高。 对于信达与托莱西单抗来说，新的战场已经来了。2024年医保谈判在即，托莱西单抗的名字出现在了医保目录初审名单之中。一旦进入国家医保，凭借本土企业卓越的供应能力和托莱西单抗的几大显著优势，可以相信托莱西单抗能够有更加卓越的市场表现。 02 玛仕度肽是下一个黄金大单品吗？ 人们对减重和“抗糖”的焦虑，让GLP-1受体激动剂成为药物研发的热门赛道。据摩根大通分析师预测，到2030年，GLP-1药物的年销售额将超过1000亿美元，成为潜在的千亿美元市场。 近年来，中国肥胖患者数量呈现快速增长趋势。根据国家卫生健康委的数据，超过半数的成年居民超重或肥胖，而儿童和青少年的超重/肥胖率也居高不下。肥胖是高血压、糖尿病、心血管疾病等多种慢性疾病的重要诱因。今年，16部委联合发出“体重管理年”活动倡议、“国家喊你减肥”频上热搜，可见对于超重和肥胖患者的体重控制已经成为临床治疗的迫切需求。 随着今年中，司美格鲁肽与替尔泊肽的减重适应证在国内相继获批，再度点燃了市场的热情。在诺和诺德与礼来之后，信达能否成为最快抢滩的中国药企，进而打造业绩第二增长曲线，备受行业关注。 司美格鲁肽属于GLP-1R单靶点药物。长城证券分析，GLP-1R单靶点药物竞争激烈已成定局。而目前在研多靶点药物主要通过 GLP-1R与GIPR或GCCR联合激动达到更好的作用。其中一种主流思路是GLP-1R与GCCR联合激动，在激动GLP-1R减少食物摄入的基础上，通过激动GCCR刺激能量消耗，有望达到更好的减重效果。且GCGR激动还可直接作用于肝脏，达到“燃脂护肝”的效果。 玛仕度肽正是GLP-1R/GCGR双靶点创新药。今年1月，信达生物发布公告称，玛仕度肽在中国超重或肥胖成人受试者中的首个III期临床研究GLORY-1达成主要终点和所有关键次要终点。研究结果显示，玛仕度肽4mg组和6mg组受试者体重和多项心血管代谢指标的改善均显著优于安慰剂组。 一个月后，信达向CED递交了玛仕度肽用于治疗成人超重或肥胖的适应证的上市申请。业内普遍认为，玛仕度肽将成为全球范围内首个获批的GLP-1R/GCGR双靶点创新药，在全球范围内在研的数十个同靶点产品中拔得头筹，有望成为信达在非肿瘤领域中的又一黄金大单品。 值得一提的是，此次CSE大会发布了首版减重指南，还未上市的玛仕度肽已名列其中。会上多位报告专家发出期待GLP-1R/GCGR双靶药物尽快上市的呼声，也让与会者感受到了对于中国创新减重产品的期待。 此外，信达生物还为玛仕度肽布局了多个其他适应证，包括2型糖尿病等。玛仕度肽在降糖方面，同样疗效显著。根据信达生物披露，两项针对2型糖尿病患者的两项关键研究DREAMS-1和DREAMS-2临床试验均已达到试验终点，基于两项临床研究结果，信达生物在2024年8月初递交了2型糖尿病适应证的NDA。 在此次CSE大会上，共有八项具有全球影响力的重磅研究入选大会压轴报告《中国之声》，其中玛仕度肽的减重和降糖注册临床研究独占两席，与来自礼来、诺和的三期注册研究同台亮相。 由于进口产品获批上市到进入市场准备时间较长，并且也有供应不足的问题，因此无疑留给了玛仕度肽更多的追赶空间。业内也感受到信达快马加鞭的决心，明年玛仕度肽上市必将会成为双靶GLP-1的双雄之一，届时将跟司美格鲁肽，替尔泊肽一起形成三足鼎立之势。三足鼎立谁能引领市场，接下来就看各个产品及企业的决心和力度了。 03 中国企业打破甲状腺眼病 60年无有效新药上市的困局 如果说已上市的托莱西单抗和万众瞩目的玛仕度肽已被市场充分认识和了解，那替妥尤单抗（信达代号：IBI311）则是信达给行业的一个巨大惊喜。成为本次CSE会议当之无愧的“大明星”。 展开CSE议程，大会开幕式当天的主会场和多个分会场有多个环节探讨甲状腺眼病的诊治，可见内分泌科医生对此疾病的关注。大会第一场学术报告刘士豪冠名讲座——上海交通大学医学院附属第九人民医院范先群院士讲解《甲状腺眼病的发生机制和转化研究》，获得广泛关注及好评。范院士阐述了甲状腺眼病（Thyroid eye disease,TED）的发病机制和诊疗指南，其中特别提到美国上市的IGF-1R（Insulin-like growth factor-1 receptor）单抗药物对于TED的有效治疗效果。甲状腺相关眼病在国内尚无靶向药物获批，目前面临着巨大的未满足临床需求，有效药物可及性亟需提高。 而信达生物的替妥尤单抗（信达代号：IBI311，IGF-1R单抗）展示出优异的临床疗效，起效迅速，突眼回退显著,炎症活动性显著降低。