VCAM1

引言急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常见的危及生命的综合征，目前尚无有效的药物治疗。败血症相关性ARDS是ARDS的主要类型，其致死率高于其他类型。细胞外囊泡(EVs)被认为是炎症性疾病发展中的新型介质。之前的研究表明，内皮细胞来源的EVs (EC-EVs)在ALI/ARDS的发展中起着至关重要的作用，但其机制仍不清楚。2024年3月15日，东南大学邱海波及巢杰共同通讯在Journal of Extracellular Vesicles在线发表题为“Endothelial cell-derived extracellular vesicles expressing surface VCAM1 promote sepsis-related acute lung injury by targeting and reprogramming monocytes”的研究论文，该研究发现循环EC-EVs的数量在败血症中增加，通过靶向单核细胞并将其重编程为促炎巨噬细胞，加剧了肺损伤。生物信息学分析和进一步的机制研究表明，败血症期间在EC-EVs上过表达的血管细胞粘附分子1 (VCAM1)通过与单核细胞表面而非组织巨噬细胞表面的整合素亚单位α 4 (ITGA4)相互作用激活NF-κB通路，从而调节单核细胞分化。这种作用可以通过降低EC-EVs中的VCAM1水平或阻断单核细胞上的ITGA4来减弱。此外，在败血症相关性ARDS患者中，VCAM1+ EC-EVs的数量显著增加。这些发现不仅揭示了先前未确定的败血症相关ALI/ARDS机制，而且为其精确治疗提供了潜在的新靶点和策略。急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常见的呼吸危重综合征，由直接肺损伤(如肺炎、误吸)或非肺损伤(如败血症、创伤)引起，死亡率为35%至46% 。败血症相关性ARDS是ARDS的主要类型，其致死率高于其他类型。ARDS的本质是一种压倒性的、不受控制的炎症反应，其特征是炎症细胞大量浸润、细胞因子风暴形成、肺毛细血管通透性增加和肺水肿。尽管自1967年首次报道以来，在了解ARDS的发病机制方面取得了进展，但目前ARDS的治疗主要依赖于机械通气的支持性治疗，缺乏特异性和有效的药物治疗。这些治疗不能从根本上阻断疾病进展并改善患者的预后。因此，迫切需要探索新的靶点来抑制炎症级联反应的扩增。单核-巨噬细胞系统在ALI/ARDS的发生和发展中起着核心作用促炎型(M1型)和抗炎型(M2型)巨噬细胞失衡是ARDS发生的主要原因之一，其中M1巨噬细胞作为促炎表型，可促进ARDS的发生。巨噬细胞根据来源可分为组织常驻巨噬细胞(TR-Mφs)和单核细胞源性巨噬细胞(Mo-Mφs)。当感染发生时，经典Ly6Chigh单核细胞迁移到肺部并分化为Mo-Mφs以取代TR-Mφs。之前的大多数研究都将两者结合起来分析，认为它们在疾病中发挥着相同的功能。然而，最近越来越多的研究证明了两者之间意想不到的功能异质性。在SARS-CoV-2感染引起的ARDS中，Mo-Mφs驱动炎症反应，并且比TR-Mφs经历更显著的重编程，其中细胞表型因转录组变化而改变。在铜绿假单胞菌诱导的ALI小鼠模型中，Mo-Mφs与肺中其他细胞群(包括TR-Mφs)相比，M1巨噬细胞标志物(CD86、MHCII和iNOS)的表达更高。动物实验表明，外周血单核细胞的消耗可以降低ALI 。这些发现强烈提示Mo-Mφs在ARDS中起关键作用。在肺性ARDS中，单核细胞的募集和分化主要由肺泡细胞释放的趋化因子介导，这些趋化因子被病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)或损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)激活。然而，在非肺脓毒症相关的ARDS中，单核细胞在肺泡缺乏PAMPs和DAMPs的情况下从外周循环迁移到肺并分化为巨噬细胞的机制仍未得到充分研究。最近，新出现的证据表明，细胞外囊泡(EVs)参与调节免疫细胞功能和介导各种炎症性疾病的发展。