Fluorouracil

*仅供医学专业人士阅读参考 指南更新、靶点井喷、检测升级，胃癌精准治疗的中国答卷正在书写。 2026年5月31日，“胃癌规范化诊疗学术交流会”系列会议第三站在广州圆满落幕。本次会议特邀中山大学肿瘤防治中心王风华教授担任大会主席，汇聚国内多位消化道肿瘤领域专家，围绕国际国内指南更新、HER2靶向治疗新突破、CLDN18.2等新兴靶点进展等核心议题展开深度交流，旨在以年度重磅研究为锚点，推动胃癌诊疗从循证指南到临床实践的精准落地。 会议伊始，大会主席王风华教授进行开场致辞。她指出，当前胃癌领域以HER2、CLDN18.2等为靶点的双抗、ADC等新型药物研发亮点纷呈，治疗格局正加速迈向精准分层的新阶段。在这一进程中，由中国研究者主导发起的高质量临床研究不断涌现，我们也正从过去国际研究的“参与者”和“追随者”，逐步成长为推动领域发展的“贡献者”和“引领者”，相关研究成果持续推动国内外指南与临床实践的更新迭代。与此同时，随着治疗手段不断丰富、药物选择日趋多元，临床决策也面临新的挑战：如何基于患者特征进行精准分层，如何优化不同治疗策略的衔接与布局，如何通过多学科协作实现患者获益最大化，已成为当前胃癌诊疗领域亟待深入探讨的重要课题。最后，王教授对本次会议的召开表示热烈祝贺。她期待与会专家能够立足国际前沿进展，结合中国临床实践经验，围绕热点问题开展深入交流与思想碰撞，在分享经验、凝聚共识的过程中，共同探索胃癌精准诊疗的优化路径，持续推动我国胃癌诊疗水平迈向新的高度。 图1 王风华教授开场致辞 第一篇章 循证指南，规范治胃 国际胃癌指南更新：洞悉全球诊疗前沿 在王风华教授的主持下，会议进入首个学术环节。中山大学肿瘤防治中心骆卉妍教授以《国际胃癌指南更新：洞悉全球诊疗前沿》为题进行专题分享。骆教授指出，随着循证医学证据不断积累，胃癌治疗理念和实践模式正在发生深刻变革。外科治疗已从20世纪80年代确立的D2淋巴结清扫术，逐步发展至以腹腔镜和机器人手术为代表的微创时代；围术期治疗则由传统化疗逐渐迈向免疫治疗、靶向治疗与化疗联合的精准治疗阶段。基于最新研究证据，NCCN、ESMO、ASCO及CSCO等国内外权威指南持续更新，为临床规范化诊疗提供了重要指导。在诊断评估方面，内镜活检仍是胃癌病理诊断的金标准，超声内镜有助于评估早期病变的浸润深度。随着精准医学时代的到来，HER2、PD-L1、CLDN18.2及MSI/MMR等生物标志物检测已成为晚期胃癌诊疗的重要组成部分，NCCN、ESMO及ASCO指南均推荐常规开展相关检测，以指导个体化治疗决策。 在可切除胃癌治疗领域，各大指南呈现出更加精细化、分层化的管理趋势。对于符合条件的早期胃癌患者（如直径<2cm、分化良好、浸润深度未超过黏膜下层），NCCN指南推荐可考虑内镜黏膜下剥离术（ESD）；对于局部进展期胃癌，微创手术已获得广泛认可，但强调应在经验丰富的中心规范开展。对于转化治疗，国际指南总体持相对谨慎态度，主要推荐用于寡转移且经系统治疗获得良好疗效的患者。围术期方面，MATTERHORN研究证实，度伐利尤单抗联合FLOT方案可显著改善患者无事件生存期（EFS）和总生存期（OS），推动围术期免疫治疗进一步进入临床实践；不可切除胃癌的药物治疗依据生物标志物进行精准分层。一线治疗中，HER2阳性患者根据PD-L1表达状态选择抗HER2治疗联合免疫及化疗方案；HER2阴性患者则依据PD-L1、CLDN18.2表达以及dMMR/MSI-H情况进行进一步分层，实现治疗策略的精准匹配。