研究结果显示第24周时，IBI311组的研究眼突眼应答率达85.8%（对比安慰剂组为3.8%)，眼球突出度较基线下降达2.85mm（对比安慰剂组为0.02mm）。用药1次后即可见突眼回退，眼眶组织炎症、水肿缓解，整体安全性良好，未发生严重不良事件，多为轻度及一过性。有望打破中国60年TED无有效新药上市的困局。 上海交通大学医学院附属第九人民医院范先群院士团队的张海扬医生以《评估IBI311治疗活动性甲状腺眼病的疗效和安全性的II期临床研究》为主题进行了口头报告，旨在评估IBI311治疗TED的疗效和安全性，结果显示治疗12周即可显著地改善TED患者的突眼度，继续治疗可以带来突眼度进一步的改善以及复视改善等临床获益，并展现了良好的安全性。 围绕替妥尤单抗，还有《胰岛素样生长因子1-受体单抗（IBI311）治疗甲状腺眼病的临床前研究》，《IGF-1R拮抗剂（IBI311）在糖皮质激素治疗效果不佳的甲状腺相关眼病患者中疗效和安全性初探研究》和《IGF-1R拮抗剂（IBI311）用于糖皮质激素治疗反应不佳的甲状腺相关眼病患者的病例分享》等研究入选壁报展示，足以见热度之高。 今年5月，替妥尤单抗注射液（IBI311）的上市申请已获CDE受理，并给予优先审评审批资格，这是中国首个申报上市的IGF-1R抗体，也是全球第二个。 值得注意的是，与替妥尤单抗同靶点的Horizon针对甲状腺眼病开发的IGF-1R单抗Tepezza，在2022年的全球销售额便达19.66亿美元。在美国的年治疗费在60万美金左右，即使部分中国患者可以在博鳌乐城医院使用该药物，年治疗费也高达近200万以上。 作为打破无药可用困局的独家国产创新药产品，替妥尤单抗上市后有望提升药物可及性和降低患者负担。 除替妥尤单抗外，信达在眼科领域还有另外三款自主研发的全球权益产品进入临床阶段，在眼科领域的布局已趋于成熟。包括全球首创的抗VEGF-抗补体双靶点分子IBI-302；针对VEGF-A/VEGF-C的全人源融合蛋白双克隆抗体IBI-333；以及IBI-324。 除此以外，信达还有多个自免产品具有较强的市场潜力。如匹康奇拜单抗不仅具有BIC潜能，还将在今年申报上市，信达又将在该领域领先一个身位。 随着产品临床研究的进一步推进，相信眼科和自免赛道也将为信达实现200亿营收提供有力的支撑。 不难发现，中国Biotech企业大多以肿瘤产品起步，而信达因其独具慧眼的前瞻性战略管线布局，使其成为唯一在内分泌代谢领域具备挑战众多MNC能力的本土创新型企业。产业欣喜地看到在医药领域有这样的中国企业脱颖而出，并期待信达能够在其圈粉无数的CSE大会上所展示的那样，持续为患者带来更安全、更有效的内分泌和代谢疾病治疗方案，造福社会。 在未来5年内，信达生物预计将有5-6款代谢类产品上市，覆盖糖尿病、减重、心血管等适应证，产业界也在拭目以待，共同见证中国心血管代谢疾病领域有强势语权本土研发型企业的崛起。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

「  本文共：17条资讯，阅读时长约：3分钟 」今‍日‍头条微芯小分子PD-1抑制剂获批临床。微芯生物1类化药CS23546片获国家药监局临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期肿瘤。CS23546是一款小分子PD-1抑制剂，已在临床前研究中显示出良好的药代和抗肿瘤免疫药效特征。目前，PD-L1小分子药物的开发正处于早期阶段，临床进展较快的同类药物分别为Incyte公司INCB086550和红日药业的艾姆地芬，其中INCB086550已在II期临床中评估用于治疗某些实体瘤的潜力。‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍内‍‍‍‍药‍‍讯‍‍‍‍1.基石RET抑制剂获批一线治疗NSCLC。基石药业引进创新药RET抑制剂普拉替尼胶囊获国家药监局批准新适应症，用于一线治疗RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。公布于ESMO Asia会议上的国际I/II期临床ARROW研究结果显示，普拉替尼在初治患者中达到确认的ORR为83.3%，DCR为86.7%。普拉替尼已于2021年3月获NMPA批准上市，是中国首个获批的RET抑制剂。2.联拓FIC心肌病新药新加坡获批上市。