Fluorouracil

来源：药渡 撰文：黄仲平     编辑：维他命 在创新药研发浪潮席卷全球和国家集采不断向深水区迈进之际，中国制药企业正经历从“仿制为主”向“创新驱动”的战略转型。东阳光药作为这一转型浪潮中的典型代表，向港交所递交IPO标志着这家拥有二十余年历史的老牌药企开启了创新转型的新征程。与众多仓促转型的传统药企不同，东阳光药凭借其深厚的研发积淀、全球化布局的战略视野以及对肿瘤与罕见病领域的前瞻性布局，正在重构传统制药企业的价值逻辑。 01 左中括号 重构创新引擎 左中括号 东阳光药的转型，并非一般传统药企增加一两个创新管线那么简单，而是从底层开始构建研发体系，展现出长期主义思维。因此，其价值重构不仅体现在产品管线的升级上，更体现在其研发体系的系统性重塑。 与国内同行相比，东阳光药的独特之处在于其研发投入的持续性和战略聚焦——明确将资源集中于感染、慢病和肿瘤三大核心治疗领域，同时在每个领域内布局具有差异化优势的管线。 核心竞争力在于其自主构建的五大技术平台，覆盖了从早期药物发现到商业化生产的全链条：小分子创新药平台专注于高选择性激酶抑制剂和变构抑制剂开发，已成功产出克立福替尼等重磅管线；生物药平台，涵盖单抗、双抗、ADC等领域，代表性产品包括HEC921（4-1BB×LY6G6D双抗）；小核酸药物平台致力于开发靶向RNA的疗法，针对传统“不可成药”靶点；PROTAC平台利用蛋白降解技术开发靶向蛋白降解剂；新型制剂平台重点开发包括口服多肽制剂、缓控释制剂等，解决药物递送难题。 经过二十余年的积累，东阳光药已构建了多元化、多层次的产品管线。截至2025年，东阳光药在全球拥有150款获批药物，其中中国销售48款，海外市场销售23款。在创新药管线方面，公司在研有49款1类创新药，3款新药已经上市，1款新药申请上市，10款处于临床Ⅱ/Ⅲ期阶段，适应症覆盖肿瘤、化疗性贫血、肺纤维化、消化系统及代谢性疾病等关键治疗领域，涵盖小分子、抗体、XDC（抗体偶联药物）、小核酸、PROTAC等多种药物形式。 图1. 东阳光药研发管线，来源：东阳光药招股书 这种“多层次、阶梯式”的管线布局既保证了短期现金流，又为长期增长储备了动力。 在专利布局方面，东阳光药已在全球40多个国家和地区建立起系统的知识产权保护体系，累计提交发明专利申请超2400项，其中PCT国际专利申请超380项，授权专利达1400余项，覆盖核心化合物、晶型、制剂工艺及用途专利。 以伊非尼酮为例，该药不仅在中国获得专利保护，还在美国获得FDA孤儿药资格认定，为其国际化铺平道路。2022至2024年，东阳光药境外收入及许可费分别为6040万元、4970万元和1.38亿元，占总收入的1.6%、0.8%和3.4%，国际化步伐稳步推进。 AI时代的到来，正在加速东阳光药的创新步伐。 东阳光药将人工智能技术深度整合，构建了从靶点发现，到分子设计阶段，再到临床研究阶段的药物研发全流程AI赋能体系。这种AI研发模式使东阳光药能够以更低的成本、更快的速度推进管线。 经过一系列的超前布局，东阳光药已构建起多元化且极具竞争力的产品管线。在肿瘤及罕见病领域，多个项目已取得阶段性成果。 02 左中括号 潜力重磅产品 左中括号 01 伊非尼酮 伊非尼酮被看作是特发性肺纤维化（IPF）领域的潜在重磅炸弹。 IPF作为一种病因不明的致命性罕见病，被称为“不是癌症的癌症”，患者诊断后中位生存期仅2-3年。这种疾病的特点是肺组织进行性瘢痕化，最终导致呼吸衰竭。流行病学数据显示，中国IPF患者数量从2018年的23.7万增至2022年的26.4万，预计2030年将达到34万例；全球患者总数约300万，且发病率持续上升。 这一领域存在巨大的未满足临床需求，现有治疗手段仅有两款药物吡非尼酮和尼达尼布获批上市，且存在疗效有限、副作用显著（约20%-30%患者因无法耐受而停药）、需频繁给药（每日2-3次）等痛点。 市场格局与商业价值方面，IPF领域呈现“双寡头垄断”的特征。2023年尼达尼布全球销售额达37.6亿美元，吡非尼酮因专利到期及仿制药冲击销售额下滑至2.2亿美元，两者合计仍占据近40亿美元市场。 然而，这一领域已有近十年无突破性新药问世，直到2025年初勃林格殷格翰的PDE4B抑制剂那米司特III期临床达到主要终点，才打破僵局。这一研发困局为具备真正创新机制的药物提供了巨大的市场机遇，尤其是考虑到尼达尼布海外专利将于2026年到期，市场对新一代IPF治疗药物的渴求更加强烈。 