二线治疗方面，DESTINY-Gastric04研究证实[1]，德曲妥珠单抗相比雷莫西尤单抗联合紫杉醇可显著延长中位OS（14.7 vs 11.4个月），已成为HER2阳性胃癌二线治疗的新标准。此外支持治疗的理念已从传统的姑息治疗转变为贯穿诊断、治疗、康复与随访全程的整合管理。 总体而言，胃癌治疗正加速迈向以生物标志物驱动的精准分层时代，国际指南的迭代为中国临床实践提供了重要参照，而本土研究的崛起也正逐步改写全球诊疗格局。 图2 骆卉妍教授学术分享 CSCO胃癌指南迭代：赋能本土临床实践 南方医科大学南方医院赵丽瑛教授以《CSCO胃癌指南迭代：赋能本土临床实践》为题进行专题分享。赵教授围绕诊断评估、可切除胃癌治疗及晚期药物治疗三大板块，系统解读了2026版CSCO胃癌指南的核心更新内容。在诊断层面，指南新增影像学假性进展的鉴别注释，强调应结合多模态影像、肿瘤标志物及临床症状综合评判；同时，CLDN18.2与PD-L1检测提升至Ⅰ级推荐，并鼓励有条件的单位对CLDN18.2染色强度（1+/2+/3+）与阳性比例分别进行详细报告，以满足单抗、ADC及CAR-T等不同治疗策略对检测标准的差异化需求。在可切除胃癌治疗领域，基于MATTERHORN、KEYNOTE-585，ASTRUM-006等重磅研究结果，2026年CSCO指南在围术期治疗中新增了免疫及抗HER2治疗的推荐。 晚期胃癌药物治疗是本次指南更新的重点领域之一：在一线治疗方面，针对HER2高表达患者，指南新增泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗方案推荐，为HER2阳性人群提供了新的治疗选择；对于HER2中低表达或阴性患者，新增瑞拉芙普α联合XELOX方案推荐，进一步拓展了免疫治疗的应用空间。二线治疗方面，基于DESTINY-Gastric04研究结果，德曲妥珠单抗被提升为HER2阳性晚期胃癌二线治疗Ⅰ级推荐（1A类证据）。三线及后线治疗方面，指南新增CT041-ST-01研究相关注释，为CLDN18.2 CAR-T治疗的临床应用提供了重要参考。 赵教授最后指出，2026版CSCO胃癌指南充分吸纳国际前沿循证证据，并结合中国患者特点和本土研究成果，在精准诊断、围术期免疫治疗以及晚期靶向与免疫治疗等多个领域实现重要更新，不仅为临床实践提供了更加清晰的决策依据，也将进一步推动我国胃癌诊疗向规范化、精准化和个体化方向发展。 图3 赵丽瑛教授学术分享 共话指南，聚力同行 在王风华教授的主持下，会议进入圆桌讨论。湖北省肿瘤医院徐慧婷教授、中山大学附属第六医院张剑威教授围绕胃癌围手术期治疗的指南差异与优化策略、去化疗免疫辅助治疗新模式的价值判断，以及HER2阳性胃癌在多元靶向药物时代的全程管理等热点议题，结合最新指南更新与ASCO前沿进展，展开了深入交流与探讨。 徐慧婷教授表示，相较于NCCN、ESMO等国际指南，CSCO胃癌指南更加注重结合中国患者疾病特征和本土临床证据，为临床实践提供更具可操作性的指导。在围手术期治疗领域，免疫治疗已成为重要的发展方向，但不同研究结果之间仍存在一定异质性，提示最佳获益人群、治疗时机及方案选择仍需进一步探索。因此，2026版CSCO指南在围手术期免疫治疗推荐上保持审慎态度，体现了循证医学与临床实践的平衡。随着ZW25等双特异性抗体以及ADC药物的不断发展，HER2阳性胃癌已进入治疗手段日益丰富的新阶段。未来仍需通过更多临床研究进一步明确不同药物的最佳联合与序贯策略，优化HER2阳性胃癌全程管理模式，从而为患者带来更加持久的生存获益。 张剑威教授指出，当前胃癌治疗已从单纯化疗时代迈入生物标志物驱动的精准治疗阶段，围手术期免疫和靶向治疗的应用正不断前移。