miR-22

10月7日，2024年诺贝尔生理学或医学奖颁布给了Victor Ambros和Gary Ruvkun两位科学家，以表彰其发现了microRNA（简称miRNA）及其在转录后基因调控中的作用，并阐明了控制基因活动的基本原则。 图片来源：诺贝尔生理学或医学奖委员会  虽然，在此之前，大众对诺贝尔医学奖的猜测大多集中于glp-1等产业应用较广泛的领域，但其实miRNA无论是学术意义，还是现阶段的产业落地速度，都并不逊色于前者，而诺贝尔官方将医学奖颁给miRNA或许某种程度上也不失为对未来作为创新疗法的潜力认可。  那么，miRNA究竟是何方神圣，目前全球产业界的布局又推进至何种程度了呢？  获奖实至名归 miRNA参与人类1/3的基因调节  其实，在过去很长一段时间里，人们一直遵循的都是由佛朗西斯·克里克1958年提出的中心法则，即遗传信息必须从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，再由蛋白质执行各种生命功能。  而随着科学家对人类基因的探索愈发深入，人们却逐渐意识到RNA原来可以分为两种：一种是参与编码蛋白质的编码RNA，仅占全部RNA的2%左右；另一种则是不参与编码蛋白质的非编码RNA，占全部RNA的98%，而miRNA正是“非编码RNA”的主要代表之一。  miRNA在翻译过程中的作用不同于大多数同类，其主要执行的是监督、调节编码RNA与效应蛋白的作用，可以将其想象成工地里的“施工员”，几乎参与了所有的生物学功能，以至于人类近1/3的基因均由miRNA进行调节。  而也正是因此，miRNA在近20年里一直都是科学界的研究热点，期间全球各大期刊发布了不低于18万篇相关的科学研究文章，仅就连国内与之相关的研究论文也多达2万余篇，充分彰显了这个“新大陆”的辽阔与前景。  堪比siRNA miRNA趋势性同样明显  众所周知，在新药蓬勃发展的今天，小核酸药物被认为是将带来“除小分子药和抗体药之外的第三次制药浪潮”的关键，而对于目前的小核酸药物开发，目前主要的思路有三种：  可以针对细胞内的mRNA、非编码RNA（ncRNA）等，沉默抑制该基因的表达，以影响最终蛋白的表达，即RNA干扰疗法。 对于由蛋白缺乏导致的疾病，也可引入上调目标基因的表达，通过saRNA实现。 直接引入mRNA表达新的所需的蛋白，比如大家熟悉mRNA疫苗（所以说是子集） 。 其中，RNA干扰疗法是目前小核酸领域最受关注的存在，而其中除了熟知的siRNA外，miRNA也是该疗法中的主要构成之一。  只不过siRNA的研究进度更为靠前，其在抑制效率已足够优秀的情况下，miRNA就显得没那么亮眼了。但其实，miRNA与siRNA两者在很多方面均存在着较明显的差异点： 表1. siRNA与miRNA的主要区别点 分类 siRNA miRNA 体内作用 RNA干扰 RNA干扰 序列长度 21-23nt 19-25nt 结构 双链RNA 单链RNA 互补程度 完全互补 部分互补 来源 人工体外合成 内源 Dicer酶加工过程 对称加工 不对称加工 作用位置 任何部位 靶标基因3′-UTR区 作用方式 下调 上调+下调 靶标RNA数量 一对一 一对多 数据来源：公开数据来源 其中，miRNA对比siRNA在功能上的特定优势主要有三点，分别是：  可同时靶向多个基因，miRNA对序列的匹配要求不高，不需要像siRNA那样完全与目标基因匹配，因此原则上可以结合并抑制多种靶mRNA，以此形成庞大而复杂的调控网络。 靶点选择广泛，miRNA非编码RNA的特性导致其在靶点选择比ASO等疗法范围更广，理论上可治疗的疾病也更多。 多样化的调节方式，与单纯降低基因表达的siRNA不同，miRNA既可以下调也可以上调mRNA的表达水平。 因此，miRNA在原理上的成药空间并不低，只是受限于相关研究的不足，以及产业界对miRNA的认知不足，其领域内的发展速度较siRNA更为缓慢，但随着miRNA的基础研究水平上升，其与多种疾病的关联性被确定，未来其在肿瘤、心血管疾病、代谢性疾病（如糖尿病等）、免疫疾病、神经类疾病、传染病等领域，都有着极大的应用空间。  甚至已有不少创新Biotech企业开始布局。  三足鼎立 miRNA海外格局初成  虽然，原则上miRNA的发现时间不长，目前也并无任何一款相关新药上市，但其产业化落地速度却是极快，尤其是海外领域。  其中，基于miRNA的诊断方法应用最广泛，比如将miRNA用于肿瘤转移、肿瘤恶性程度，或肿瘤的早期诊断就是目前miRNA最被看重的板块，此外，循环miRNA也可以用于心血管疾病、肾病和神经退行性疾病的诊断等等。  排除miRNA在疾病诊断方面的广泛应用，如肿瘤转移、肿瘤恶性程度与肿瘤的早期诊断等，在miRNA作为药物治疗靶点方面，目前已有不少突破性进展，如利用基因编辑技术针对 miRNA 治疗疾病，目前已有多种经过临床试验的 miRNA 分子靶向药物面世。  