EVs是脂质双层封闭囊泡，在正常和病理条件下几乎所有细胞类型都能释放，具有长距离细胞间通讯功能，稳定性好，作用持续时间长。有报道称，EVs介导肝脏疾病中单核细胞的募集和分化并在ARDS的发展中发挥作用。研究表明，与健康受试者相比，ARDS患者循环中内皮细胞源性细胞外囊泡(EC-EVs)的数量显著增加。早期对体外灌注人肺模型的研究发现，大肠杆菌诱导的体外人ALI模型的灌注液中的EVs主要来源于内皮细胞；将这些EVs注射到naïve人体肺部导致ALI，阻断EVs摄取后ALI降低。EC-EVs在败血症相关ALI/ARDS中的作用示意图（Credit: Journal of Extracellular Vesicles）该研究发现肺外败血症期间循环EC-EVs数量显著增加。值得注意的是，这些EC-EVs被单核细胞优先摄取，并在肺中被重编程为促炎巨噬细胞，导致细胞因子风暴和更多炎症细胞的浸润，从而加剧肺损伤。然而，这些EVs对肺TR-Mφs没有影响。生物信息学分析和进一步的机制研究表明，败血症期间在EC-EVs上过表达的VCAM1通过与单核细胞表面的ITGA4而不是TR-Mφs相互作用激活NF-κB通路，从而重新编程单核细胞(图10)。此外，在临床水平上，作者证实了VCAM1+ EC-EV在脓毒症相关ARDS患者中显著升高，这可能作为脓毒症患者ARDS发展的潜在生物标志物和靶点。这些发现不仅揭示了先前未确定的败血症相关ALI/ARDS机制，而且为其精确治疗提供了潜在的新靶点和策略。原文链接https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jev2.12423责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

烟酸，也被称为维生素B3或烟酸，是合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）所必需的微量营养素。成年人每天额外需要至少15 mg，以避免烟酸缺乏综合征。在二十世纪初到中期人们开始在面粉中添加烟酸，作为膳食补充维生素以缓解社会上青光眼和扁桃体致死等情况，至今仍被纳入美国等国家的食物金字塔底层，规定面粉、谷物和大米必须添加烟酸。到二十世纪末期，治疗性烟酸（每天1,500-2,500 毫克）被推荐为降血脂药物，二十一世纪，烟酸作为NAD+的前体物质又“火”了一把，被许多人作为“抗衰神药”服用。近日，Ferrell[1]的一篇研究帮助我们深入了解烟酸在心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）中的作用，并探讨烟酸在体内的免疫机制。 https://doi.org/10.1038/s41591-023-02793-8心血管疾病已成为导致全球居民伤残和死亡的主要原因，其病程长、流行广、费用贵、致残致死率高，被公认为是严重的公共卫生问题。尽管人类在治疗心血管疾病方面已取得实质性进展，心血管疾病残余风险仍然很高，这表明更多尚未被认识的因素参与了心血管疾病的发生。在本研究中，基于非靶向代谢组学平台，研究者发现了其中具有高分辨率m/z = 153.0656 Da的未知结构分析物，元素组成为C7H9O2N2，是与主要心血管不良事件（MACE）风险增加相关的最高未知代谢物。研究者基于网络模块的通路分析和化学合成进一步证实了该未知结构分析物与烟酸和 NAD 代谢的两种末端代谢物N1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺（2PY）和 N1-甲基-4-吡啶酮-3-甲酰胺（4PY）有关（图1）。 图1：过量的烟酸或NAD被代谢为2PY和4PY研究者利用高效液相色谱串联质谱联用技术（LC-MS/MS）分别对2PY和4PY进行定量，并在两个不同的验证队列(美国，n = 2,331；欧洲，n = 832)中测试每个结构异构体的循环水平是否与发生Mace风险有关。通过COX比例风险回归模型发现，烟酸代谢的末端代谢物2PY和4PY在临床上都与心血管疾病有关，不受传统风险因素的影响，而且这两种代谢物在遗传上也与血管炎症有关。主食中添加的烟酸有助于 NAD 的合成，已证明当烟酸过量（如作为非处方补充剂或降低胆固醇的药剂）时，会引起循环中 2PY 和 4PY 的增加（图 2）。