在围手术期HER2阳性人群中，除HER2状态外，PD-L1表达是否进一步影响获益仍值得深入研究。对于ASTRUM-006研究探索的“术后去化疗、免疫单药维持”模式，有望进一步改善胃癌患者术后治疗耐受性和依从性。在HER2阳性胃癌全程管理方面，T-DXd、ZW25等药物为患者提供了更多治疗选择，但同时也带来了治疗排序和人群筛选的新挑战。未来需进一步明确PD-L1、HER2表达水平等生物标志物的指导价值，并通过前瞻性研究优化单抗、双抗与ADC药物的序贯应用策略，实现患者长期生存获益最大化。 图4 圆桌讨论（左 徐慧婷教授，右 张剑威教授） 第二篇章 精准破局，胃愈可期 在佛山市第一人民医院王巍教授的主持下，会议进入第二篇章。 图5 王巍教授主持 胃癌靶向治疗：从靶点到临床的最新突破 广东省人民医院黄凌教授以《胃癌靶向治疗：从靶点到临床的最新突破》为题系统梳理了抗HER2治疗及新兴靶点的最新突破。一线治疗领域，HERIZON-GEA-01研究显示，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗，对比曲妥珠单抗联合化疗，PFS延长超4个月、OS改善超7个月[2]。DESTINY-Gastric03 part2研究验证了德曲妥珠单抗（T-DXd）5.4 mg/kg联合氟尿嘧啶及帕博利珠单抗作为一线治疗可行性，该剂量在保持ORR达75%的同时安全性更优，此外，后续的III期研究（DESTINY-Gastric05、ARTEMIDE-Gastric01）正积极推进。RC48联合特瑞普利单抗及化疗/曲妥珠单抗在HER2高/中表达一线治疗中亦展现出有前景的疗效。进入二线，T-DXd凭借DESTINY-Gastric04研究成为标准治疗选择。同时，KN026联合化疗带来新的治疗选择。 CLDN18.2是继HER2后最具潜力的新靶点之一，中国人群阳性率超30%[3]。一线治疗中，佐妥昔单抗联合化疗基于SPOTLIGHT和GLOW两项Ⅲ期研究开启胃癌一线靶向CLDN18.2治疗时代；ILUSTRO研究进一步显示，佐妥昔单抗联合mFOLFOX6及纳武利尤单抗三联疗法在高表达人群中疗效更优。在后线治疗领域，多项CLDN18.2靶向ADC药物正积极探索单药及联合免疫治疗的潜力。其中，AZD0901的Ⅲ期临床试验（CLARITY-Gastric 01）值得关注，其将CLDN18.2阳性入组标准设定为：≥25%的肿瘤细胞呈现膜染色即可，且对染色强度不作要求。这一阈值是目前所有CLDN18.2靶向治疗相关临床研究中的最低入组标准，有望使更广泛的CLDN18.2表达患者群体从中获益。此外，CLDN18.2双抗（如CD3）处于早期探索，集中于中低表达人群。其他新兴治疗靶点的探索同样持续推进，并逐步丰富晚期胃癌的精准治疗版图。FGFR2b过表达见于约30%的胃癌患者，尤其在弥漫型中更为常见（62.9%）[4]。FORTITUDE-101研究评估了贝玛妥珠单抗联合化疗用于一线治疗FGFR2b过表达晚期胃癌，研究达到OS主要终点以及PFS关键次要终点，但ORR未见获益。c-MET扩增在胃癌中发生率约24.8%[5]，在既往接受≥2线治疗的MET扩增胃/胃食管结合部腺癌患者中，MET-TKI抑制剂已显示出一定临床活性，并具备可耐受的安全性特征。TROP-2在胃癌中高表达率约50%，目前III期TroFuse-015研究正在推进，以进一步验证其靶向治疗潜力。 总体而言，晚期胃癌治疗正从“广谱化疗”迈向“标志物指导下的分层治疗”，ADC、双抗等新型药物不断拓展后线选择，而规范化检测与联合策略优化仍是未来方向。