Fluorouracil

临床试验入组病友交流群（点击）美国FDA在2024年底发布警示：在使用氟尿嘧啶（5-FU）和卡培他滨之前，临床医生应与患者充分讨论一种名为DPD酶缺乏的风险。这种酶缺乏会导致药物在体内蓄积，引发致命毒副反应。而做这种检测只需几百美元，但是在美国却至今未被广泛执行。1、她只是吃了三颗药，就再也没能回家JoEllen是一位65岁的癌症患者和公共健康倡导者，在纽约著名的纪念斯隆凯特琳癌症中心开始口服卡培他滨治疗。她在1月29日服用了三颗药，六天后因眼睑肿胀和口腔感染就诊，被误认为是酵母感染。两天后她再次入院，已出现了严重腹泻和呕吐。几周后，她因全身广泛出血、不能进食、无法说话，而被转入安宁病房，最终在3月25日离世。她的家人事后才得知：JoEllen体内缺乏一种关键的酶——DPD，无法正常代谢卡培他滨中的有效成分。这种酶缺乏每年在美国造成1300人因化疗不良反应而死亡，而一项基因检测原本可以提前发现这种风险。2、这项检测为何“该做却没做”？尽管大部分患者都不喜欢化疗，但是化疗依然还是很多时候避免不了的一种治疗措施。5-FU和卡培他滨是全球广泛使用的化疗药，它们被广泛用于结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等。但早在多年以前，研究就发现部分患者因DPYD基因突变，导致DPD酶缺失，从而引发极其严重的毒性反应，包括口腔溃烂、严重腹泻、感染、白细胞骤减、神经毒性，甚至死亡。目前临床可用的检测手段已能发现大部分高风险变异，在美国的检测费用在200-300美元之间，且3天内可出结果。美国FDA早在2015年就批准了治疗药物（解毒剂Vistogard），但必须在毒性发生4天内给药才有效。那么，为什么这种检测没有成为“标配”呢？主要有三方面原因：药物便宜：5-FU是1962年上市的老药，一剂仅十几美元，而检测要几百美元，药企缺乏推进动力；指南滞后：美国国家综合癌症网络（NCCN）直到2024年3月，才首次“建议考虑检测”，但仍未强制执行；医生不熟悉：许多医生并不了解DPD缺陷的严重性，或不知道如何解读“部分缺陷”的检测结果。这导致很多患者甚至在化疗之后发生了严重毒副反应后，仍未得到解释或检测。3、悔恨的家属，但是一切都晚了JoEllen的家人很悲痛地表示，他们从未被告知这个检测的存在，也没有人解释药物存在致命风险。“如果他们告诉我需要自费检测，我会毫不犹豫地掏出信用卡。”她的姐姐说。而在另一个类似案例中，一位42岁的患者Emily Alimonti在治疗前强烈要求做检测，尽管医生告诉她“不建议检测”，她仍坚持等待检测结果，最终发现自己携带风险基因，幸运地被安排了降低剂量治疗，目前她仍在坚持治疗。这真实发生在漂亮国的治疗案例，是否也让我们意识到作为患者和家属，注重学习相关知识并对自己的检测和治疗负责的重要性。4、一切都在逐渐发生改变2024年1月，美国FDA发出安全警示，明确要求医生在治疗前向患者解释DPD缺陷的风险，并考虑进行检测。美国NCCN指南也于2024年3月将“考虑检测”首次写入指南。在美国30万名患者每年使用5-FU类药物，若按比例估算，每230人中可能就有1人存在严重风险。在欧洲部分国家已经开始推广术前检测，并建议高风险患者从低剂量起步。需要注意的是，这项风险在不同种族中存在差异。例如在白人群体中，约有4种DPYD变异已被充分研究，而在非洲裔和亚洲人中，可能存在尚未完全被纳入常规检测的新变异。因此建议大家找大的基因检测公司将这个基因检测包含进去。化疗本该是延续生命的方式，但在JoEllen和她的家人那里，却成了无法挽回的代价。而一项已知、可行、成本并不高的检测，本可以避免这一切。医疗的进步不仅体现在新药和新技术，更体现在是否愿意多问一句：“这个患者，能耐受这个药吗？”而对患者或家属来说，了解自己的身体和基因，有时可能比盲目开始治疗更重要。对医生来说，不仅是“治病”，也该是“预防药害”。 往期推荐 “定制疫苗”能预防肿瘤复发？胰腺癌和肾癌这两种高难癌症给出了希望！打破免疫耐药！电场疗法让“冷”肿瘤变“热”，脑瘤患者生存延长近1年！癌细胞并非“隔夜暴涨”——读懂常见恶性肿瘤细胞的倍增时间，谋定而后动制定自己的治疗方案！《癌度音乐故事》No3——有光的地方：因为你在等，她真的回来了！

