MCT2

▎药明康德内容团队编辑   剧烈锻炼后，往往第二天我们就会感觉到肌肉酸痛，这种感觉与运动导致的乳酸堆积有一定关系。其实，长时间运动后，流入大脑的乳酸也会增多。而科学家最近发现，这些乳酸对脑细胞的新生很重要。 日前，中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔研究组在Developmental Cell上发表论文，揭示了乳酸穿梭维持神经干细胞（NSC）乳酸稳态，并通过表观遗传调控成体海马神经发生的分子机制，为理解乳酸如何调控大脑功能提供了理论依据。 研究作者在论文中指出，多年来，乳酸被视为糖酵解代谢的终极废物，然而一些新的研究证据却发现，乳酸无论是作为代谢燃料还是作为一种信号分子，在大脑中都有重要的新作用。而且，细胞外乳酸还被发现能够促进成年神经干细胞的增殖。哺乳动物大脑中，成年神经干细胞的增殖是某些脑区能够终生持续生成新的神经元的基础，然而，乳酸如何调节成年神经干细胞增殖及随后神经发生的机制仍然不清楚。 在新研究中，作者发现神经干细胞的乳酸平衡由两种单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporter，简称MCT）控制：MCT1和MCT2。其中，MCT1负责将乳酸运出细胞，MCT2则负责将细胞外的乳酸运入细胞。 以往的研究提示，乳酸衍生的组蛋白赖氨酸乳酸化可作为一种表观遗传修饰，直接刺激染色质上基因的转录。在新研究中，作者进一步发现，神经干细胞内的乳酸通过调控组蛋白乳酸化，调节细胞周期相关基因的转录，例如MDM2介导的p53信号，进而调控成年海马的神经发生。 ▲研究示意图：乳酸穿梭通过组蛋白乳酸化修饰调控成体海马神经发生（图片来源：参考资料[1]） 当研究者特异性敲除负责乳酸排出的MCT1时，乳酸在小鼠神经干细胞内异常堆积，导致组蛋白乳酸化水平增高，激活MDM2-p53信号，进而造成神经干细胞过度增殖。这种过度增殖会耗尽成年神经干细胞池，造成神经发生缺陷。不过，用药物抑制MDM2-p53相互作用，可以帮助MCT1缺陷小鼠恢复正常的神经发生。 另一方面，当负责乳酸内流的MCT2发生遗传缺陷，细胞外乳酸无法正常流入，外源性乳酸触发的组蛋白乳酸化随之被阻断，乳酸对神经干细胞的促增殖作用受到抑制。 值得一提的是，研究者还设计了一组实验，显示了乳酸穿梭的生理学意义。作者让小鼠连续多日在跑轮上尽情奔跑，与以往的研究结果一致，运动提高了流入小鼠脑中的乳酸水平，相比久坐的同伴，长跑的小鼠在学习与记忆相关的关键脑区——海马体，神经干细胞显示出更活跃的增殖。然而，这些小鼠的神经干细胞若是缺少调控乳酸内流的MCT2，也就是让神经干细胞利用不了细胞外的乳酸，长跑就无法再起到促进海马神经干细胞增殖的作用。 因此，这些结果说明了运动和学习刺激对成年海马神经发生的有益影响与乳酸的可用性呈正相关，乳酸穿梭对促进神经干细胞增殖起到了不可或缺的作用。 中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔研究员为本文的通讯作者，郭伟翔组博士生李志敏为该论文第一作者。 参考资料： [1] Zhimin Li et al., Lactate shuttling links histone lactylation to adult hippocampal neurogenesis in mice. Developmental Cell (2025) Doi: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.12.021 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~