精准检测是治疗基石，多靶点同步检测已成共识，将为患者匹配最佳个体化方案。 图6 黄凌教授学术分享 胃癌靶点精准检测进展与更新 中山大学肿瘤防治中心王春华教授以《胃癌靶点精准检测进展与更新》为题，围绕胃癌靶点精准检测的最新进展进行了系统阐述。围绕病理检测实践，王教授重点解析了多靶点检测的标准化流程与判读要点。PD-L1检测方面，强调以CPS评分体系为核心，需严格遵循肿瘤细胞计数、阳性判读及阈值附近复核机制。HER2检测方面，维持IHC 3+或IHC 2+/ISH+作为核心判定标准，同时指南引入“四分层表达”理念，推动由传统二分法向更精细分层转变，并进一步强调胃癌高度异质性背景下多点取材、原发灶与转移灶同步检测对提升阳性检出率的重要意义。 在CLDN18.2检测部分，新版指南中指出，鼓励建议有条件单位对染色强度（1+/2+/3+）及阳性细胞比例进行分别报告，与2025版专家共识方向一致，强调采用经临床验证的标准化检测体系。实践层面需优先选择验证充分的抗体平台，在判读上采用“膜线性染色强度+阳性细胞比例”的双维度半定量体系，并参考HER2评分逻辑进行分级表达描述。在报告结构上，除满足药物注册阈值外，还应补充分级比例分布信息，为双抗、ADC及细胞治疗等策略提供更精细分层依据。同时，CLDN18.2检测需高度关注胃癌显著的空间异质性特征，弥漫型肿瘤高表达率较高但不同组织学亚型差异明显，染色强度呈连续谱分布，1+与2+之间存在主观灰区，易产生判读偏倚；肠上皮化生区域的非特异性着色及坏死边缘背景染色亦可能影响结果准确性。因此，在质量控制层面需严格把控预分析阶段，包括标本离体后及时固定、规范固定时间及活检多点取材，并确保评估肿瘤细胞数量达标；蜡块选择需覆盖不同组织学区域以减少偏倚。同时实验室应建立完善的内外部质控体系并持续参与室间质评，从而保障CLDN18.2检测结果的稳定性与可重复性。 总体而言，随着多靶点治疗格局形成，病理检测正由单一标志物判定向多维度分层体系演进，其标准化与精细化将成为驱动胃癌精准治疗持续优化的重要基础。 图7 王春华教授学术分享 聚焦精准，众智同行 在王巍教授主持下，中山大学附属第三医院陈展洪教授与中山大学附属第一医院曹清华教授围绕胃癌精准治疗与病理检测进展进行了交流，主要就靶向与免疫联合治疗策略的发展趋势、关键生物标志物驱动下的临床应用价值，以及分子检测在实际病理工作中的规范化与一致性问题等方面展开讨论。 陈展洪教授表示，在现有化疗联合抗HER2及免疫治疗构成的标准治疗体系基础上，ADC联合单抗及免疫治疗为HER2阳性胃癌的治疗模式提供了新的拓展路径，但目前仍需结合具体药物方案及患者个体特征进行综合评估，应关注部分ADC方案相关的骨髓抑制及胃肠道反应等不良反应，临床实践中需强化毒性监测与全程管理。在CLDN18.2相关研究方面，以AZD0901为代表的CLDN18.2 ADC药物，其Ⅲ期研究CLARITY-Gastric 01进一步明确并细化了入组与分层标准，将阳性定义调整为≥25%肿瘤细胞膜染色阳性，且不再严格限定染色强度，从而在一定程度上扩大了潜在获益人群范围。在MET扩增胃癌方面，该亚型通常具有较强侵袭性及较快疾病进展特点，提示可能需要更积极的MET通路抑制策略。然而，在HER2、CLDN18.2及MET等多靶点共表达背景下，不同靶点之间的治疗优先级、联合或序贯策略仍缺乏统一结论，整体治疗路径仍处于持续探索与优化阶段。 曹清华教授指出，随着CLDN18.2在胃癌诊疗中的推荐等级提升，目前多数病理科已将其逐步纳入胃癌常规免疫组化检测套餐中。