恒瑞医药，作为A股制药公司一哥，在研发投入上一直大手笔。财报显示，恒瑞医药2024年研发投入82.28亿元，相较于2023年的61.50亿元，增加33.79%。恒瑞医药2024年研发人员数量5598人，相较于2023年的5110人，增加 488人。超过80亿元的研发投入中，哪些是恒瑞医药花在刀刃上的创新药项目？药哥根据恒瑞医药2023年及2024年财报，梳理出恒瑞医药最花钱5个的创新药研发项目，以期帮助看清恒瑞医药的研发重点。-01-HER2靶向ADC药物SHR-A18112024年本期研发投入金额：5.53亿元瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)是恒瑞医药自主研发的一款HER2靶向ADC药物，是恒瑞医药超过10款进入临床阶段的ADC药物中进展最快，打头阵的产品，刚刚于2025年5月29日获批上市。SHR-A1811研发进展情况图片来源：恒瑞医药2024年年报2024年年报数据显示，瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)2024年的研发投入位居所有创新药项目之最，达到5.53亿元，较上年同期增加157.25%，其中费用化研发投入达到2.47亿元，资本化研发投入达到3.06亿元。截图来源：CDE官网瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)是恒瑞医药临床开发运营效率的代表，从开始临床试验到取得国家药监局受理 NDA 仅花费了约四年的时间，于2024年9月13日提交NDA并获得CDE受理，打头阵的适应症为：用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变成人非小细胞肺癌患者的治疗。瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)目前已有8项适应症被CDE纳入突破性治疗品种名单，具体的情况如下：用于HER2阳性的复发或转移性乳腺癌患者； 用于HER2低表达的复发或转移性乳腺癌； 单药治疗既往含铂化疗失败的HER2突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者； 单药治疗既往经奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康治疗失败、HER2阳性结直肠癌； 既往至少一线抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者； 用于既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性不可切除或转移性胆道癌患者；治疗HER2表达的铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；用于既往接受含铂化疗及免疫检查点抑制剂治疗失败的 HER2 表达（IHC≥1+）的复发或转移性宫颈癌；而根据恒瑞医药2024年年报披露的未来三年（2025-2027 年）预计获批上市创新产品及适应症，瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)预计将在2025年上市一项非小细胞肺癌适应症项目（已经获批），在2026年上市一项乳腺癌适应症项目，在2027年上市一项乳腺癌适应症项目及一项结直肠癌适应症项目。在2025年AACR年会上，上海胸科医院的陆舜教授公布了HORIZON-Lung研究的最新结果，这是一项针对恒瑞医药创新药物瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)的Ⅱ期临床试验。研究对象为晚期HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。结果显示，客观缓解率（ORR）为74.5%，疾病控制率（DCR）为98.9%，中位无进展生存期（PFS）为11.5个月。该药物显示出令人鼓舞的疗效和安全性，为HER2突变NSCLC患者提供了一种新的治疗选择。在2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，复旦大学李俊杰教授发布了恒瑞医药创新药物瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)用于HER2阳性早期乳腺癌的研究结果。该Ⅱ期试验显示出有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性，SHR-A1811单药治疗的病理完全缓解率（pCR）达到63.2%。研究表明其在优化HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略中具有潜在的临床应用价值。未来研究可能探索ADC联合治疗以增强抗肿瘤效果。HER2是ADC领域最热靶点。