统计miRNA领域全球在研新药，目前共有92项miRNA疗法在研，虽其中绝大部分管线尚处于临床前阶段，但仍有7款创新疗法率先进入临床，且初步展现出一定的临床优势，其中：  Causeway针对肱骨外上髁炎的CWT-001研究进展最快，已推进至临床II期。 Apic Bio的APB-102、UniQure的AMT-260与AMT-130目前已进入临床I/II期。 InteRNA针对实体瘤的INT-1B3处于临床I期。 JBT-miR2与APB-101处于临床申请阶段。 表2. 全球部分临床阶段的“miRNA”疗法（点击查看大图） 数据来源：公开数据来源  而其中，Causeway、Apic Bio与UniQure作为现阶段miRNA领域的技术三巨头，几乎占据了该领域绝大多数的技术推进力，未来也大概率将是MNC推进相关产业合作的首选。  miRNA先驱：UniQure UniQure于1998年在荷兰成立，其致力于治愈性基因疗法在肝脏代谢、中枢神经系统和心血管领域的开发应用，是基因治疗领域的先行者，同样也是miRNA领域的技术龙头之一。  目前，该企业全球员工超400人，经历多轮融资之后，已于美国纳斯达克成功上市，并且在资金与人才的双重助力之下，成功建立了独有的两大技术核心平台。  其中miQURETM技术是UniQure专有的下一代基因沉默平台，旨在降解致病基因，而不产生脱靶毒性，并通过继发性外泌体介导的递送诱导整个靶器官的沉默。  使用该技术设计的基因治疗候选药物结合了专有的治疗性miRNA，并通过AAV递送，能够提供持久的活性。在临床上展现出众多优势，如组织特异性的增强、细胞核基因的改善、未产生与miRNA或mRNA相关的不良影响等。  目前，UniQure共有5条miRNA相关管线，其中AMT-260与AMT-130的临床推进最为迅速，目前已进入了临床Ⅰ/Ⅱ期，是UniQure最核心的临床管线之一。  表3. UniQure共有5条miRNA相关管线 药品成分 研发机构 全球最高状态 全球适应症在研状态 疾病领域 项目最新进展时间 项目最新进展 AMT-260 UniQure biopharma，Corlieve Therapeutics 临床I/II期 临床I/II期: 颞叶癫痫发作 神经系统疾病 2023年11月15日 NCT06063850开始招募 AMT-130 UniQure biopharma 临床I/II期 临床I/II期: 亨廷顿舞蹈病 神经系统疾病，罕见病 2024年10月3日 NCT04120493招募完成 AMT-240 UniQure biopharma 临床前 临床前: 阿尔兹海默病 神经系统疾病，精神障碍疾病 2021年12月21日 阿尔兹海默病临床前 (进行中) AMT-161 UniQure biopharma 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 罕见病，骨骼肌肉系统疾病，神经系统疾病 2023年5月18日 肌萎缩侧索硬化症 AMT 150 UniQure biopharma 临床前 临床前: 脊髓小脑性共济失调 神经系统疾病，罕见病 2021年12月21日 脊髓小脑性共济失调临床前 (进行中) 数据来源：公开数据来源  AMT-260，是2016年UniQure收购Corlieve所获得的项目资产。作为一种拟用于治疗颞叶癫痫的AAV基因疗法，其采用了miRNA沉默技术来靶向抑制颞叶癫痫（TLE）患者海马体中异常表达的kainate受体，能有效地减少了皮质神经元中GluK2的表达。  在临床前数据显示，AMT-260能有效降低癫痫样活性和过度扩张，阻断患者异常放电。目前其关于内侧颞叶癫痫适应症的II期试验正在进行，计划将于2026年完成主要临床数据的收集。  AMT-130，是UniQure利用了其专有的miQURETM沉默技术设计的，由microRNA和载体AAV5组成，递送入脑后能够抑制突变亨廷顿蛋白的产生。  在一项AMT-130治疗亨廷顿舞蹈症I/II期临床试验低剂量队列中，AMT-130耐受性良好，未发生与AMT-130相关的严重不良事件，且MRI成像未显示任何具有临床意义的安全性信号。后续12月随访中，接受AMT-130治疗的患者在12个月时脑脊液中的神经丝轻链（NfL）接近基线，相较于对照组有较好改善。  miRNA黑马：Causeway 从数据上看，Causeway是现阶段全球领域miRNA疗法研究推进最快的企业之一，作为一家2017才成立的biotech企业，其致力于开发新型microRNA疗法，专注于常见的肌肉骨骼和年龄相关疾病，并始终相信miRNA疗法几乎有无限的治愈潜力。  