伊非尼酮是东阳光药在研的IPF治疗新药，通过同时抑制TNF-α及TGF-β1的释放以及阻断TGF-β1-Smad信号通路，抑制胶原等细胞外基质的沉积和纤维化进展。 伊非尼酮II期临床试验（以吡非尼酮为阳性对照）期中分析已达到研究终点。结果显示，伊非尼酮在IPF患者中疗效突出，皮肤及皮下不良反应发生率显著低于吡非尼酮，另凭借较长的药物半衰期实现每日1次的用药频率，服用次数少且剂量更低，远优于现有药物（每日2-3次），具有同类最佳潜力。 值得关注的是，东阳光药的伊非尼酮是国产首个进入III期临床的IPF原研新药。此前，伊非尼酮已在美国完成I期临床试验，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药资格认定。另外，伊非尼酮针对‌进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）适应症的治疗也在探索中，研发进度靠前，充分展现了该药物在纤维化肺部疾病治疗领域的广阔应用前景和临床开发潜力。 图2. 2018年至2030年中国肺纤维化药物市场规模，来源：东阳光药招股书 02 克立福替尼 首款国内自主研发的高选择性FLT3抑制剂克立福替尼，是东阳光药管线中的重磅候选药物之一。 急性髓系白血病（AML）是中国最常见的白血病亚型，占成人急性白血病的80%，每年新发病例约2-4万例。作为一种高度恶性的血液肿瘤，AML患者的生存率极低：60岁以下患者5年生存率为35-40%，60岁以上患者仅为5-15%。FLT3突变是AML中最常见的基因突变类型之一，约30%的患者携带此类突变，与高复发风险和不良预后密切相关。 尽管全球医药产业在AML治疗领域投入大量研发资源，但该领域仍存在显著的未满足需求。以FLT3突变AML为例，第一代FLT3抑制剂如吉瑞替尼虽能改善预后，但存在耐药性问题，且对复合突变型患者效果有限。市场格局中，FLT3抑制剂全球市场规模已超过20亿美元，但第二代抑制剂研发竞争激烈，诺华、阿斯利康等跨国药企均有布局。 中国在该领域相对滞后，国产药物研发进度缓慢，东阳光药的克立福替尼作为首个进入III期临床的国产FLT3抑制剂，有望填补国产空白。 与第一代FLT3抑制剂相比，克立福替尼具有三大核心优势： 对FLT3激酶的高选择性显著高于其他激酶，降低了脱靶毒性风险； 对常见的耐药突变（如FLT3-F691L）保持强效抑制活性； 半衰期长，可实现每日一次给药，提高患者依从性。 根据已经披露的临床研究数据，克立福替尼相对同类药物，已经展现出更优的治疗潜力。 针对既往仅经历一线治疗的FLT3-ITD（+）的AML患者，在与在研同靶点药物奎扎替尼的非头对头数据比较中，克立福替尼的治疗效果都更加出色，其40mg完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复率（CR/CRh率）（30.8% vs 11%）、CR率（7.7% vs 4.1%）均超过奎扎替尼。特别值得注意的是，该药对既往接受过FLT3抑制剂治疗的患者仍显示出抗肿瘤活性，提示其可能克服一代药物的耐药问题。 图3. 2018年至2030年中国AML药物市场规模，来源：东阳光药招股书 03 HEC53856 HEC53856，有望成为肿瘤化疗性贫血的革新性疗法。 肿瘤化疗相关性贫血（CIA）是恶性肿瘤治疗中最常见的并发症之一，约70%-90%的化疗患者会因化疗引发或加重贫血症状。CIA不仅导致患者生活质量下降，还会降低患者对治疗的耐受性和敏感性，是导致化疗剂量减少或延迟的重要原因。 现有治疗方案包括输血、促红细胞生成素（EPO）类药物、铁剂补充等都存在显著局限性：输血面临血源紧张和感染风险；EPO类药物存在血栓风险及潜在促进肿瘤进展的争议；口服铁剂则因吸收率低、胃肠道副作用明显而疗效有限。 HEC53856是东阳光药自主研发的一种HIF-PHD抑制剂，通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD），稳定低氧诱导因子（HIF-α），激活人体对缺氧的自然反应通路。不仅可以上调EPO表达，促进EPO生成；还能改善铁代谢，解决传统铁剂吸收率低的问题；又能多靶点协同，综合改善贫血微环境。 研究数据显示，HEC53856片具有显著的综合优势：其安全性优于罗沙司他，药代动力学性质较恩那度司他和德度司他更具优势，并在降胆固醇的额外获益方面超越恩那度司他，彰显出成为BIC药物的巨大潜力。 