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肿瘤的突变负担和异质性已被认为是对许多靶向治疗产生耐药性的原因。胞嘧啶脱氨酶APOBEC蛋白与超过70%的人类癌症的突变特征有关。然而，癌细胞如何劫持APOBEC介导的突变机制以促进肿瘤异质性，从而促进治疗耐药性的机制尚不清楚。2023年7月20日，德克萨斯大学西南医学中心牟平团队在Cancer Cell 在线发表题为“Loss of SYNCRIP unleashes APOBEC-driven mutagenesis, tumor heterogeneity, and AR-targeted therapy resistance in prostate cancer”的研究论文，该研究发现SYNCRIP是一种内源性分子制动器，可以抑制前列腺癌(PCa)中APOBEC驱动的突变。在SYNCRIP缺失的PCa细胞中，过度激活的APOBEC3B是一个关键的突变子，代表了PCa中一些常见突变基因(包括FOXA1、EP300)驱动突变的分子来源。功能筛选确定了APOBEC3B突变的PCa中雄激素受体(AR)靶向治疗耐药的8个关键驱动因素：BRD7、CBX8、EP300、FOXA1、HDAC5、HSF4、STAT3和AR。这些结果揭示了APOBEC驱动的突变释放的细胞内在机制，该机制在赋予PCa AR靶向治疗耐药中起重要作用。针对驱动癌基因的治疗方法的发展已经彻底改变了许多癌症的临床管理；然而，它们的反应的幅度和持续时间仍然是可变的，并且不可避免地发生抵抗。大量证据表明，突变负担的增加和遗传异质性既是抗性的燃料，也是抗性的来源。因此，阐明这种增加的诱变和遗传异质性的分子起源和机制对于培养下一代抗癌疗法和克服耐药性至关重要。遗传异质性可能源于许多癌症的基因组不稳定性。新出现的数据表明，肿瘤细胞可以劫持稳态调节机制，从而加强突变，作为促进基因组不稳定的可能途径。这种机制的一个重要例子是脱氨酶APOBEC蛋白。在超过70%的人类癌症中观察到APOBEC驱动的突变模式增加。然而，癌细胞如何劫持APOBEC介导的突变机制以促进肿瘤异质性，从而促进治疗耐药性的机制在很大程度上仍然未知。机理模式图（图源自Cancer Cell ）该研究发现前列腺癌(PCa)中突触结合细胞质RNA相互作用蛋白(SYNCRIP)的频繁丢失是一个分子驱动事件，释放APOBEC驱动的突变。在SYNCRIP缺失的肿瘤中，过度激活的APOBEC3B是PCa(包括FOXA1、EP300和AR)中频繁驱动突变的关键突变子和分子来源。研究结果确定了8个由APOBEC3B失调引起的PCa雄激素受体(AR)靶向治疗耐药的关键驱动因素。与传统认识相反，单细胞转录组学分析显示，APOBEC3B诱导的FOXA1驱动突变胜过其他驱动突变，最终主导耐药肿瘤。总的来说，这些发现揭示了控制肿瘤突变负担和异质性的细胞内在机制，并将SYNCRIP和过度激活的APOBEC3B驱动的突变与经常观察到的赋予AR靶向治疗耐药性的驱动突变在机制上联系起来。文章来源“iNature”责编|文竞择校对|文竞择End 往期精选 围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎 热文 富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老 热文 世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝 热文‍为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者 热文 首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元 点击“阅读原文”，了解更多~

前列腺癌是全球关注的重大健康问题，目前是美国男性中最常见的恶性肿瘤。手术以及放射治疗可用于治疗部分患者，但约三分之一的患者会复发，且这些个体中约三分之一将最终死于前列腺癌。       早期前列腺癌的治疗方法：对于局部疾病，手术和/或放射治疗是可行的方法。这些方法可以用于治疗早期前列腺癌。然而，使用这些方法进行治疗，约三分之一的患者仍会出现疾病复发，并且其中约三分之一的个体最终会死于前列腺癌。因此，需要更有效的治疗方法来处理早期前列腺癌。去势疗法是通过抑制男性激素（如睾酮）的产生或作用来治疗前列腺癌。这种方法可以减缓肿瘤生长和扩散，并在一定程度上控制前列腺癌的发展。然而，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）通常在去势治疗开始后3年内发生，并且转移性CRPC（mCRPC）是该疾病的致命阶段。在过去的15年中，前列腺癌治疗方面有实质性改进，但大多数这些治疗方法涉及非特异性化学药物或进一步抑制雄激素受体信号的药物。目前可用于处理前列腺癌的后续治疗方案包括化学药物、雄激素受体信号抑制剂、放射治疗、手术和新型免疫治疗方法等。表1 前列腺癌传统治疗方式免疫治疗方法——疫苗治疗的兴起抗肿瘤疫苗是设计用于给癌症患者注射的药物，以引起能够识别和消除肿瘤细胞的免疫反应。抗肿瘤疫苗的方法通常基于已灭活或在某些情况下经过修饰以增加免疫系统对这些细胞的识别的肿瘤细胞的递送;另外，肿瘤疫苗策略使用肿瘤成分的递送来激活针对特定抗原靶点的免疫反应。这些方法依赖于使用编码肿瘤相关抗原靶点的全蛋白、癌症特异性碳水化合物、来自靶蛋白的多肽或遗传疫苗(如病毒、细菌、DNA或RNA疫苗)。前列腺是一个非必需器官，这一特征促使研究人员将抗肿瘤疫苗作为前列腺癌的潜在治疗方法，其基本原理是使用疫苗产生“组织排斥”反应，以消除任何残留的微观癌细胞。与针对重要器官癌症的疫苗相比，这些疫苗的目标不一定是癌症特异性的。此外，前列腺癌通常有很长的自然史，大多数患者从诊断时起存活超过15年。这一证据鼓励了疫苗等疗法的发展，这些疗法可能需要一段时间才能开始起作用，也可能只是改变疾病的发展轨迹。疫苗治疗作为前列腺癌的治疗方法一项以前列腺肿瘤生长速率为模型的研究结果表明，疫苗治疗可能减缓前列腺癌的生长，并比化疗等疗法产生更好的长期结果和生存率，化疗可能只能在治疗期间暂时阻止癌症的生长。此外，与大多数没有血清生物标志物的癌症类型不同，前列腺特异性抗原(PSA)作为前列腺癌的血清生物标志物的可用性使微转移性疾病的检测成为可能，PSA已被用于识别有疾病进展和生存率降低风险的患者。在20世纪70年代，几份报告显示，一些患者在接受冷冻疗法治疗后，前列腺癌转移出现消退，而这促进了前列腺癌疫苗的发展。疫苗可大致分为非抗原特异性疫苗(典型的全细胞疫苗，其特异性抗原靶点未知)和抗原特异性疫苗(图1)。全细胞疫苗方法最初利用了早期微生物疫苗的知识，在这种疫苗中，整个病原体被灭活，然后重新注射到宿主中，试图对病原体呈递的一个或多个抗原产生保护性免疫。这种方法在缺乏已知的肿瘤特异性靶抗原的情况下比较受欢迎，这些抗原在个体之间可能是不同的。