其认为，递送是miRNA靶向技术用于治疗的主要障碍。虽然，肝脏是寡核苷酸疗法能够可靠递送的唯一器官。然而，一个值得注意的例外是局部递送，其拥有用药量小、有限的系统吸收、更高安全性与更低的商业化成本等诸多优势，这也是为何Causeway会选择肌肉骨骼和年龄相关疾病的根本原因。  目前，该公司管线进展最快的是CWT-001（临床Ⅱ期），是一种化学合成的microRNA-29a（miR29a）模拟物，针对肌腱病，在之前一项针对网球肘患者进行的1b期临床试验中，替诺米似乎安全且耐受性良好；一项具有疗效终点（肘关节功能、疼痛和肌腱再生）的多中心2期研究已于2023年夏季开始招募。 图片来源：Causeway官网  另外，据其公司官网数据显示，其miRNA管线中还有针对骨关节炎、皮肤老化的OsteoMiR与DermaMiR，有望继CWT-001之后，迅速进入临床阶段。  miRNA大拿：Apic Bio Apic Bio是一家创新型基因治疗公司，致力于推动罕见病的基因疗法发展。2017年由麻省大学医学院（UMMS）衍生而来，并于之后几年连续获得多次融资。  Apic Bio主打方向为腺相关病毒（AAV）基因疗法，核心管线主要有APB-102与APB-101等多款创新疗法，而在miRNA领域，现阶段Apic共有四款创新疗法涉及，其中APB-102推进最快，目前已处于临床Ⅰ/Ⅱ期，APB-101正处于临床申请阶段，CNS disease与APB-105则尚处于临床前阶段。 表4.  腺相关病毒（AAV）基因疗法 药品成分 研发机构 全球最高状态 全球适应症在研状态 疾病领域 项目最新进展时间 项目最新进展 APB-102 Apic Bio，UniQure biopharma 临床I/II期 临床I/II期: 肌萎缩侧索硬化症 罕见病，骨骼肌肉系统疾病，神经系统疾病 2024年08月1日 NCT06100276首例入组 APB-101 Apic Bio，UMass Chan Medical School（大学） 申请临床 申请临床: α-1抗胰蛋白酶缺乏症 消化系统疾病，呼吸系统疾病，罕见病 2021年12月2日 α-1抗胰蛋白酶缺乏症临床研究 (申请中) CNS disease(Apic Bio) Apic Bio 临床前 临床前: 中枢神经系统疾病 神经系统疾病 2021年12月2日 中枢神经系统疾病临床前 (进行中) APB-105 Apic Bio 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 罕见病，骨骼肌肉系统疾病，神经系统疾病 2021年12月2日 肌萎缩侧索硬化症临床前 (进行中) 数据来源：公开数据来源  作为Apic的 主打产品，APB-102是一款针对遗传性肌萎缩侧索硬化症（SOD1-ALS）的基因疗法，由重组AAVrh10载体表达组成，该载体表达微核糖核酸（miRNA），miRNA旨在敲低SOD1的表达，减缓或逆转有SOD1突变的患者的ALS进展。临床前概念性研究已经证明APB-102可抑制突变SOD1基因活性。  在SOD1-ALS小鼠模型的临床前研究表明，APB-102大大提高了患病小鼠的生存率。在啮齿类动物和非人灵长类动物中，在建议的临床剂量下，脊髓运动神经元的SOD1也有相关减少。APB-102已于2021年4月获批临床，并先后获得 FDA 的孤儿药和快速通道指定，Apic Bio预计将在今年下半年启动相关临床Ⅰ/Ⅱ期试验。  2023年1月23日，Apic Bio与UniQure达成合作，后者引进了Apic的APB-102，并成功获得了该药的开发和商业化权利。  继续观望 国内miRNA落地尚需时日  相较于国外，国内miRNA赛道发展相对更慢，布局企业主要的方向还主要集中于诊断方向，如觅瑞集团致力于miRNA及其他非编码RNA作为生物标志物的诊断产品创新及临床转化等。  至于miRNA治疗领域方面，国内现阶段相关管线基本尚处于临床前阶段，且绝大多数相关疗法均为国内大学、研究机构发起的研究，企业对该领域的兴趣存在较大的缺失，导致国内相关临床管线推进相对缓慢。  而如此差异的根本原因，主要是海内外新药研究的格局不同所致，就目前而言，国内新药产业仍多以fast follow为主，对于miRNA之类在海外没有明确临床数据验证的情况下，国内短期内的兴趣不会有所提升，也很难看到新玩家的加入。 表5.