NAD 也可通过受 ACMSD 酶调节的途径从头合成。作者通过 GWAS 和其他功能研究显示，该基因中的一个变体与循环中的 2PY 和 4PY 水平以及 sVCAM-1 水平均有显著相关性。VCAM-1 是已知参与调解血管炎症和动脉粥样硬化的基因，这进一步验证了对该候选基因进行功能跟踪研究的可行性。值得注意的是，直接向血管内皮细胞和小鼠提供 4PY 而非结构异构体 2PY 可直接促进内皮细胞活化和VCAM-1 的表达（RNA 和蛋白质），并增强了 VCAM-1 的原型功能——白细胞对血管内皮的粘附，这些结果表明过量烟酸的终末分解产物2PY和4PY都与残留的心血管疾病风险有关。因此，本研究表明，过量烟酸的末端代谢产物，尤其是 4PY 与 MACE 事件风险有关，并可能通过炎症途径（包括直接增强 VCAM-1 的表达）与残余心血管疾病风险的发病机制相关联。图2：烟酸代谢物2PY和4PY与VCAM-1表达增加和残余心血管事件风险相关烟酸作为心血管疾病常用的非处方补充剂，其在疾病中的作用机制却尚不完全清楚。此外，烟酸作为补充剂的使用量逐年增加，也是最早的降脂药物之一。冠心病药物项目（1966 -1975）[2]首次证明了烟酸在降低总胆固醇方面的疗效，并适度减少了高危人群的心血管疾病事件。然而，在现代他汀类药物时代，烟酸降低心血管疾病风险的有效性受到质疑。烟酸在西方饮食中无处不在，其膳食参考摄入量因年龄和性别而异（建议日摄入量为 14-18 毫克），但美国和其他 50 多个国家仍强制要求在主食中添加烟酸，以预防糙皮病。2017 年至 2020 年 3 月的 NHANES 调查[3]估计，美国居民烟酸总消费量平均为每天 48 毫克,超过RDA 推荐的三倍。美国等国家在主食中添加烟酸的长期安全有待讨论。除烟酸外，值得注意的是，提高 NAD 的分子烟酰胺核糖苷和烟酰胺单核苷酸也会增加 2PY 和 4PY 的含量，这两种物质都是常见的保健品，声称具有抗衰老作用，但临床试验大多仍不完整。此外许多人将烟酸作为维生素，自行服用以达到降血压、抗衰老等功效，过量使用引起全身潮红等过敏反应。在此小编提醒大家不要盲目服用烟酸，且遵从医嘱，缺乏与过量均会导致有害影响。参考文献[1] Ferrell, M., Wang, Z., Anderson, J.T. et al. A terminal metabolite of niacin promotes vascular inflammation and contributes to cardiovascular disease risk. Nat Med 30, 424–434 (2024).[2] Stamler, J. The Coronary Drug Project—findings with regard to estrogen, dextrothyroxine, clofibrate and niacin. Adv. Exp. Med. Biol. 82, 52–75 (1977).[3] Stierman, B. et al. National Health and Nutrition Examination Survey 2017–March 2020 Prepandemic Data Files—Development of Files and Prevalence Estimates for Selected Health Outcomes. National Health Statistics Reports 158(2021)撰文 | gingin编辑 | lcc部分文字来源于网络，本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！精彩推荐：1、网友戏称“零点睡六点起，ICU里喝小米”，熬夜和早起，究竟哪一个伤害更大？研究表明，晚睡比早起更易患糖尿病2、BMI 要被淘汰了？Nature子刊：升级换代——mBMI，不仅能更准确的反映体内代谢情况，还能预测心血管疾病和二型糖尿病3、科学设闹钟，助力无痛早八！最新研究表明：闹钟响后再贪睡30分钟可缓解睡眠惯性并改善认知功能4、“自古英雄难过美人关”、“冲冠一怒为红颜”竟有科学依据！美国杜克大学：女性眼泪传递的信号可以降低男性攻击性5、「喜报！新型男性避孕药」PNAS重磅研究：可长期低剂量口服的、在停药后不影响正常男性生殖功能