非抗原特异性疫苗的一个主要缺点是缺乏确定的靶点作为免疫反应的衡量标准。只有临床反应可以评估，并且没有已知的抗原可用来衡量疫苗接种是否会导致生物学效应。在开发传染性疾病疫苗(如乙型肝炎疫苗)时，使用针对特定抗原的疫苗比使用整个病毒更可取，特别是在病毒无法培养的情况下。这种抗原特异性疫苗产生了高效的保护性免疫，并能够测量个体是否已有效免疫。这些原则有利于抗原特异性疫苗的开发，在大多数情况下，最终目标是开发针对多种确定抗原的多价疫苗。图 1 前列腺癌的抗肿瘤疫苗方法在过去的20年里，通过不同的方法靶向单一或多个靶点抗原的治疗性癌症疫苗作为前列腺癌的治疗方法被广泛研究。这些方法大多仅限于I期研究，几乎所有疫苗都是安全的，并显示出一些免疫活性的证据。在随机III期试验中研究了五种方法——GVAX、DCVAC/PCa(一种多表位肽疫苗)、sipuleucel-T和PROSTVAC(表1)。其中，sipuleucel-T是唯一被FDA批准用于转移性CRPC（mCRPC）患者的免疫治疗方法。这些免疫治疗方法的具体优缺点需要进一步的临床试验来确定。1.GVAX：GVAX是一种基于前列腺癌细胞株的整体细胞疫苗。它的优点是安全性高，且在早期临床试验中显示出一定的抗肿瘤活性。但是，在后期临床试验中并没有显示出明显的治疗效果。2.DCVAC/PCa：DCVAC/PCa是一种个体化的抗原特异性细胞疫苗。它的优点是可以根据患者的个体情况进行定制化治疗，但在大规模临床试验中并没有显示出明显的治疗效果。3.多表位点肽疫苗：多表位点肽疫苗是一种基于前列腺癌相关抗原（PCA）和前列腺特异性抗原（PSA）等多个抗原的肽片段构建而成的免疫治疗方法。它的优点是可以激发多个免疫反应通路，但在临床试验中并没有显示出明显的治疗效果。4.Sipuleucel-T：sipuleucel-T是一种个体化的抗原特异性细胞疫苗，它是唯一被FDA批准用于mCRPC患者的免疫治疗方法。它的优点是可以根据患者的个体情况进行定制化治疗，并且在临床试验中显示出可以延长患者的生存期。但是，它需要多次注射，并且在治疗过程中可能会出现一些不良反应。5.PROSTVAC：PROSTVAC是一种基于天然杀伤细胞（NK细胞）和T细胞免疫反应的免疫治疗方法。它的优点是安全性高，并且在早期临床试验中显示出一定的抗肿瘤活性。但在后期临床试验中并没有显示出明显的治疗效果。表2 评估前列腺癌患者抗肿瘤疫苗的III期试验未来趋势——联合治疗由于肿瘤相关耐药和免疫逃避的多种机制(图2)，前列腺癌疫苗的最佳使用（以及未来5-10年疫苗试验的重点）可能会与针对这些耐药机制的药物联合使用。图2 前列腺癌抗肿瘤疫苗耐药机制及潜在联合治疗方法在文章中，作者提到了联合疗法作为一种新型治疗方式，并讨论了其应用和前景，例如，将免疫治疗与放疗、化疗等传统治疗方法相结合，可以达到协同作用的效果：通过将质粒DNA疫苗与PD1阻断剂联合使用，已经观察到疫苗抗肿瘤活性的增加，这种方法正在几项试验中进一步研究。此外，作者还提到了一些新型联合治疗方法的发展趋势，例如将免疫抑制剂与其他免疫治疗方法相结合，以及使用基因编辑和改造技术进行个体化定制化治疗等。这些新型联合治疗方法有望在未来成为前列腺癌治疗的重要手段。参考文献：1.Rastogi, I et al. “Vaccines as treatments for prostate cancer.” Nature Reviews Urology. (2023).2.赫捷, et al."中国前列腺癌筛查与早诊早治指南（2022，北京）." 中国肿瘤 31.01(2022):1-30.3.Komura, Kazumasa et al. “Current treatment strategies for advanced prostate cancer.” International journal of urology : official journal of the Japanese Urological Association vol. 25,3 (2018): 220-231.4.刘申.前列腺癌的诊疗进展.2017.重庆医科大学,MA thesis.5.Kantoff, Philip W et al. “Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer.” The New England journal of medicine vol. 363,5 (2010): 411-22.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

Bedford, Mass., Aug. 24, 2021 (GLOBE NEWSWIRE) -- As the "clean label" trend thrives in many consumer product categories, Massachusetts-based biotech Conagen announced the launch of a natural preservative, p-Coumaric Acid (PCA). Conagen's PCA is made by fermentation and expands the natural preservatives offered by its commercialization partner Blue California. The natural preservation market is driven by consumer exploration of clean-label food, beverage, personal care, and cosmetic product which do not contain artificial ingredients while still possessing extended shelf life. In a published Mintel report Feb. 2021, U.S. Consumers were polled on relating 'naturalness' with 'health, "43% of U.S. consumers have the perception that "all-natural" is an important factor when choosing healthy food and beverages." Food and beverage manufacturers are moving away from artificial ingredients in their processing and packaging methods. Therefore, new sources of natural preservatives, such as Conagen's natural, fermentation-derived