国内部分“miRNA疗法”涉及管线 药品成分 靶点 研发机构 全球最高状态 全球适应症在研状态 T-155 (云海生物) miR-155 成都云海四面体生物科技有限公司，四川大学（大学） 临床前 临床前: 脉络膜新生血管,免疫系统疾病 miR-22 (云海生物) miR-22 成都云海四面体生物科技有限公司，四川大学（大学） 临床前 临床前: 视神经疾病 miR-200c (复旦) HSPA9 复旦大学（大学） 临床前 临床前: 卵巢上皮癌 miR-708 NRAS 国立清华大学（大学） 临床前 临床前: 肿瘤 ARVN601 - 极目生物有限公司 临床前 临床前: 青光眼 AAV9-hSMN1-dual-amiR(纽欧申) SOD1 纽欧申医药（上海）有限公司 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 AAV therapy to treat C9orf72 HRE-caused ALS(纽欧申) C9orf72 纽欧申医药（上海）有限公司 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 T-155 (云海生物) miR-155 成都云海四面体生物科技有限公司，四川大学（大学） 临床前 临床前: 脉络膜新生血管,免疫系统疾病 miR-22 (云海生物) miR-22 成都云海四面体生物科技有限公司，四川大学（大学） 临床前 临床前: 视神经疾病 miR-200c (复旦) HSPA9 复旦大学（大学） 临床前 临床前: 卵巢上皮癌 miR-708 NRAS 国立清华大学（大学） 临床前 临床前: 肿瘤 ARVN601 - 极目生物有限公司 临床前 临床前: 青光眼 AAV9-hSMN1-dual-amiR(纽欧申) SOD1 纽欧申医药（上海）有限公司 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 AAV therapy to treat C9orf72 HRE-caused ALS(纽欧申) C9orf72 纽欧申医药（上海）有限公司 临床前 临床前: 肌萎缩侧索硬化症 数据来源：公开数据来源  或许，在大多数国内企业看来，现阶段入局miRNA风险过大，无论是成药性，还是商业化可能都还存在较大的局限性，短期内很难看到较为明显的投资回报，与其不断试错，不如继续观望来得更稳健一点。  小结  显而易见，miRNA虽有诺奖加持，且也基本符合核酸药物引领产业变革的大势，但就目前而言，我们对其的了解仍相对早期，miRNA要成功走向产业化，仍有诸多研究与开发上的挑战。  在研究层面，疾病机制的突破、关键工艺合成技术、递送技术的革新、序列设计与优化、工艺工程放大等问题仍需全球各界一同努力。 在商业化层面，要想将该疗法推进至全球，单纯靠创新biotech企业明显不现实，过程中一定需要MNC与全球各地本土企业的加入。  只有兼顾成药性与商业化趋势之后，miRNA才算是迈出了成功的第一步。在不久的将来才有希望成为精准医疗领域的后起之秀，在小核酸领域绽放光芒，为医药产业带来一场全新的革命。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 弎 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

▎药明康德内容团队编辑寡核苷酸药物因其候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、特异性强、临床开发成功率高等优势，成为医药企业重点开发领域，获得众多投资者青睐。据不完全统计，2024年至少已有10家寡核苷酸药物开发公司完成了新一轮融资。值得关注的亮点如下：超半数公司融资金额逾亿元: 在10起融资事件中，有6起的融资规模超过亿元。疾病开发领域多元化：主要开发疾病领域为心血管、传染病；中枢神经系统疾病及代谢疾病（如肥胖）等为创新开发疾病领域方向。肝脏外靶点是创新重点：靶向肝脏外其他组织，如胎盘、肌肉、皮肤等靶点的寡核苷酸疗法公司受到业界关注，如Comanche Biopharma、Dyne Therapeutics、安龙生物等。欧洲融资回升：获得资金支持的寡核苷酸药物开发公司中，有3家位于欧洲，专注于反义寡核苷酸（ASO）等疗法的开发。Dyne完成总额达3.451亿美元公开募股1月11日，Dyne Therapeutics宣布其在研抗体偶联反义寡核苷酸（ASO）药物DYNE-101与抗体偶联寡聚物DYNE-251分别在1/2期临床试验中获得积极数据。Dyne并宣布完成总额达3.451亿美元的公开募股。Dyne Therapeutics是一家临床阶段的肌肉疾病公司。凭借其专有的FORCE平台，Dyne正在开发创新寡核苷酸治疗药物，旨在克服递送至肌肉组织的局限性。Dyne具有广泛、用于治疗严重肌肉疾病的管线，包括强直性肌营养不良1型（DM1）和杜氏肌营养不良（DMD）的临床项目和面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的临床前项目。