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编者按:HER2阳性乳腺癌占乳腺癌的15%-20%,因其侵袭性强、预后差,曾是临床治疗的难点。近年来,随着抗HER2靶向药物的不断涌现,该亚型的治疗模式已从传统化疗转向精准靶向干预;精准分析HER2状态并预测抗HER2治疗的疗效,对于改善患者预后具有积极意义。近期,一项研究通过多基因检测来预测抗HER2治疗的疗效,结果表明MammaTyper检测可以客观且准确地评估HER2状态,对治疗结果具有重要价值。
01
研究背景
优化HER2分类,可以预测抗HER2治疗的疗效,同时改善乳腺癌患者预后[1]。人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的发现,以及其他抗HER2药物(例如拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1和T-DXd等)的研发,显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。目前已开展了大量转化研究,旨在寻找预测标志物,帮助患者选择合适的治疗方案。
当前的HER2评估存在一定挑战,尤其蛋白表达不明确、基因扩增水平较低以及治疗反应不佳时[2-4]。同时,抗HER2方案的疗效不仅取决于HER2状态,还取决于HER2与其他蛋白质之间的相互作用[5,6]。鉴于这些挑战,一种标准化、稳健、可靠且经济高效的基于mRNA的ERBB2和其他关键基因的检测,如ER(ESR1)、PR(PGR)和Ki-67(MKI67),可以为当前的HER2评估方法提供可行的替代或补充手段。
MammaTyper多基因检测可利用RT-qPCR评估4种生物标志物ERBB2、ESR1、PGR和MKI67的表达,并且能够将乳腺癌分为不同的分子类型[7,8]。研究者假设使用MammaTyper多基因检测结合ESR1、PGR和MKI67 mRNA水平进行评估,可以对HER2阳性(HER2+)乳腺癌患者进行更好的预测分层。
02
研究方法
本研究筛选了诺丁汉大学医院1998年至2018年间确诊的350例HER2+乳腺癌患者,分为两组:一组患者接受HER2靶向辅助治疗(n=190),另一组患者仅接受化疗(在抗HER2治疗获批前确诊,n=160)。2000年之前患者的化疗方案包括环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶;2000年之后,患者接受以蒽环类-紫杉烷类为基础的化疗。
研究队列包含两种分子亚型:HER2+/管腔B亚型(HER2+、ER+、PR+/-),HER2+/非管腔亚型(HER2+、ER-和PR-)。最终纳入了287例具有福尔马林固定石蜡包埋样本和有效MammaTyper结果的病例进行分析。
△ 研究流程
03
研究结果
患者特征
研究共纳入287例HER2阳性乳腺癌患者。根据是否接受抗HER2治疗,将病例分为两组:单纯化疗组(n=128)和以曲妥珠单抗为基础的治疗组(n=159)。
▽ 两组HER2+患者的基线特征
ERBB2、HER2的实验室分析
ERBB2 mRNA与HER2基因拷贝数呈正相关(R=0.31,P=0.006)。HER2 IHC3+患者的ERBB2 mRNA水平显著高于HER2 IHC 2+/ISH+患者(P=1.4e-14)。分析HER2 IHC 3+和HER2 IHC 2+/ISH+患者中的HER2基因拷贝数时也发现了同样结果,但相关性显著性较低(P=0.03)。
分析ERBB2 mRNA与基于IHC分子亚型的相关性发现,ERBB2 mRNA与HER2+/非管腔亚型显著正相关(P=0.00019),而HER2基因拷贝数与这些亚型无显著相关性(P=0.33)。
MammaTyper定义的HER2状态
ERBB2的平均值为42.31(标准差为±2.25)。通过预先设定的阳性截止点,MammaTyper检测将251/287例(87.4%)ERBB2+患者识别为ERBB2+,而36/287例(12.5%)识别为ERBB2-,其中31/287例(10.6%)为ERBB2低表达。在ERBB2+患者中,97%表现出较高的MKI67增殖指数,81%(203/251)ERBB2+患者为IHC 3+。
就MammaTyper检测定义的ERBB2-而言,70%(26/36)为HER2 IHC 2+/ISH+,HER2基因拷贝数中位数为6.5。
基于MammaTyper检测的分子亚型