目前已经有3款HER2 ADC获批上市，包括罗氏研发的老牌药物恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）、第一三共/阿斯利康的重磅新星德曲妥珠单抗（Enhertu），以及荣昌生物的维迪西妥单抗。除了瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)，科伦的HER2 ADC博度曲妥珠单抗也已经于2023年5月申报上市，位于已上市药物之后的第一梯队。-02-PD-1单抗卡瑞利珠单抗SHR-12102024年本期研发投入金额：5.37亿元卡瑞利珠单抗（SHR-1210）是恒瑞医药自主研发的一款PD-1单抗药物，于2019年5月29日在国内获批上市，是目前恒瑞医药已经上市的创新药中基石性的产品。SHR-1210研发进展情况图片来源：恒瑞医药2024年年报（注：联合法米替尼用于复发转移性宫颈癌适应症已经获批）卡瑞利珠单抗（SHR-1210）此前已在国内获得10项批准，适应症涉及宫颈癌、肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤，其中包括5项一线疗法，9项适应症已经纳入国家医保报销范围。2024年年报数据显示，卡瑞利珠单抗（SHR-1210）2024年的研发投入位居所有创新药项目第二，达到5.37亿元，较上年同期下降1.38%，其中费用化研发投入达到4.27亿元，资本化研发投入达到1.09亿元。众多正在推进卡瑞利珠单抗（SHR-1210）的后续临床开发项目中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”组合）一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的全球多中心临床试验，一定是其中最重大的项目。此前在年报中，恒瑞特别强调，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”组合）治疗不可切除肝细胞癌（uHCC） 取得长期随访数据，中位总生存期（OS）达到23.8 个月，患者生存获益再创新高，在所有获批肝细胞癌一线治疗适应症的方案中，“双艾”组合方案是迄今为止获得最长中位OS 研究数据的治疗方案，言语中充满信心。但“双艾组合”一线治疗肝细胞癌在2024年10月二度向FDA提交NDA后，二度折戟沉沙，上市失败。2025年3月20日，恒瑞医药海外合作伙伴韩国HLB公司在社交媒体上透露，公司与恒瑞医药合作开发的“双艾”疗法（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼），又一次未能获得美国FDA的批准。根据韩国HLB公司透露的信息，此次拒批原因与恒瑞苏州工厂未解决的生产缺陷有关。具体而言，此次FDA指出苏州盛迪亚生物医药有限公司（恒瑞全资子公司）存在的三大问题：微生物污染控制不严、目视检查协议不一致、自动化系统不完善。韩国HLB公司强调，药物的疗效并没有受到FDA的质疑，全球III期试验数据（中位总生存期23.8个月）的优效性仍然是“双艾”组合的优势。同时，韩国HLB公司没有任何要放弃的打算，他们甚至乐观地表示：相比2023年12月FDA提出的10项缺陷（导致2024年5月首次申报被拒），此次仅剩3项问题，显示恒瑞医药的内部整改是有相当的成效的。有鉴于此，韩国HLB公司表示，最快在5月份之前，可以重新申报，第三次冲击美国上市，公司已聘请FDA化学制造与质量控制（CMC）部门前负责人协助此次重新提交。-03-PD-L1单抗SHR-13162024年本期研发投入金额：3.04亿元阿得贝利单抗注射液（SHR-1316）是恒瑞医药自主研发的一款PD-L1单抗药物，于2023年3月3日在国内获批上市，是目前恒瑞医药已经上市的创新药中基石性的产品。SHR-1316研发进展情况图片来源：恒瑞医药2024年年报阿得贝利单抗注射液（SHR-1316）阿得贝利单抗注射液（商品名：艾瑞利®）已于2023年3月获批上市，获批适应症为与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。恒瑞医药现有多项阿得贝利单抗注射液临床研究正在进行，以评估其在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、胆道癌等多种实体瘤中的抗肿瘤作用。2024年年报数据显示，阿得贝利单抗注射液（SHR-1316）2024年的研发投入位居所有创新药项目第三，达到3.04亿元，较上年同期上升80.54%，其中费用化研发投入达到1.75亿元，资本化研发投入达到1.30亿元。