DYNE-101由与片段抗体（Fab）偶联的反义寡核苷酸组成，Fab与肌肉上高表达的转铁蛋白受体1（TfR1）结合。Dyne近期公布的数据显示，在1/2期ACHIEVE试验中，DYNE-101在DM1患者中表现出剂量依赖性的剪接矫正、肌肉递送和DMPK敲除。Comanche Biopharma完成7500万美元B轮融资Comanche Biopharma宣布完成7500万美元的B轮融资，获得的资金将用于开发治疗先兆子痫（preeclampsia）的RNAi疗法。Comanche公司的主要RNAi候选药物CBP-4888由两种siRNA构成，靶向胎盘产生的sFLT1 mRNA亚型。它通过减少胎盘产生的sFLT1蛋白，降低母体血液中的sFLT1蛋白水平。该公司计划于今年晚些时候启动CBP-4888在妊娠先兆子痫患者中的临床研究。该公司最近已完成一项在育龄女性健康志愿者中进行的1期临床试验。新闻稿指出，该疗法有望成为首款治疗这一疾病根本原因的疗法。Vico Therapeutics完成6000万美元B轮融资1月5日，Vico Therapeutics宣布完成6000万美元B轮融资。Vico Therapeutics是一家临床阶段的基因药物公司，为患有严重神经系统疾病的患者开发反义寡核苷酸（ASO）RNA调节疗法。该公司的主要候选产品VO659目前正处于1/2a期临床开发阶段，用于治疗脊髓小脑共济失调3型（SCA3）和1型（SCA1）以及亨廷顿病（HD）。据新闻稿报道，这是临床上用于靶向治疗由CAG重复扩增引起的九种已知多聚谷氨酰胺疾病的潜在首个ASO药物。此次融资将用于支持公司的整体运营，包括推进正在进行的VO659临床1/2a期多中心、开放标签篮子试验，该试验旨在评估轻度至中度SCA3、SCA1和早期HD患者鞘内注射多次递增剂量VO659的安全性和耐受性，首例患者于2023年4月接受给药。这笔融资还将有助于支持该公司进一步拓展其在其他遗传性神经疾病领域的产品管线。Basking Biosciences完成5500万美元融资2月1日，Basking Biosciences公司宣布完成5500万美元融资。所得资金将用于加速其潜在“first-in-class”的可逆RNA适配体溶栓疗法BB-031的临床开发，并推进能快速中和BB-031药理活性的逆转寡核苷酸BB-025进入1期临床研究。Basking Biosciences是一家处于临床阶段的生物医药公司，其成立的目的是为了解决急性血栓形成领域的最大需求——提供一种快速起效、短效的溶栓药物，这种药物能够重新打开堵塞的动脉，并且在发生出血并发症时能够迅速逆转其活性。公司主要候选药物包括BB-031和BB-025。BB-031采用核酸适配体（RNA aptamer）技术，通过靶向血管性血友病因子（vWF）治疗血栓形成，具有起效快、持续时间短的特点。多个缺血性中风的小型和大型动物的非临床模型研究结果表明，BB-031能够在中风发生后长达6小时的时间内重新打开脑部被血栓阻塞的动脉。BB-025则是一种能快速中和BB-031的溶栓活性的互补寡核苷酸。柯君医药宣布完成亿元B轮融资1月31日，柯君医药宣布完成亿元B轮融资。柯君医药致力于创新小分子和核酸药物的研发。公司目前已构建靶向前药技术平台和核酸药物技术平台，正在推进新一代抗血小板药物和多项抗病毒药物管线的临床开发。公司在研管线CG-0255是P2Y12受体拮抗剂类的抗血小板药物，针对急性冠状动脉综合征、心肌梗死、脑卒中等多种适应症。此外，公司CG2021V项目针对慢性乙肝功能性治愈适应症，利用创新的mRNA技术并联合siRNA产品，实现对机体的免疫调节作用，达到清除乙肝病毒的效果。据悉，本轮融资资金将主要用于推进柯君医药心脑血管核心管线产品CG-0255的关键临床开发，并推动管线中其他核心品种加速向IND推进。Resalis Therapeutics完成1000万欧元融资1月4日，Resalis Therapeutics公司宣布完成了1000万欧元（约1100万美元）的A轮融资。此轮融资所得款项将用于启动和完成其主要产品RES-010在肥胖症领域的首个人体1期临床试验，并为2期临床试验做好准备。RES-010是一种基于非编码RNA的ASO，靶向在调节脂质代谢和能量消耗中起核心作用的miR-22。RES-010旨在为肥胖症提供一种疾病调节方法，能更持久地减轻体重，并能与GLP-1受体激动剂等已获批准的治疗药物联合使用，延长治疗的持久性。Senisca完成370万英镑种子轮融资3月18日，Senisca宣布完成370万英镑种子轮融资。Senisca是一家生物技术公司，专注于调节RNA生物学以治疗与年龄相关的疾病。公司正在开发基于寡核苷酸的药物，以重置剪接因子水平并重新编程衰老细胞。