在报告方式上，实践中由早期相对简化的阳性/阴性描述，逐步扩展为对染色强度（1+、2+、3+）及阳性细胞比例的分级记录，以呈现更为细化的表达信息。在更精细的比例分段或阈值划分评估中，由于存在一定主观判读因素，不同观察者之间仍可能出现一定程度差异。在一致性控制方面，胃癌本身存在明显异质性，检测结果的稳定性依赖全流程规范管理，包括标本充分取材、规范固定、染色流程标准化以及人员培训与室间质控体系建设等多个环节协同。对于MET扩增/突变检测，目前在胃癌中的常规开展仍相对有限，多依据具体临床需求进行选择性检测，整体仍处于逐步规范化和经验积累阶段。 图8 圆桌讨论（左陈展洪教授，右曹清华教授） 总结 大会渐入尾声，王风华教授做总结发言。王教授指出，本次会议围绕胃癌规范化诊疗的关键进展展开了系统交流，从国际指南更新到CSCO本土化实践，从HER2靶向治疗的持续突破到CLDN18.2、MET等新兴靶点的临床探索，充分体现了胃癌治疗正由“经验驱动”向“生物标志物驱动的精准分层治疗”加速转型的整体趋势。她强调，随着双抗、ADC及免疫联合策略不断成熟，治疗手段的丰富也同步带来了临床决策复杂度的显著提升，如何在多靶点共存背景下实现精准分层、合理排序及全程管理优化，已成为当前亟需深入解决的核心问题。同时，围绕CLDN18.2等标志物检测标准化、分层精细化以及病理-临床协同一致性提升，也进一步凸显出多学科协作在精准诊疗体系中的基础性作用。 王教授最后指出，本次会议通过多学科、多维度的深入讨论，不仅强化了对前沿证据的系统认知，也进一步凝聚了“以患者获益为核心”的临床共识。未来期待继续依托高质量循证研究与本土临床实践的深度融合，持续推动我国胃癌诊疗体系向更加规范化、精准化与国际化方向发展。 参考文献： [1] Shitara K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO. LBA4002. [2] Shitara K, et al; HERIZON-GEA-01 Investigators. Zanidatamab with and without Tislelizumab in HER2-Positive Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med. 2026 May 28;394(20):2002-2014. doi: 10.1056/NEJMoa2517729. PMID: 42202319. [3] Shitara K, et al. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW).ASCO 2023. Poster 4035. [4] Ahn S, et al.. FGFR2 in gastric cancer: protein overexpression predicts gene amplification and high H-index predicts poor survival. Mod Pathol. 2016 Sep;29(9):1095-103. doi: 10.1038/modpathol.2016.96. Epub 2016 May 27. PMID: 27230412. [5] Yang Y,et al.Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai).2021 Apr 15;53(5):547-557. *此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。 更多医疗资讯，点击“阅读原文”查看

