科学期刊：新靶点助力纤维化疾病治疗！MERTK抑制剂有望逆转肝、肾、肺纤维化

韦斯特米德医学研究所的Ziyan Pan博士和团队发现了有关纤维化的新线索，并研究了这种破坏性疾病如何通过正反馈循环在器官中维持。长期以来，医学界一直在探讨纤维化，这种疾病会导致不可逆的器官功能丧失，严重影响患者的生活质量。

纤维化是指在器官内积聚异常结缔组织，从而损害正常功能的过程。慢性炎症活动是纤维化的主要诱因，这种炎症可能由持续感染、化学损伤或严重组织损伤引起。许多患者的纤维化原因难以确定，这使得疾病的治疗更加复杂。纤维化不仅会导致器官功能丧失，严重时甚至威胁生命。

这种瘢痕组织可以影响人体的任何主要器官，例如在肺部引起特发性肺纤维化，在肝脏引起脂肪肝，肾脏和心脏纤维化也会导致严重的器官损伤。以心脏病为例，心肌纤维化会形成缺乏收缩功能的瘢痕区域。目前，针对器官纤维化的有效治疗方法还非常有限，因此寻找有效的治疗手段成为研究的优先事项。

在最近的一项研究中，Ziyan Pan博士及其团队发现了纤维化的新机制，并揭示了正反馈循环在其中的作用。他们通过分离和确定这种反馈回路的分子活动，找到了一个潜在的药物靶点，这一发现为纤维化的治疗提供了新的视角。相关研究成果发表在《Science Translational Medicine》期刊上，论文标题为《在小鼠纤维化病模型中抑制MERTK减少器官纤维化》。

研究表明，隔离这种正反馈回路对于理解纤维化在器官损伤中的持续作用至关重要。转化生长因子β（TGFβ）在调节纤维化过程中起到关键作用，但由于其在其他重要生物过程中的作用，TGFβ不适合作为药物靶点。Pan博士指出，靶向TGFβ可能无法产生安全有效的抗纤维化疗法。

为了寻找替代方法，研究团队利用体外的人类肝星状细胞、人类和小鼠的巨噬细胞以及肝脏、肾脏和肺纤维化的小鼠模型进行研究。他们发现了一种名为MERTK的酶在这些器官中表现出极高的水平，并且这些酶在纤维化脂肪肝患者的肝脏活检样本中也呈现出高水平，尤其是在晚期纤维化患者中。

研究团队进一步发现，MERTK能够诱导TGFβ的表达并驱动TGFβ信号转导，形成一种促进纤维化的正反馈回路。通过减少MERTK的表达，他们成功地破坏了这一反馈回路，从而减少了器官纤维化。

他们引入了一种名为UNC569的MERTK抑制剂，这种实验性药物能够在小鼠模型中减轻纤维化，甚至在已经出现肝损伤的小鼠中逆转肝纤维化。Pan博士表示，无论是在损伤后立即用药还是在纤维化形成后用药，抑制MERTK都能显著减轻纤维化。这些数据显示，MERTK在调节器官纤维化方面发挥重要作用，可能成为治疗纤维化疾病的一个潜在靶点。

总之，这项研究拓宽了我们对MERTK作用的理解，并揭示了在纤维化过程中调节TGF-β活性的新的调控分子，为未来的治疗策略提供了新的思路。