具有促炎特征和功能受损的衰老细胞正在成为多种与年龄相关的疾病的致病因素，通过RNA剪接调节来针对与年龄相关的疾病，可减弱衰老来实现细胞重编程和疾病缓解。据悉，本轮融资将资助治疗管线项目的持续临床前开发。安龙生物完成数千万元A+轮融资1月23日，安龙生物宣布完成数千万元A+轮融资。安龙生物致力于基因治疗及小核酸药物的研发。安龙生物搭建了ANOG小核酸药物技术平台，基于Gal-Mola载体可将药物靶向肝外组织，目前应用于乙型肝炎、高血压等领域的药物研发。根据公司官网介绍，安龙生物拥有自主知识产权的肝外载体，靶向脑部、眼部、肺部、脂肪、肌肉、肿瘤等组织，可实现局部给药，有望实现更长周期给药。该公司已与两家上市公司（凯因科技、信立泰）进行合作，分别针对乙肝、高血压疾病开发寡核苷酸药物。Bolden Therapeutics获融资1月9日，Bolden Therapeutics获得新一轮投资。Bolden Therapeutics致力于开发治疗中枢神经系统疾病的疗法，以促进神经细胞再生，并改善神经系统疾病的预后。公司的科学联合创始人Justin Fallon博士和Ashley Webb博士已经确定了刺激神经干细胞以促进成人大脑中新神经元产生的关键分子通路，目前正在研究针对这一基因验证靶点的反义寡核苷酸，候选药物已准备好进行体内有效性测试。本轮投资或将用于促进神经再生的反义寡核苷酸药物研发和临床测试。Alys Pharmaceuticals完成1亿美元种子融资2月13日，投资公司Medicxi将六家专注于皮肤适应症的生物科技公司结合，推出具有多种平台技术与研发管线的Alys Pharmaceuticals，并同时以1亿美元种子融资支持其于免疫皮肤疾病领域当中创新疗法的开发。这笔资金将帮助Alys实现到2026年底前完成7至10项概念验证（POC）以及至少一个项目进入临床注册研究的目标。Alys由Medicxi和几位知名的皮肤病学和科学专家（包括诺贝尔奖得主Craig Mello博士）共同创立，致力于重新定义皮肤病治疗的前景。该公司结合了6家公司的管线和平台，其中包括开发皮肤疾病siRNA疗法的Aldena Therapeutics，预防放射疗法对健康皮肤的副作用的Graegis Pharmaceuticals等。目前，Alys共拥有十多个活跃项目，凭借其尖端平台，其管线将可能进一步增长，并涵盖包含炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症患者和罕见皮肤病等适应症。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

▎药明康德内容团队编辑在刚刚过去的1月份，RNA疗法领域迎来了诸多新进展，例如：用于治疗遗传性血管水肿（HAE）患者的反义寡核苷酸（ASO）疗法达3期临床终点，不日将向欧美监管机构递交上市申请；诺华（Novartis）、勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）等大型生物医药企业达成数十亿美元的大额合作和许可协议，积极推进针对心血管和代谢疾病的RNA干扰（RNAi）疗法开发；开发可潜在治疗9种疾病的ASO疗法的新锐Vico Therapeutics完成了6000万美元B轮融资，等等。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计。统计周期：2024/1/1-2024/1/31。如有遗漏，欢迎补充。———✦新药进展✦———◇ Dyne Therapeutics公布了其在研抗体偶联ASO药物DYNE-101在1/2期临床试验中获得积极数据。DYNE-101由与片段抗体（Fab）偶联的反义寡核苷酸组成，Fab与肌肉上高表达的转铁蛋白受体1（TfR1）结合。它旨在实现靶向肌肉组织递送，目的是减少细胞核中的有毒DMPK RNA、释放剪接蛋白、允许正常mRNA处理和正常蛋白翻译，并有可能阻止或逆转疾病进展。DYNE-101已被欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗强直性肌营养不良1型（DM1）。此次公布的结果显示，DYNE-101在DM1患者中表现出剂量依赖性的剪接矫正、肌肉递送和DMPK敲除。在3个月时，每四周接受3.4 mg/kg剂量治疗队列的所有可评估患者，在22个基因中表现出一致的剪接矫正，平均改善19%。6个月时，在接受最低剂量的ACHIEVE队列中，观察到患者肌强直（vHOT）以及疲乏（MDHI）改善。此外，DYNE-101展现出了有利的安全性特征。◇ Ionis Pharmaceuticals公布了其在研ASO疗法donidalorsen用于治疗遗传性血管水肿患者的3期研究OASIS-HAE中的积极结果。