在最新举办的2025年ASCO会上，由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授团队牵头开展的阿得贝利单抗联合贝伐珠单抗及顺铂/卡铂治疗合并脑转移的三阴性乳腺癌（TNBC）患者的II期临床研究成功入选快速口头报告。。研究共入组35例伴有活动性脑转移的TNBC患者，所有患者接受阿得贝利单抗、贝伐珠单抗，以及顺铂或卡铂的三联治疗方案。在ITT人群中，中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR）为77.1%，经确认的CNS-ORR为71.4%。在23例发生疾病进展的患者中，69.6%的患者首次进展发生在脑部。中位PFS为7.6个月（95% CI，5.7-11.5），而CNS-PFS为10个月（95% CI，7.4-12.6），中位OS为16个月（95% CI，11.7至未达到）。研究结果表明，阿得贝利单抗联合贝伐珠单抗及顺铂/卡铂展现出良好的颅内抗肿瘤活性，能够延长中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）和OS，且具有良好的安全性。-04-CDK4/6抑制剂SHR-63902024年本期研发投入金额：2.92亿元羟乙磺酸达尔西利片（SHR-6390）是恒瑞医药自主研发的一款CDK4/6抑制剂。2024年年报数据显示，羟乙磺酸达尔西利片（SHR-6390）2024年的研发投入位居所有创新药项目第四，达到2.93亿元，较上年同期上升13.73%，其中费用化研发投入达到6601.77万元，资本化研发投入达到2.27亿元。2025年5月8日，恒瑞医药收到国家药品监督管理局下发的《受理通知书》，公司自主研发的羟乙磺酸达尔西利片（SHR-6390）药品上市许可申请获国家药监局受理，具体适应症为：本品联合内分泌治疗用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的早期或局部晚期乳腺癌的辅助治疗。本次申报上市，是基于羟乙磺酸达尔西利片联合内分泌治疗在激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性女性乳腺癌辅助治疗中的一项多中心、随机、双盲的III期临床试验（研究代号：DAWNA-A），该研究此前达到主要研究终点，研究结果显示，达尔西利联合内分泌治疗，较安慰剂联合内分泌治疗，可显著降低患者复发风险，提高患者无侵袭性疾病生存期（IDFS）。而根据恒瑞医药2024年年报披露的未来三年（2025-2027 年）预计获批上市创新产品及适应症，羟乙磺酸达尔西利片（SHR-6390）预计将于2026年获批上市乳腺癌适应症。-05-PARP抑制剂氟唑帕利胶囊SHR-31622024年本期研发投入金额：1.90亿元氟唑帕利胶囊（SHR-3162）是恒瑞医药自主研发的一款PARP抑制剂，于2020年12月在国内获批上市。2024年年报数据显示，氟唑帕利胶囊（SHR-3162）2024年的研发投入位居所有创新药项目第五，达到1.90亿元，较上年同期下降17.18%，其中费用化研发投入达到1.11亿元，资本化研发投入达到7843.55万元。氟唑帕利胶囊（SHR-3162）此前已经获批了5项适应症：单药用于新辅助、辅助或转移阶段接受过化疗治疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的人表皮生长因子受体（HER2）阴性转移性乳腺癌成年患者；联合甲磺酸阿帕替尼用于新辅助、辅助或转移阶段接受过化疗治疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的人表皮生长因子受体（HER2）阴性转移性乳腺癌成年患者；用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗；用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗；用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗；附：恒瑞医药2023年及2024年研发投入最高的创新药项目恒瑞医药2024年研发投入最高的创新药项目恒瑞医药2023年研发投入最高的创新药项目免责声明：本微信文章仅根据公开信息进行总结、分析和/或推测，相关内容和观点仅供参考，不作为任何投资、立项以及就医、用药指南（若有）等各类用途的决策依据，药哥侃药及运营者不对任何个人或主体因使用本文内容而导致的任何过失、损失等后果承担责任。