新靶点发现是药物研发取得创新突破的重要支撑。对于机制不明，缺乏明确靶点的疾病来说，找到正确药靶将大大加速突破性疗法的诞生。一个里程碑靶点的发现亦可催生多款“重磅炸弹”药物。转眼2023年已经过去，这一年全球科学家和药物研发人员在新靶点发现方面依然取得了多项重要成果。下面我们分享由医药魔方Pro梳理并筛选出的2023年值得关注的100个新靶点，希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。2021及2022年底，医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。刚刚过去的2023年，新靶点依旧不断涌现。在癌症方面，科学家们发现了超30个新靶点，包括癌症免疫治疗靶点PSME4、TRABID、TIM-1、CD300ld、IL-4Rα等，以及提升CAR-T疗效的靶点ALPL-1、SUV39H1、BATF3等；此外，还有研究揭示了有望克服KRAS抑制剂耐药性的靶点IRE1α。2023年，科学家们也发现了ADAMTS14、YTHDF1、GPR10、Canca2d1等几个潜力肥胖靶点。在AD领域，Smyd3、HS3ST1、TRIM11、MEG3、VCAM1等新靶点值得关注。与NASH相关的新靶点包括NTRK3、EphB2、CYR61等。除此之外，过去一年，高血压、系统性红斑狼疮、神经性疼痛、ALS、肥厚型心肌病、2型糖尿病、唐氏综合征、骨质疏松症、哮喘、心力衰竭、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病、帕金森病等疾病领域在新靶点发现方面也有进展。值得一提的是，2023年多个新靶点由中国研究团队发现，包括B2M（唐氏综合征）、CD300ld（癌症免疫疗法）、GSDMD（系统性红斑狼疮）、THADA（2型糖尿病）、Nsun2 （自身免疫性疾病）、YTHDF1（肥胖）、Canca2d1（肥胖）、 PirB/LILRB2-ANGPTL8（NASH）、HPIP（癌症）等。本文梳理并筛选出了2023年值得关注的100个新靶点（详见文末表格），希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。在这100个新靶点中，有12个入选医药魔方NextPharma转化医学里程碑成果，以下做详细介绍：里程碑靶点①：TAF15杂志：Nature领域：额颞叶痴呆论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06801-2成果：额颞叶痴呆(FTD)是除阿尔茨海默病之外最常见的痴呆类型。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的科学家们确定了一种蛋白质的聚集结构，有望为额颞叶痴呆未来的诊断和治疗提供一个潜在靶点。研究人员使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)以原子分辨率研究了4名额颞叶痴呆患者大脑中的蛋白质聚集体。长期以来，基于与其他神经退行性疾病的相似性，科学家们一直认为，在这种类型的痴呆症中，一种名为FUS的蛋白质聚集在一起。然而，这项研究显示，在颞叶痴呆患者大脑中聚焦的蛋白不是FUS，而是TAF15。这是一个出乎意料的结果，因为在这项研究之前，人们并不知道TAF15在神经退行性疾病中会形成淀粉样蛋白细丝。一些额颞叶痴呆患者还患有运动神经元疾病。在这项研究中，有两名捐赠者同时患有这两种疾病。研究人员在与运动神经元疾病相关的大脑区域发现了相同的TAF15聚集结构。总结来说，该研究确定了额颞叶痴呆的一个潜在治疗靶点，这些发现对于开发额颞叶痴呆的诊断方法和治疗药物具有重要意义。里程碑靶点②：IL-4Rα杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06797-9成果：髓系细胞能够抑制抗肿瘤免疫力，但背后的分子机制尚不清晰。