Donidalorsen是一款在研、潜在“first-in-class”的RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，旨在精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致HAE攻击的通路。PKK在激活与HAE急性发作相关的炎症介质中起重要作用。通过沉默PKK的产生，donidalorsen有望成为治疗HAE的有效预防方法。此前，donidalorsen已获得美国FDA授予的孤儿药资格，在欧盟的孤儿药资格正在审评中。此次公布的结果显示，该试验达到其主要终点，即与安慰剂相比，接受每4周一次（Q4W，p<0.001）或每8周一次（Q8W，p=0.004）donidalorsen（80 mg）皮下注射治疗患者的血管性水肿发作率显著降低。基于这些数据，Ionis正准备向美国FDA递交新药申请（NDA），而拥有donidalorsen在欧洲商业化独家权利的大冢（Otsuka）亦准备向欧洲药品管理局（EMA）递交上市许可申请（MAA）。◇ Vanda Pharmaceuticals公司宣布，FDA已经批准了其新型ASO疗法VCA-894A的IND申请，该药将用于治疗由IGHMBP2基因中的隐性剪接位点变异引起的2S型腓骨肌萎缩症（CMT2S）患者。IGHMBP2突变在CMT2S的表现中起着关键作用，可能是由于α-运动神经元的缺失，进而导致周围神经系统恶化。ASO具有调节基因表达的能力，可用于罕见病的个体化治疗。VCA-894A能够通过特异性靶向IGHMBP2的一个隐性剪接位点变体发挥作用。◇ VSA003是维亚臻生物正在研发的一款siRNA药物，通过靶向降解ANGPTL3信使RNA，增加对LDL-C和甘油三酯（TG）等的清除，因此具有针对高胆固醇血症、高甘油三酯血症、纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）等心血管领域未满足医疗需求的治疗潜力。2024年1月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，维亚臻生物申报的VSA003注射液拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为成人纯合子型家族性高胆固醇血症，可用于在饮食疗法和其他降脂治疗基础上且需要进一步降低LDL-C的HoFH患者，或其他降脂治疗无效、或不耐受其他降脂治疗的HoFH患者。◇ Strand Therapeutics宣布，美国FDA已批准其多机制合成的自我复制mRNA疗法STX-001的IND申请，将启动首个人体试验。STX-001是基于Strand公司实体瘤平台研发的首款药物，它能够直接在肿瘤细胞内表达所需的任何治疗性蛋白质。新闻稿称，STX-001能够提供治疗剂量的IL-12，其疗效优于传统的mRNA疗法。STX-001与PD-1/PD-L1检查点抑制剂联用时还能诱导持久的抗肿瘤反应并增强疗效。此外，STX-001的自我复制mRNA技术还可诱导免疫原性癌细胞死亡，并促进T细胞和NK细胞在肿瘤微环境中的招募和活化。◇ ARC01是远大医药附属公司奥罗生物旗下的一款mRNA治疗性肿瘤疫苗，通过脂质体纳米颗粒（LNP）递送技术，将编码人类乳头瘤病毒16型（HPV-16）中E6和E7抗原的mRNA转染自体细胞并翻译出相应的抗原，在TriMix免疫佐剂共同作用下刺激机体产生特异性的体液免疫和细胞免疫，最终达到抗肿瘤的效果。其中，远大医药自主研发的LNP递送技术与TriMix佐剂技术能显著增强机体的免疫应答反应，从而提高疫苗的免疫治疗效果。2024年1月23日，CDE官网公示显示ARC01已获批临床，拟用于治疗复发和转移性HPV-16阳性实体瘤。———✦研发合作✦———图片来源：123RF◇ 专注于下一代RNAi疗法发现和开发的生物技术公司舶望制药（Argo Biopharma）宣布，已与诺华签订两项独家许可和合作协议。根据第一项协议，舶望制药授予诺华公司开发和商业化一项针对心血管疾病的1期项目全球开发和商业化权益独家许可。诺华还将获得针对心血管疾病的最多2个额外靶点的化合物潜在许可选择。根据第二项协议，舶望制药授予诺华公司一项心血管疾病治疗的1/2a期临床阶段项目大中华区以外开发和商业化权益独家许可。这些项目是利用舶望制药的先进RNAi技术发现和开发的，将加强和扩大诺华在心血管和代谢性疾病（CVM）方面的RNAi管线。舶望制药将从诺华获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款以及商业销售的分级版税。两项交易潜在总额高达41.65亿美元。