联拓生物从百时美施贵宝引进的心肌肌球蛋白抑制剂mavacamten（商品名：Camzyos）获新加坡卫生科学局批准上市，用于治疗有症状的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者。Mavacamten能将整体肌球蛋白群转变到节能、可募集的超松弛状态，旨在减少患者的心脏过度收缩症状。在中国，该新药用于oHCM的上市申请已获得NMPA受理，并被纳入优先审评。3.梯瓦MS新药中国获批上市。梯瓦合成肽类化合物5.1类新药“醋酸格拉替雷注射液”（Copaxone）获国家药监局批准上市，用于治疗多发性硬化症（MS）。MS是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，大多数患者为反复发作的神经功能障碍。据悉，醋酸格拉替雷注射液持续治疗6年的患者，其疾病年均复发率为0.23%。4.艾博mRNA药物获批实体瘤临床。艾博生物1类生物制品ABO2011注射液的临床试验申请获国家药监局批准，适应症为系统化标准治疗后进展或转移的晚期实体瘤。这是艾博生物具有自主国际知识产权的mRNA平台技术开发的首款mRNA药物，将全新的药物设计思路应用于肿瘤免疫领域，有望激发更强更具针对性的免疫反应或高效表达目的蛋白质，以实现不同路径的肿瘤免疫治疗。5.信立泰自免病小分子新药美国报IND。信立泰药业创新小分子免疫抑制剂SAL0119片临床试验申请获FDA受理，拟开发用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎。SAL0119具有独特的不同于JAK类的作用机制和广谱的细胞因子抑制作用。该新药目前正在国内开展I期临床，评估用于活动性强直性脊柱炎及中重度活动性类风湿关节炎的治疗潜力。6.荣昌与信达生物达成临床合作。荣昌生物宣布与信达生物开展联合用药临床研究，评估靶向间皮素（MSLN）的ADC药物RC88或靶向细胞间质上皮转换因子（c-MET）ADC药物RC108分别与信达生物PD-1抑制剂信迪利单抗注射液联合治疗中国肿瘤患者的安全性、耐受性和初步疗效。根据协议，信达生物将提供试验使用的信迪利单抗注射液，荣昌生物将在中国开展临床Ⅰ/Ⅱa期研究。‍‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍际‍‍‍‍药‍讯‍‍1.恩格列净在欧盟被推荐用于治疗慢性肾病。勃林格殷格翰与礼来共同开发的SGLT2抑制剂恩格列净（欧唐静®）获欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）推荐批准，用于治疗成人慢性肾病（CKD）。在III期试验EMPA-KIDNEY中，与安慰剂相比，恩格列净可降低肾病进展或心血管死亡的相对风险28%。此前，恩格列净已获批用于治疗成人心力衰竭和2型糖尿病。2.全球首款甲状腺眼病疗法Ⅳ期临床成功。Horizon公司胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抑制剂Tepezza治疗甲状腺眼病（TED）的Ⅳ期临床积极结果发表在ENDO 2023年会上。该项试验达到主要终点和关键次要终点。与安慰剂相比，Tepezza治疗组患者第24周时眼球突出度显著减少，两组患者眼球突出度较基线分别减少了2.41mm和0.92mm；两组患者眼球突出度改善≥2mm的比例分别有62%和25%。Tepezza是FDA批准的首个治疗TED的疗法。3.口服司美格鲁肽减重Ⅲ期研究见刊《柳叶刀》。诺和诺德口服GLP-1激动剂司美格鲁肽在治疗肥胖或带有至少一项共病（无2型糖尿病）过重患者的国际Ⅲ期临床积极结果发布于《柳叶刀》上。与安慰剂相比，司美格鲁肽（50mg）治疗组68周时患者的平均体重较基线降幅更多（15.1%vs2.4%，95% CI：-14.2，-11.3；p<0.0001），减重≥5%的比例也更高（85%vs26%；OR：12.6，95% CI：8.5，18.7；p<0.0001）；药物和安慰剂的不良事件发生率分别为92%和86%。4.IL17A/F纳米三抗HS II期临床成功。MoonLake公司靶向IL17A/F三特异性纳米抗体Sonelokimab治疗化脓性汗腺炎（HS)的II期临床MIRA试验（M1095-HS-201）达到主要终点和次要终点。