在备受全球瞩目的2026年美国临床肿瘤学会突破峰会（ASCO Breakthrough）上，由上海交通大学医学院附属新华医院杜鹏教授、吴庭玉教授团队领衔的FIRM研究迎来重磅进阶——在本届大会逾1500项投稿研究中脱颖而出，荣膺ASCO Breakthrough最佳摘要奖。该奖项仅授予评分最高的40项研究（入选率约3%），FIRM研究凭借其在免疫治疗机制探索与临床转化方面的突破性贡献获此殊荣。 该研究创新性地采用了“去放疗”的免疫联合化疗（斯鲁利单抗+mFOLFOX6）治疗策略，不仅取得了良好的临床疗效：病理完全缓解（pCR）率达42.9%、主要病理缓解（MPR）率达67.9%，高位直肠癌患者pCR率更高达71.4%；更通过单细胞测序等多组学解析，首创免疫应答分子分型（IRMS），构建出一套可跨癌种预测免疫治疗疗效的高精度算法工具。【肿瘤资讯】特邀FIRM研究第一作者吴庭玉教授与通讯作者杜鹏教授，进行深度解读，围绕FIRM研究的核心数据更新、免疫应答分子分型（IRMS）的创新发现、斯鲁利单抗的独特作用机制，以及该研究对MSS型直肠癌免疫治疗领域的深远意义展开全面阐述。 杜鹏 教授 主任医师 外科博士、主任医师、博士生导师上海交通大学医学院附属新华医院副院长肿瘤综合诊治中心主任，结直肠肛门外科学科带头人中华医学会肠外肠内营养学分会胃肠病与营养协作组副组长中国医师协会结直肠肿瘤专委会外科手术学组委员上海市医师协会肛肠专业委员会副会长上海市抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专委会常委上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专委会极限保肛学组副组长东方英才计划拔尖人才，仁心医者-上海市杰出专科医师主持国家自然基金5项，省部级课题6项发表SCI论文50余篇，副主编专著5部，撰写专家共识3项中华炎性肠病杂志、JCC中文版编委专业方向：结直肠癌腹腔镜/机器人规范化微创手术、低位直肠癌保肛术、溃疡性结肠炎储袋手术、克罗恩病综合诊疗 吴庭玉 教授 副主任医师 医学博士、副主任医师、硕士研究生导师上海交通大学医学院附属新华医院直肠肛门外科专业方向：结直肠癌腹腔镜/机器人微创手术、低位直肠癌保肛综合治疗、结直肠癌免疫综合治疗美国临床肿瘤协会（ASCO）委员上海市抗癌协会大肠癌专业委员会委员上海市中西医外科专业委员会结直肠学组委员Journal of Translational lnternal Medicine 青年编委上海市抗癌协会青年肿瘤科学家培育计划上海交通大学医学院“优秀青年人才培育计划”新华医院“CLIMBER计划”主持国家自然科学基金2项；上海市科委自然科学基金1项；IIT临床研究4项发表SCI论文10篇，累计影响因子70分；获得国家发明专利1项 FIRM研究突破： 直肠癌“去放疗”新辅助治疗疗效显著，多组学首创IRMS分子分型精准预测疗效 吴庭玉教授：FIRM研究探索的是斯鲁利单抗联合mFOLFOX6新辅助治疗MSS/pMMR型LARC。作为外科医生，我们深知放疗给患者带来的毒副反应（如放射性直肠炎、术后肛门功能下降等）。因此，我们大胆采用了“去放疗”的减法策略。 疗效数据令我们感到非常惊喜：在28例完成≥4周期新辅助免疫化疗（nICT）的患者中，pCR率达到42.9%，MPR率为67.9%。肿瘤退缩分级（TRG）0级、1级、2级和3级的患者比例分别为44.4%、11.1%、40.7%和3.7%。