根据MammaTyper基于RNA的分子亚型分析,287例中有96例(33%)为HER2富集型(HER2-E)分子亚型;而基于IHC的分子亚型中,有44.5%(126/287)为HER2-E(kappa值=0.3,P<0.001),54%为HER2+/管腔B型。根据多基因检测,8.4%的患者为HER2-/管腔B型,1.4%为管腔A型。
△ 基于IHC和基于MammaTyper的分子亚型差异
不一致样本的验证
本研究中,36例ERBB2在MammaTyper检测中呈阴性,其中10例HER2 IHC 3+,26例HER2 IHC 2+/ISH+。对这36例ERBB2不一致的样本进行复染后,发现既往穿刺活检HER2+的36例样本中,有25例(69%)为阴性。其余11例确诊为HER2+(3例为HER2 IHC3+ ,8例为IHC 2+/ISH+。活检样本的HER2状态与ERBB2 mRNA状态之间的一致性非常好(K=0.8, 95% CI:0.69-0.91,P<0.001)。在审查患者这11例样本后,8例HER2 IHC 2+/ISH+样本在FISH上显示出非常低的扩增水平(平均2.1),3例HER2 IHC3+显示蛋白异质表达(<60%)。
△ 不一致样本的HER2 IHC和ERBB2 mRNA分类分析
根据ERBB2/HER2状态预测HER2+疗效
与仅接受化疗的患者相比,接受以曲妥珠单抗为基础的ERBB2+患者的早期疾病复发率显著降低,包括5年DFS(HR:0.51;95%CI:0.33-0.8;P=0.003)和5年DMFS(HR:0.58;95%CI:0.36-0.9;P=0.02),DFS和DMFS分别延长33%和15%。此外,以曲妥珠单抗为基础的ERBB2+患者的5年BCSS显著延长(HR:0.2;95%CI:0.18-0.4;P<0.001)。
△ MammaTyper定义的ERBB2+和IHC定义的HER2+的疗效差异预测
与仅接受化疗的患者相比,以曲妥珠单抗为基础的患者中,IHC定义的HER2+在预测早期复发方面也具有显著差异,包括5年DFS(HR:0.6;95% CI:0.39-0.9;P=0.013)和5年BCSS(HR:0.27;95% CI:0.15-0.50;P<0.001)。然而,在接受抗HER2治疗的IHC HER2+患者中,5年DMFS中未观察到显著差异(HR:0.7;95% CI:0.43-1.03;P=0.07)。根据ER状态对病例进行二分类时,ERBB2+(无论ER+还是ER-)均延长了5年DFS。
▽ 不同ERBB2/HER2状态下抗HER2治疗的复发情况分析
MammaTyper分子分类下的疗效分析
基于MammaTyper的HER2-E分子亚型(96例患者),有效预测了抗HER2治疗的疗效,可延长了5年DFS(P=0.012)和5年BCSS(P<0.001);而基于IHC的HER2-E分子亚型(126例患者),则不能有效预测这些患者的早期复发情况(P=0.18)。
△ MammaTyper/IHC定义的不同分子亚型患者抗HER2治疗的疗效差异分析
在多变量Cox回归模型中,当根据肿瘤分级、肿瘤大小、淋巴结转移、淋巴管侵犯、组织学肿瘤类型和ER状态调整MammaTyper定义的ERBB2+亚组(251名患者)时,抗HER2治疗是延长5年DFS(HR:0.61,95%CI:0.38-0.96;P=0.031)和5年BCSS(HR:0.21,95%CI:0.18-0.45;P<0.001)的独立预测因子。尽管在IHC定义的HER2+(287名患者)中,抗HER2疗法是更好的BCSS的独立预测因素(HR:0.31,95%CI:0.16-0.57;P<0.001),但不是5年DFS的独立预测因素(HR:0.67,95%CI:0.44-1.02;P=0.063)。
△ MammaTyper/IHC定义的HER2+患者基于曲妥珠单抗治疗的疗效差异
04
研究结论
这项研究旨在评估基于mRNA的多基因检测在预测HER2+乳腺癌患者的抗HER2治疗的疗效作用,并对比了MammaTyper分类和传统IHC分类的差异。研究结果表明,MammaTyper检测可以客观且准确地评估HER2状态,对治疗结果具有重要意义。未来的研究需要进一步改进这些技术,并在更大、更多样化的队列中验证其临床实用性。
参考文献
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(来源:《肿瘤瞭望》编辑部)
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