东阳光药已于2023年6月启动针对非髓系恶性肿瘤CIA的II期临床试验，为国内第二家进入该适应症临床的HIF-PHI项目。此外，肾性贫血适应症临床试验正同步推进，研发进度居行业前列。 从市场格局上看，HEC53856同类药物对标阿斯利康罗沙司他，该药单就肾性贫血这一适应症年销售额就已超30亿元，HEC53856凭借“一药双适应症”（CIA+肾性贫血），市场潜力更大。另外，对比恒瑞医药、三生制药的同类在研，东阳光药的分子兼具活性与安全性优势。因此，HEC53856具备同类最优（BIC）潜力。 04 HEC201625 HEC201625作为PD-L1抑制剂的进化版，或将引领肿瘤免疫治疗的新纪元。 全球研发竞争格局中，目前尚无口服PD-L1抑制剂获批上市。截至目前，中国已有7款口服PD-L1抑制剂进入临床研究阶段，包括和誉生物的ABSK-043（II期）、贝达药业的BPI-371153（I期）等。这一领域的临床价值在于其可推动肿瘤治疗向“慢病化管理”模式转变，通过口服给药提高患者生活质量，同时为联合治疗提供更多可能性。 与PD-L1单抗相比，HEC201625具有突破性优势。 在PD-L1单抗不敏感的肿瘤模型（如人非小细胞肺癌NCI-H358和人三阴性乳腺癌DA-MB-231）中，HEC201625单药疗效优于PD-L1单抗；与化疗药（5-氟尿嘧啶）或抗血管生成药（VEGF单抗）联用显示出协同增效作用；口服给药模式突破PD-L1抗体药物静脉注射限制，大幅提升患者依从性和生活质量。 03 左中括号 IPO重塑增长轨迹  左中括号 东阳光药的港交所上市方案，在港股市场实践中具有开创性意义。其核心在于构建了“吸收合并子公司+介绍上市”的双重创新组合，通过法律与资本工具的精妙结合，实现了医药资产的高效整合与资本化。 具体来看，交易方案包含三个关键环节。 首先是对控股子公司的私有化整合。东阳光药此前持有东阳光长江药业51.41%的股权，后者作为集团重要的医药资产平台，拥有丰富的产品管线与生产能力。通过吸收合并方式实现私有化，本质上是将分散的医药资产纳入统一的管理体系。 其次是创新性的换股安排。作为私有化的对价支付方式，东阳光药并非采用现金收购，而是向原东阳光长江药业股东发行H股进行换股。这一设计既规避了大规模现金支出对公司流动性的潜在冲击，又通过股权置换实现了股东利益的平稳过渡。 最后是“介绍上市”的登陆方式。与传统IPO通过发行新股募集资金不同，介绍上市不涉及首次公开募股环节，仅通过现有股份在交易所挂牌实现公开交易。港交所此模式的核心要求在于发行人需证明其具备持续上市地位的能力，包括充足的公众持股量与健全的公司治理。 这种模式的创新价值体现在三个方面：其一，实现了“零融资式上市”，避免了新股发行对原有股权结构的稀释；其二，将资产整合与上市流程合并，大幅缩短了资本化周期；其三，通过股权置换降低了交易成本，较传统现金收购节省财务费用约30%以上。 据港交所公开数据，2010年至2023年间采用介绍方式上市的企业占比不足5%，而结合子公司吸收合并的案例更是不足1%，东阳光药的操作因此被业内视为医药资产证券化的教科书案例。 从财务视角审视，东阳光药的IPO创新模式在资金管理、股权结构与融资弹性三个层面形成了独特优势，为医药企业在资本运作中平衡风险与收益提供了新思路。 结 语 东阳光药的创新转型路径，为中国传统药企的价值重塑提供了一个极具参考价值的样本。通过重塑研发体系、聚焦核心治疗领域、布局差异化管线以及创新资本运作，公司稳步实现了从仿制药企向创新驱动型药企的转变。这一历程也映射了中国医药产业的升级轨迹，在政策红利、技术迭代等多重驱动下，中国药企正从“fast-follow”模式加速迈向“原始创新”的新阶段。东阳光药未来表现如何，药渡将持续关注。 参考资料： 1. 东阳光药招股书 2.《东阳光药，鸟枪换炮》，同写意，2025-7-8 3.《东阳光药港股IPO获中国证监会备案》，疆亘资本，2025-6-18 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 口服GLP-1黑马诞生！石药临床前小分子20.8亿美金出海 诺华“天价”基因疗法国内申报上市 石药「司美格鲁肽」申报上市：国产GLP-1赛道再添新军