安全性方面，仅6例患者发生3级不良事件，未观察到4-5级不良事件及术后吻合口瘘，再次验证了化免联合方案的良好安全性。 更重要的是，本次更新带来了基于多组学分析的突破性发现。研究团队对入组患者进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）、批量RNA测序（bulk RNA-seq）和全外显子测序（WES）的多维度分析，成功构建了IRMS。 通过单细胞测序，我们鉴定出两个预测nICT应答的新型细胞亚群：炎症/迁移性肿瘤细胞（IMT）和ITGAX+活化B细胞（IAB）。这两个细胞亚群在应答者中显著富集，提示它们可能是驱动免疫治疗响应的关键细胞群体。 进一步分析新辅助治疗前后的肿瘤微环境变化，我们发现治疗后样本中CD8+ T细胞、cDC1树突状细胞、pDC浆细胞样树突状细胞、记忆性B细胞和Tfh滤泡辅助性T细胞显著增加，同时耗竭性CD8+ T细胞、Tregs调节性T细胞、细胞外基质沉积和肿瘤血管生成明显减少。这表明nICT成功将免疫冷肿瘤转化为免疫激活状态。 基于上述发现，我们开发了IRMS分子分型系统，可将患者分为免疫敏感型和免疫耐药型。在内部验证队列中，IRMS展现出优异的预测性能：AUC达0.87，敏感性0.74，特异性1.0，准确性0.81，显著优于传统生物标志物如CPS（AUC=0.48）和TMB（AUC=0.47）。更令人振奋的是，IRMS在多个外部免疫治疗队列[包括黑色素瘤、结直肠癌（CRC）、肺癌、乳腺癌]中均得到验证，AUC值在0.70-0.86之间，展现出强大的泛癌种预测价值。 IRMS分子分型： 实现精准筛选与泛癌种预测的多维临床转化价值 吴庭玉教授：IRMS分子分型的临床转化价值是多方面的。 首先，它为MSS型直肠癌患者提供了精准筛选免疫治疗获益人群的工具。传统上，MSS型肿瘤被认为对免疫治疗反应有限，但IRMS可以识别出其中真正能从化免联合方案中获益的免疫敏感型患者，避免对免疫耐药型患者进行无效治疗。 其次，IRMS的泛癌种预测能力意味着它有望成为跨瘤种的免疫治疗通用型生物标志物。我们在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等多个癌种中的验证结果提示，IRMS可能适用于更广泛的实体瘤免疫治疗疗效预测，这对于推动精准免疫治疗的发展具有重要意义。 此外，IRMS揭示的IMT-cDC1-CD8和IAB-CD4双重免疫重塑通路，为理解免疫治疗响应机制提供了新的视角，也为开发联合治疗策略提供了潜在的靶点方向。 打破两大传统认知： FIRM研究重塑MSS型肠癌免疫治疗与“去放疗”新模式 杜鹏教授：FIRM研究能够荣获ASCO Breakthrough最佳摘要奖，充分体现了国际学术界对本研究创新性和临床价值的高度认可。 这项研究的核心价值首先在于它同时挑战了CRC治疗领域的两大传统观念。第一，它打破了MSS型肠癌对免疫治疗获益有限的固有认知。长期以来，免疫检查点抑制剂在MSS/pMMR型CRC中的疗效备受质疑，而奥沙利铂或氟尿嘧啶具有激活MSS肿瘤抗原表位、重塑免疫微环境、抑制MDSC/Treg、增强细胞毒性CD8+T细胞功能等多重机制，临床前试验证实，PD-1抗体与FOLFOX联用产生药物协同效应，展现出强大的抗肿瘤作用，可将"免疫治疗不敏感型"转化为"免疫治疗敏感型"，从而与PD-1免疫治疗产生协同效应。FIRM研究通过mFOLFOX6化疗的免疫增敏效应联合斯鲁利单抗，在MSS型LARC中取得了42.9%的pCR率。