雷帕霉素或成结直肠癌新疗法

环状GMP-AMP合酶（cGAS）是一种胞质DNA传感器，在感知胞质双链DNA时，能催化生成环状GMP-AMP（cGAMP）分子，激活cGAS-STING通路，从而启动先天免疫反应。然而，cGAS也与染色质紧密结合，其催化活性因此受到抑制，但其募集至染色质的具体机制尚不明确。在一项最新研究中，研究团队发现了mTORC2介导的cGAS丝氨酸37位点磷酸化能够促进其在结直肠癌细胞中的染色质定位，并且独立于STING调节细胞生长和耐药性。

2024年7月30日，北京医院深圳医院的林媛团队在《Nature Cell Biology》期刊上发表了一篇题为“mTORC2驱动的染色质cGAS通过表观遗传重编程介导结直肠癌中的化疗耐药性”的研究论文。该研究为理解mTOR抑制介导的化疗耐药性提供了新的机制见解，并提示靶向mTORC2-ccGAS-KGA轴可能改善癌症治疗。

环状GMP-AMP合酶（cGAS）在感知胞质双链DNA时，催化形成cGAMP分子，激活cGAS-STING通路，在免疫检测中发挥关键作用。然而，癌细胞通常抑制STING活性，但保留cGAS的前哨功能，表明cGAS独立于STING，具有额外的隐蔽角色。cGAS通过锚定在组蛋白2A-组蛋白2B上的“酸性斑块”上，与染色质结合，从而阻止活性cGAS二聚体的形成，并防止对自身DNA的反应。尽管如此，cGAS如何募集到染色质及其在染色质上的功能机制仍不明确。

mTOR通路通过整合细胞外信号，调节细胞对环境变化的反应。mTOR形成两个复合物：mTORC1和mTORC2，最近的研究表明，mTOR与耐药性相关。抑制mTOR可诱导癌细胞进入滞育样状态，从而提高对化疗的耐受性。在本次研究中，团队通过高通量筛选发现，mTOR抑制破坏了cGAS与染色质的结合。具体来说，mTORC2通过在丝氨酸37位点磷酸化cGAS，促进其与染色质的锚定。敲低ccGAS可以在正常条件下抑制结直肠癌细胞的生长，但却诱导了对氟尿嘧啶（一种化疗药物）的耐药性。

研究进一步发现，cGAS耗竭诱导结直肠癌细胞进入滞育样状态，并限制肿瘤生长。氟尿嘧啶（5-FU）是一种广泛使用的结直肠癌化疗药物，cGAS敲低能够抑制HCT116细胞的增殖，但也使细胞对5-FU诱导的死亡脱敏。在小鼠实验中，与对照组相比，cGAS敲低的小鼠肿瘤形成显著减少，且肿瘤体积和重量显著降低。然而，这些cGAS敲低的肿瘤对5-FU治疗没有反应。

研究结果显示，即使以减少增殖为代价，ccGAS耗竭也会促进化疗耐药性，表明恢复ccGAS功能可能克服化疗耐药性。在体内，mTORC2驱动的ccGAS在结直肠癌中的获得性化疗耐药性中起关键作用。

总之，该研究揭示了mTORC2通过磷酸化cGAS丝氨酸37位点，促进其在染色质上的定位及其功能的路径。这一机制为理解癌细胞中的cGAS依赖性过程提供了新的视角，并提示通过调节cGAS-染色质定位，PI3K-mTORC2信号路径在结直肠癌细胞生长和化疗反应中发挥重要作用。研究强调了mTORC2-ccGAS轴作为潜在治疗靶点的可能性，并为进一步探讨调控因子和途径提供了方向。