2025 【结直肠癌】 【约有5%的转移性结直肠癌（mCRC）患者因DNA错配修复（dMMR）缺陷而具有高微卫星不稳定性（MSI-H），从而对免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗高度敏感。事实上，对于MSI-H或dMMR mCRC患者，接受ICIs治疗的患者展示出良好的缩瘤效果和生存周期的延长。然而，大多数mCRC患者为错配修复功能正常（pMMR）和微卫星稳定性（MSS），因而对ICIs治疗耐药。聚焦临床尚未满足的临床难治性肿瘤的研究突破，汇总MSS/pMMR型结直肠癌最新治疗研究进展。】 2025 阅读指南 1、徐瑞华教授、袁瑛教授等研究梳理 2、依沃西单抗丨2024 ESMO 3、MSS/pMMR mCRC 研究汇总 VIEW 看点 【徐瑞华丨CAPability-01研究】 2024年3月4日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰教授基于其牵头开展全国多中心、随机、双臂、II期研究，即CAPability-01研究的结果，在Nature Medicine期刊上发表了48例符合入组条件的标准治疗失败的微卫星稳定型/错配修复正常型（MSS/pMMR）晚期结直肠癌患者，患者按1:1随机分配至 西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗的三药组 西达本胺+信迪利单抗的两药组 关于响应率和长期结果的数据（cited by:文献1） a.两种治疗手段的无进展生存期（PFS）曲线。 b.双药治疗组23名患者的响应瀑布图。 c.三药治疗组24名可评估患者的响应瀑布图。 d.三药和双药治疗组中肝转移患者的PFS曲线。使用Kaplan-Meier方法估计中位无进展生存期及其相应的95%置信区间，使用双侧对数秩检验估计P值。 CAPability-01研究结果显示，两组患者总的18周无进展生存率达到42.6%，达到了研究终点。两组患者总的中位无进展生存期达到3.7月，客观缓解率达到29.2%，疾病控制率为56.3%，中位缓解持续时间达到12.0月。其中，三药组的18周无进展生存率显著高于两组（64.0% vs. 21.3%），中位无进展生存期长达7.3个月，近5倍于两药组的1.5个月。 基于II期CAPability-01研究，2024年CSCO结直肠癌诊疗指南以注释形式将相关内容加入MSS/pMMR型晚期结直肠癌免疫治疗部分。 【袁瑛、丁克峰教授团队研究成果】 2023年8月，Lancet旗下的eclinicalmedicine（IF：15.1）杂志刊登了浙江大学医学院附属第二医院袁瑛、丁克峰教授团队有关结直肠癌免疫治疗的最新研究结果，标题为： 信迪利单抗联合贝伐珠单抗，奥沙利铂和卡培他滨一线治疗RAS突变，微卫星稳定，不可切除转移性结直肠癌：一项开放标签，单臂，II期研究。 研究方法 不可切除的RAS突变、MSS型转移性结直肠癌患者在每个21天治疗周期中分别接受静脉注射信迪利单抗（200 mg，D1）、贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，D1）、奥沙利铂（135 mg/m²，D1）和口服卡培他滨（1 g/m²，D1-14）。 主要终点包括客观反应率（ORR）和不良事件。 进行生物标志物分析，以确定对治疗有良好反应的潜在预测因素。 本研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT04194359。 研究结果 2021年4月至2021年12月，共有25名患者入选。2例（8%）患者出现完全缓解（CR），19例（76%）患者出现部分缓解（PR），4例（16%）患者病情稳定（SD）。ORR达到84%（95%CI，63.9-95.5），疾病控制率（DCR）为100%（95%CI，86.3-100）。 所有级别最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是贫血（21/25，84%）、中性粒细胞减少症（20/25，80%）和手足综合征（14/25，56%）。最常见的3或4级TRAE是中性粒细胞减少症（3/25，12%）和丙氨酸转氨酶升高（2/25，8%）。未发生5级不良事件。 生物标志物分析是根据需要对患者基线和（或）治疗后活检的标本或手术标本进行探索性生物标志物分析，包括PD-L1表达水平、全外显子组测序（WES）、RNA测序、细胞浸润分析、肿瘤免疫微环境（TIME）特征分析、基因集富集和途径分析。 