有力证明了通过合理的药物组合策略，免疫治疗在MSS型肿瘤中同样大有可为。 第二，它颠覆了LARC新辅助治疗必须包含放疗的传统模式。FIRM研究的免化联合方案不仅未因去除放疗而牺牲疗效，反而实现了与含放疗方案相当的pCR率，同时明显改善了安全性，使患者成功豁免了放疗相关毒性。这为重新审视LARC新辅助治疗的策略提供了新的循证依据。 “反向构象+受体内吞+CD28救援”三重机制加持： 斯鲁利单抗差异化优势重塑肿瘤微环境实现“冷转热” 杜鹏教授：斯鲁利单抗在本研究中的成功应用，与其独特的作用机制密不可分。作为一种具有差异化特性的抗PD-1单克隆抗体，斯鲁利单抗展现出独具“三重免疫激活”机制，实现了从单纯的“占位阻断”到“受体消除+信号重塑”的机制跨越： 第一重（高亲和力与反向构象）：斯鲁利单抗具备超高的结合亲和力（KD = 2.42 nM），且其与受体结合时呈现独特的“反向空间镶嵌”构象。这种独特的“反向构象”及关键残基（Arg86）的锚定，引发了强烈的空间位阻，为其后续发挥受体内吞奠定了重要的结构基础。 第二重（受体强内吞效应）：正是第一重机制中独特的反向构象所引发的空间位阻，驱动了PD-1受体的快速内吞。区别于传统抗体的物理占位，斯鲁利单抗不仅阻断信号，更能诱导PD-1受体快速内吞并在细胞质内降解（6小时即达峰）。这从物理层面彻底消除了T细胞表面的抑制受体，相当于更彻底地松开了免疫系统的“刹车”。 第三重（挽救CD28信号，破解顺式共聚）：传统PD-1抗体会导致残留在膜表面的PD-1与CD28发生顺式共聚，持续抑制免疫反应。斯鲁利单抗成功破解了这一顺式共聚，双重解除了抑制通路，从而挽救了CD28共刺激信号。这保障了T细胞的存活与长期记忆分化，持续为免疫系统“踩下油门”。 这三重机制形成正反馈闭环，促成了肿瘤微环境的深度重塑。FIRM研究通过多组学分析印证了这一点：该方案通过协调IMT-cDC1-CD8等免疫重塑通路，使Treg等抑制性细胞显著减少，并大幅增加效应T细胞浸润，成功将免疫“冷肿瘤”转化为激活状态。这不仅揭示了斯鲁利单抗在MSS型直肠癌中发挥良好疗效的本质，更为克服MSS型肿瘤的免疫耐受提供了坚实的理论支撑。 开辟消化道肿瘤免疫治疗新方向：FIRM研究的深远意义与未来展望 杜鹏教授：FIRM研究的成功为MSS型直肠癌乃至整个消化道肿瘤免疫治疗领域开辟了全新的发展方向。 首先，它证明了去放疗的化免联合方案是MSS型LARC新辅助治疗的可行选择，特别是对于高位直肠癌或放疗耐受性差的患者群体，这一方案展现出了作为优选替代策略的巨大潜力。 其次，IRMS分子分型的开发为精准免疫治疗提供了强有力的工具。未来，我们有望通过IRMS筛选出最可能从化免联合方案中获益的患者，实现真正的个体化精准治疗，避免过度治疗和治疗不足。 再者，本研究揭示的肿瘤微环境由冷转热的分子机制，为开发新的联合治疗策略提供了重要线索。基于IMT和IAB细胞群体的发现，未来可以探索针对这些细胞群体的靶向治疗，进一步提升免疫治疗疗效。 最后，FIRM研究的成功也为其他MSS型消化道肿瘤的免疫治疗探索提供了重要参考。胃癌、食管癌、胰腺癌等MSS型为主的消化道肿瘤，或许都可以借鉴FIRM研究的化免联合策略，通过化疗的免疫增敏效应联合PD-1抑制剂，突破MSS型肿瘤对免疫治疗耐药的瓶颈。 目前，研究团队已经正式开启随机对照试验FIRM02研究，将在更大样本量和更严谨的研究设计下进一步验证斯鲁利单抗联合mFOLFOX6方案的疗效和安全性。我们期待这一创新策略最终能够惠及更多直肠癌患者，为MSS型肿瘤的免疫治疗开辟更广阔的前景。 转自：良医汇-肿瘤医生APP