治疗第12周时，Sonelokimab（120mg）组患者的脓肿和炎性结节总数较基线至少减少75%（HiSCR 75）、且脓肿或引流管数量较基线无增加的比例较安慰剂高29% (p=0.0002)，HiSCR50比例高38%(p<0.0001)。临床中药物的安全性与IL-17抑制剂的已知特性一致。5.礼来三靶点激动剂减肥Ⅱ期临床见刊。礼来GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂retatrutide（LY3437943）治疗肥胖或超重患者的Ⅱ期临床结果积极。与安慰剂相比，retatrutide（1mg、4mg、8mg和12mg）治疗显著减少体重从基线到24周的变化百分比，各个剂量组体重变化的最小二乘平均百分比分别为-7.2%、-12.9%、-17.3%与-17.5%，慰剂组仅为-1.6%。48周时，各个剂量组患者达到≥5%、≥10%和≥15%的体重减轻的比例为：4mg组（92%、75%和60%）、8mg组（100%、91%和75%）、12mg组（100%、93%和83%）与安慰剂组（27%、9%和2%）。详细结果发表在《新英格兰医学杂志》上。6.干细胞疗法功能性治愈糖尿病早期临床积极。Vertex公司干细胞衍生、完全分化的胰岛细胞疗法VX-880，在治疗1型糖尿病（T1D）患者的Ⅰ/Ⅱ期临床结果积极。接受VX-880治疗的所有6例患者均显示内源性胰岛素分泌，糖化血红蛋白（HbA1c）检测显示血糖控制改善。其中2例随访超过1年的患者不再依赖外源胰岛素治疗。VX-880旨在通过恢复胰岛细胞功能，来恢复机体调节血糖水平的能力。FDA已授予VX-880快速通道资格。‍‍‍‍‍‍‍‍‍医‍‍‍‍‍‍药‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍热‍‍‍‍‍‍‍点‍‍‍‍‍‍‍‍‍1.国家疾控局：5月报告法定传染病72万余例。2023年5月，全国（不含香港、澳门特别行政区和台湾地区）共报告法定传染病727645例、死亡2465人。甲类传染病报告发病3例，均为霍乱，无死亡病例报告。乙类传染病中，除新冠病毒感染外，其余19种乙类传染病共报告发病295738例、死亡2463人。报告发病数居前5位的病种依次为病毒性肝炎、肺结核、梅毒、淋病及布鲁氏菌病，占乙类传染病报告病例总数的95.3%。2.山西实施大学生村医专项计划。近日，山西省卫健委发布《山西省关于实施大学生乡村医生专项计划的通知公告》，旨在补充优化乡村医生队伍，提升乡村医疗卫生服务水平，促进医学专业高校毕业生就业。专项计划要求，大学生乡村医生按照乡村医生各项补助政策要求，获得在岗村医岗位补助、基本公共卫生服务补助、基本药物制度补助、家庭医生签约服务费等，同时县医疗集团与大学生乡村医生签订服务协议，并按规定落实相应社会保障待遇。3.北京城市副中心医产协同创新中心揭牌。6月25日，“北京城市副中心医产协同创新中心”授牌典礼暨战略合作集中签约仪式在首都医科大学附属北京潞河医院举行。医产协同创新中心成立后，潞河医院将依托中心建设，积极推动医院与医药企业双向互动，促进医工交叉和医产协同，与医药企业在资源整合共享、课题合作、临床科研成果转化、医产协同机制创新等多方面开展多层次、多角度深入合作。4.医保亲情账户上线。5月22日，国家医保局在全国范围内上线了医保亲情账户功能。用户只需在支付宝APP首页点击或搜索“医疗健康”，点击“医保”，即可在右上角找到“亲情账户”帮助家人激活、绑定并代刷医保电子凭证，不用携带实体卡即可享受医保服务。亲情账户最多可绑定5位家庭成员，点击即可切换账户。‍‍‍‍‍‍‍评‍‍‍‍‍审‍‍‍‍动‍‍态‍‍‍‍‍‍‍  1. CDE新药受理情况（06月27日) 2. FDA新药获批情况（北美06月26日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +1.46%涨幅前三     跌幅前三必 康 退+10.23%  昊海生科-4.66%未名医药+10.02%  奥 锐 特 -4.41%誉衡药业 +5.85%  荣昌生物-4.06%【华海药业】收到盐酸艾司洛尔注射液的《药品注册证书》。【济川药业】子公司收到阿奇霉素干混悬剂的《药品注册证书》。【天坛生物】所属成都蓉生药业有限责任公司研制的“注射用重组人凝血因子Vlla已完成I期临床试验，并已取得I期临床试验总结报告，即将开展III期临床试验。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。