PCA, are ideal for brands to make a seamless change from synthetic preservation ingredients to natural ones. "Our PCA expands the toolbox for product developers looking for a scalable, low cost-in-use, natural solution for increasing the shelf life of food without interfering with the flavor of their products," said Conagen's Vice President of Innovation, Dr. Casey Lippmeier. PCA is a natural antioxidant and antimicrobial compound found in all plants, primarily peanuts, tomatoes, carrots, basil, and garlic. It is a key constituent of wine, vinegar, and honey. Conagen produces PCA by an innovative precision fermentation process. This technology enables the cultivation of micro-organisms programmed to create sustainable, natural ingredients with high purity at a price competitive with synthetic PCA. PCA by fermentation is ideal for industrial applications as well. "A sustainable source of PCA is also desirable as a precursor for different biopolymers and other high-tech biomaterials made with 'green chemistry,"' said Lippmeier. Green chemicals are a part of the global discussion on climate change and large chemical companies' accelerating adoption of sustainable materials. "The novel polymers and co-polymers which can be made by fermentation-derived PCA enable the development of environmentally safer bioplastics and new applications in biomedicine," said Lippmeier. As an alternative to chemically synthesized compounds like bisphenol-A, PCA is a multifunctional natural and sustainable solution found in food to enable new and novel products by formulators and material scientists. In the industrial applications space, PCA is ideal in coatings, composites, adhesives, and polymers for biomedical, transportation, aerospace, electronics, and packaging, just to name a few. Last year, Blue California and Conagen jointly announced the commercialization of a 98% pure natural preservative, Rosavel™ rosmarinic acid, without the intensity of rosemary flavor and color as with most synthetic ingredients.  Another important natural preservative molecule derived from Conagen's platform technologies is BC-DHQTM taxifolin, which secured GRAS status as announced last May. ### About Conagen Conagen is making the impossible possible. Our scientists and engineers use the latest synthetic biology tools to develop high-quality sustainable nature-based products through systems of manufacturing on a molecular level and fermentation basis. We focus on the bioproduction of high-value ingredients for food, nutrition, flavors and fragrances, pharmaceutical, and renewable materials industries. About Blue California Blue California is a vertically integrated technology company providing innovative ingredient solutions to global partners. With more than 20 years of innovation success, our ingredients are used in commercial products and applications in the industries of nutrition, personal care, healthy aging and wellness, functional food and beverage, and beauty. Attachment