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的科学家们对人类和小鼠非小细胞肺癌(NSCLC)病变进行单细胞RNA测序后发现，在这两个物种中，2型细胞因子白细胞介素-4 (IL-4) 被预测为肿瘤浸润性单核细胞源性巨噬细胞表型的主要驱动因素。利用一组条件敲除小鼠，研究人员发现，敲除骨髓中早期髓系祖细胞中的IL-4受体IL-4Rα能够减少肿瘤负荷（成熟髓系细胞中IL-4Rα的缺失没有影响）。随后，研究人员启动了IL-4Rα阻断抗体dupilumab（度普利尤单抗）联合PD-1/PD-L1检查点阻断治疗复发或难治性NSCLC患者的临床试验（NCT05013450）。研究结果显示，增加dupilumab减少了循环单核细胞，扩大了肿瘤浸润的CD8 T细胞；治疗两个月后，六分之一的患者出现了近乎完全的临床缓解（near-complete clinical response）。总结来说，该研究定义了IL-4在控制癌症免疫抑制性骨髓生成中的核心作用，确定了一种新的人类免疫检查点阻断联合疗法。里程碑靶点③：IRE1α杂志：Science领域：癌症（KRAS抑制剂耐药）论文：DOI: 10.1126/science.abn418成果：尽管靶向突变KRAS的药物研发取得了实质性进展，但肿瘤对KRAS抑制剂(KRASi)的耐药快速且几乎不可避免。2023年9月8日，发表在Science杂志上的一项研究显示，致癌KRAS失活可下调热休克反应和未折叠蛋白反应中IRE1α（inositol-requiring enzyme 1α)分支，导致严重的蛋白质稳态紊乱。然而，在获得性KRAS抑制剂耐药肿瘤中，IRE1α被选择性地重新激活，恢复了蛋白质稳态。进一步的研究显示，抑制IRE1α可克服对KRAS抑制剂的耐药性。总结来说，该研究揭示了一种可成药的机制，靶向IRE1α有望克服KRAS抑制剂耐药。来源：Science里程碑靶点④：CD300ld杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06511-9成果：2023年9月6日，Nature杂志发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允研究组与复旦大学罗敏/卢智刚/高海研究组合作研究成果。该研究发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特异性高表达，是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向CD300ld能够通过抑制 PMN-MDSCs的募集和功能，重塑肿瘤免疫微环境，从而产生广谱抗肿瘤效果。CD300ld靶点显示出很好的安全性、保守性，抗肿瘤有效性、及与PD1 靶点的协同性，有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。（推荐阅读：中国科学家Nature发文：肿瘤免疫治疗新靶点——CD300ld）里程碑靶点⑤：netrin-1杂志：Nature领域：癌症上皮-间质转化论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06372-2成果：上皮-间质转化(EMT)调节肿瘤的发生、进展、转移和耐药。2023年8月2日，发表在Nature杂志上的一项研究发现，netrin-1在原发性皮肤鳞状细胞癌(SCC，表现为自发性EMT)小鼠模型中表达上调。使用NP137（一种netrin-1单抗，该分子已进入临床试验阶段，NCT02977195）抑制netrin-1降低了皮肤SCC中EMT肿瘤细胞的比例，减少了转移数量，增强了肿瘤细胞对化疗的敏感性。进一步，研究人员用NP137治疗移植了A549人癌细胞系的小鼠，这些癌细胞系在TGFβ1给药后经历了EMT。结果显示，Netrin-1抑制降低了移植A549细胞的EMT。总结来说，这些研究结果确定了靶向癌症EMT的药理学策略，为抗癌治疗开辟了新的干预措施。