◇ 苏州瑞博生物技术股份有限公司及瑞博国际研发中心与勃林格殷格翰共同宣布达成研发合作，共同开发治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的RNAi疗法。瑞博生物的RIBO-GalSTAR技术平台能够开发RNAi疗法，特异性靶向肝细胞中的致病基因，选择性抑制其mRNA。这一合作潜在数额可超过20亿美元。◇ GenEdit公司宣布与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司达成全面的多年合作和许可协议。该合作将利用GenEdit公司的NanoGalaxy平台，开发和发现创新纳米颗粒，用于递送基因泰克公司的核酸类治疗药物，以治疗自身免疫疾病。GenEdit将收到1500万美元的前期付款，并在整个合作期间还可能获得高达6.29亿美元的潜在里程碑付款。———✦新锐融资✦———◇ Comanche Biopharma宣布完成7500万美元的B轮融资，获得的资金将用于开发治疗先兆子痫（preeclampsia）的RNAi疗法。Comanche公司的主要RNAi候选药物CBP-4888由两种siRNA构成，靶向胎盘产生的sFLT1 mRNA亚型。它通过减少胎盘产生的sFLT1蛋白，降低母体血液中的sFLT1蛋白水平。该公司计划于今年晚些时候启动CBP-4888在妊娠先兆子痫患者中的临床研究。该公司最近已完成一项在育龄女性健康志愿者中进行的1期临床试验。新闻稿指出，该疗法有望成为首款治疗这一疾病根本原因的疗法。◇ Vico Therapeutics宣布完成6000万美元B轮融资。Vico Therapeutics是一家临床阶段的基因药物公司，为患有严重神经系统疾病的患者开发ASO RNA调节疗法。该公司的主要候选产品VO659目前正处于1/2a期临床开发阶段，用于治疗脊髓小脑共济失调3型（SCA3）和1型（SCA1）以及亨廷顿病（HD）。据新闻稿报道，这是临床上用于靶向治疗由CAG重复扩增引起的九种已知多聚谷氨酰胺疾病的首个ASO药物。此次融资将用于支持公司的整体运营，包括推进正在进行的VO659临床1/2a期多中心、开放标签篮子试验，以及支持该公司进一步拓展其在其他遗传性神经疾病领域的产品管线。◇ 安龙生物宣布完成数千万人民币的A+轮融资。安龙生物成立于2019年，致力于利用分子生物学的突破性进展进行基因药物的研发，包括应用基因调控、基因治疗、基因编辑等技术。安龙生物自主研发的AAV基因治疗药物AL-001眼用注射液正在中国开展针对年龄相关性黄斑变性（湿性）的临床试验。此次融资获得的资金将用于推进AAV基因治疗产品AL-001的临床试验以及小核酸创新药物的研发。◇ GenEdit公司宣布完成2400万美元的A1轮融资，这笔资金将支持其NanoGalaxy平台的持续开发和临床前候选药物的研发。NanoGalaxy平台包含了大量化学上各不相同的亲水性纳米颗粒（HNPs），每种都具有独特的特性，适用于针对不同组织和细胞类型，同时可携带不同类型的基因药物载荷。GenEdit已经在体内实现了针对神经系统、免疫系统以及其他肝外系统递送siRNA、mRNA和基因编辑系统，并且正在通过内部研发和合作项目积极开展多个治疗领域的研究。◇ Resalis Therapeutics公司宣布完成了1000万欧元（约1100万美元）的A轮融资。此轮融资所得款项将用于启动和完成其主要产品RES-010在肥胖症领域的首个人体1期临床试验，并为2期临床试验做好准备。RES-010是一种基于非编码RNA的ASO，靶向在调节脂质代谢和能量消耗中起核心作用的miR-22。RES-010旨在为肥胖症提供一种疾病调节方法，能更持久地减轻体重，并能与GLP-1受体激动剂等已获批准的治疗药物联合使用，延长治疗的持久性。◇ 虹信生物宣布完成数千万人民币的Pre-A轮融资。虹信生物成立于2021年12月，是一家聚焦于核酸药物递送和治疗性mRNA创新药物的研发公司，其首个肿瘤治疗性药物HN2201已完成临床前研发，即将进入临床试验阶段。此次融资获得的资金将用于其核心产品HN2201的临床开发以及基于工程化细胞靶向递送平台（EnC-LNPs）的临床前药物开发。除了上述动态，RNA疗法领域还在1月迎来其他进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。参考资料（可上下滑动查看）[1] Ultragenyx Announces Completion of Enrollment in Global Phase 1/2 Trial of GTX-102 in Pediatric Patients with Angelman Syndrome. 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