里程碑靶点⑥：TRIM11杂志：Science领域：阿尔茨海默病论文：DOI: 10.1126/science.add6696成果：阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最常见原因，这是一种进行性大脑疾病，会慢慢破坏记忆和思维能力。2023年7月28日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家发表在Science杂志上的一项研究显示，一种编码TRIM11蛋白（tripartite motif protein 11，该蛋白与tau蛋白产生相关）的基因被发现可以抑制类似阿尔茨海默病(AD)的神经退行性疾病动物模型的恶化，同时改善认知和运动能力。此外，研究显示，TRIM11在去除导致神经退行性疾病(如AD)的蛋白缠结中起关键作用。研究人员利用23名阿尔茨海默病患者的死后脑组织和14名来自神经退行性疾病研究中心组织库的健康对照者进行了验证，发现与健康对照者相比，阿尔茨海默病患者大脑中的TRIM11蛋白水平显著降低。为了确定TRIM11作为治疗靶点的潜在效用，研究人员使用腺相关病毒载体(AAV，一种基因治疗中常用的工具)将TRIM11基因递送到多种小鼠模型的大脑中。结果显示，接受TRIM11基因的tau病变小鼠，神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的形成和积累明显减少，且认知和运动能力大大提高。（推荐阅读：新靶点TRIM11：监督tau蛋白，治疗阿尔茨海默病 | 前沿视界）里程碑靶点⑦：TMEM106B杂志：Cell领域：SARS-CoV-2感染论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.06.005成果：2023年7月7日，发表在Cell杂志上的一项研究显示，溶酶体跨膜蛋白TMEM106B可以作为SARS-CoV-2进入血管紧张素转换酶2 (ACE2)阴性细胞的替代受体。TMEM106B特异性单克隆抗体阻断了SARS-CoV-2感染，证明了TMEM106B在病毒进入细胞中的作用。进一步的研究发现，TMEM106B的luminal domain结合SARS-CoV-2刺突的受体结合基序。TMEM106B促进刺突介导的合胞体形成，提示了TMEM106B在病毒融合中的作用。总结来说，该研究揭示了一种不依赖于ACE2的SARS-CoV-2感染机制，有望开发针对SARS-CoV-2感染的新疗法。来源：Cell里程碑靶点⑧：KDM5D杂志：Nature领域：癌症（结直肠癌）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06254-7成果：2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现，一个位于Y染色体的基因KDM5D在KRAS突变的结直肠癌（CRC）中上调，增加了肿瘤细胞的侵袭性并降低了男性患者的抗肿瘤免疫力。KDM5D编码一种表观遗传酶，该研究揭示，KDM5D抑制TAP1和TAP2基因，这两个基因通常协助处理和呈递抗原，向T细胞发出信号，消除异常细胞。因此，KDM5D的这种作用使癌细胞能够避免免疫细胞的检测和破坏，促进其进展和转移的能力。这些结果表明，KDM5D是一个潜在的治疗靶点。里程碑靶点⑨：TIM-1杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06231-0成果：B细胞在抗肿瘤免疫中的作用仍然存在争议。2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究确定了B细胞激活的一个关键检查点，以及如何绕过这个检查点来释放T细胞的潜力。研究鉴定出了一种在荷瘤小鼠的引流淋巴结中特异性扩增的B细胞亚群。这个扩增的B细胞亚群表达由Havcr1基因编码的细胞表面分子TIM-1，同时还表达PD-1、TIM-3、TIGIT和LAG-3等共抑制分子。进一步研究显示，条件性删除B细胞上的共抑制分子对肿瘤负荷的影响很小或没有影响。然而，在B细胞中选择性删除Havcr1既能显著抑制肿瘤生长，也能增强效应T细胞的反应。TIM-1的缺失增强了B细胞中的I 型干扰素反应，从而增强了B细胞的活化，增加了抗原呈递和共刺激，导致肿瘤特异性效应T细胞扩增增加。研究人员指出，这种表达TIM-1的特定B细胞亚群可能发挥T细胞激活“调节器”的作用，抑制过度的免疫系统反应。而在抗击肿瘤时，这可能会成为免疫系统的“束缚”。而该研究鉴定出TIM-1限制了B细胞的活化、抗原呈递和T细胞活化。靶向表达TIM-1的B细胞有望促进抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。（推荐阅读：Nature：癌症免疫治疗新靶点——TIM-1）里程碑靶点⑩：Fzd5;Fzd6杂志：Cell领域：肺损伤论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.022成果：Wnt信号通路参与细胞干性和再生，因此是退行性疾病的一个有吸引力的治疗靶点。然而，考虑到该通路在所有细胞类型中的核心作用，激活Wnt信号可能会产生不良影响。2023年6月14日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自基因泰克的科学家们报道了肺泡中不同类型的干细胞如何表达不同的Wnt受体（上皮细胞表达Fzd5/6、内皮细胞表达Fzd4、间质细胞表达Fzd1），并设计了作用于特定细胞类型Wnt信号的激动剂抗体（Fzd5或Fzd6激动剂）。在特发性肺纤维化(IPF)小鼠模型中，这些抗体促进了肺泡上皮再生并延长了小鼠的生存期。科学家们称，该研究确定了一种在肺损伤期间促进再生而不加剧纤维化的潜在策略。来源：Cell里程碑靶点⑪：B2M杂志：Cell领域：唐氏综合征论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.01.021成果：2023年3月2日，厦门大学医学院王鑫教授课题组在Cell杂志发表了关于唐氏综合征和衰老相关认知损伤的新机制和新靶点的研究论文。唐氏综合征，又称21-三体综合征，是先天性智力障碍的最常见原因。除了神经系统功能异常，唐氏患者表现出血液系统疾病高发的问题，如白血病和免疫力低下。王鑫教授团队首次发现了外周血参与唐氏综合征认知障碍，揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白（ β2-microglobuli, B2M）可以通过血脑屏障进入大脑导致认知损伤的新机制。通过基因敲除或者抗体注射的方式减少唐氏综合征小鼠模型体内β2-微球蛋白含量，均可以显著改善唐氏小鼠的学习和记忆能力，提示β2-微球蛋白可能作为治疗唐氏认知障碍的新靶点。此外，β2-微球蛋白作为一个促衰老因子，在老年人血液中水平显著高于年轻人，研究团队发现这个多肽药物也可以改善衰老相关认知损伤，说明β2-微球蛋白可能作为多种认知障碍疾病的共同靶点。来源：Cell里程碑靶点⑫：TBK1杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-05704-6成果：免疫检查点抑制剂可以增强免疫系统对多种肿瘤的响应，但患者长时间使用后可能产生耐药性。2023年1月12日，发表在Nature杂志上的一项研究揭示了一种在某些细胞中开启的免疫逃逸基因，沉默该基因可以增强这些细胞对免疫疗法的敏感性。这种基因编码被称为TANK结合激酶1（TBK1）的蛋白，这是一种在协调机体对病毒和其他入侵病原体的先天性免疫反应方面具有特定作用的多功能激酶。小鼠模型中，用抑制剂阻断TBK1蛋白活性可以克服肿瘤对免疫疗法的耐药性，且没有造成体重下降等全身毒性。此外，研究显示，靶向TBK1增强了对PD-1阻断疗法的应答，TBK1抑制联合PD-1阻断在患者源性肿瘤模型中也显示出疗效。这些结果表明，靶向TBK1可能是一种克服肿瘤免疫疗法耐药性新颖而有效的策略。（推荐阅读：Nature：让PD-1抗体更有效的靶点——TBK1）附：2023年值得关注的100个新靶点▌文章来源：医药魔方Pro责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读行业洞见丨License out爆发，创新药投资接下来怎么走？行业洞见丨批量上市，国产创新器械拐点已到？行业洞见丨罕见病用药研发，谁主沉浮？