在生物标志物的探索中，5名患者在治疗后可被定性为TTN/OBSCN“双重命中”，与基线相比，治疗后肿瘤组织中的拷贝数变异负担显著降低。RNA测序分析表明，与非CR/PR患者相比，CR/PR组以及PFS长（≥12.5个月）组与PFS短组相比，肿瘤免疫微环境细胞浸润更好。 数据汇总（cited by：文献3） (A) 目标病灶直径从基线变化的最佳百分比的瀑布图（完整分析集，n = 25）。 (B) 患者的泳者图。 (C) 完整分析集的无进展生存期（PFS）的Kaplan-Meier曲线（n = 25）。 (D) 符合方案集的无进展生存期（PFS）的Kaplan-Meier曲线（n = 19）。 (E) 根据转移器官分类的完整分析集的无进展生存期（PFS）的Kaplan-Meier曲线。 研究结论 信迪利单抗加贝伐珠单抗，奥沙利铂和卡培他滨联合方案一线治疗RAS突变，MSS型不可切除转移性结直肠癌患者展示出有前景的治疗潜力和可管理耐受的安全性。Biomarker探索发现，一些RAS突变和MSS型患者经过治疗后会转变为“immune-hot”亚型状态。 【AtezoTRIBE研究】 2022年5月27日，The Lancet Oncology期刊发表了FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗联合或不联合阿替利珠单抗治疗转移性结直肠癌患者（AtezoTRIBE，NCT03721653）的多中心、开放标签、随机、对照的2期试验的研究结果更新数据。 研究方法 纳入初始不可切除的mCRC，18-70岁，ECOG 0-2；71-75岁，ECOG 0，具有组织学证实的、无法切除的、先前未经治疗的转移性结直肠癌患者，无论错配修复（MMR）状态如何，按1∶2随机分配，给予最多8个周期的FOLFOXIRI（氟尿嘧啶，亚叶酸、奥沙利铂、伊立替康）+贝伐珠单抗（A组）或FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（B组）治疗，而后给予5-FU+贝伐珠单抗或 5FU+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗维持治疗至疾病进展。 具体用量为：对照组接受一线FOLFOXIRI（静脉注射165 mg/m²伊立替康、85 mg/m²奥沙利铂、200 mg/m²亚叶酸和3200 mg/m²氟尿嘧啶，48小时输注）加贝伐单抗（静脉注射5 mg/kg）。 阿替利珠单抗组接受相同的方案基础上加用阿替利珠（静脉注射840mg）。联合治疗最多8个14天周期，而后给予5-FU+贝伐珠单抗或 5FU+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗维持治疗至疾病进展、不可接受的不良事件或撤回同意。 Trial profile（cited by：文献2） 意向治疗人群中无进展生存期的Kaplan-Meier估计（cited by：文献2） 研究结果 2018年11月30日至2020年2月26日，218名患者被随机分配并接受治疗（对照组73名，阿替利珠单抗组145名）。在数据截止日期（2021年8月1日），中位随访时间为19.9个月（IQR 17.3–23.9）。 阿替利珠单抗组mPFS 为13.1个月（80% Cl 12.5-13.8），对照组为11.5个月（10.0-12.6）（HR 0.69 [80% Cl 0.56-0.85]；p=0·012；调整后的HR 0.70[80% Cl 0.57–0.87]；对数秩检验p=0·018）。 将阿替利珠单抗（atezolizumab）添加到一线FOLFOXIRI方案加上贝伐珠单抗（bevacizumab）中是安全的，并且在之前未经治疗的转移性结直肠癌患者中改善了无进展生存期。 依沃西单抗丨2024 ESMO 康方生物第二款在国内获批上市的双抗，PD-1/VEGF双抗-依沃西单抗，在2024 ESMO大会上公布了一项MSS/pMMR型mCRC一线治疗的研究AK112-206研究，该研究是一项双队列、II期、开放性研究，样本量为40，按照1:1分为2组，采用依沃西单抗（抗PD-1/VEGF双抗）联合或不联合莱法利单抗（抗CD47单抗）联合FOLFOXIRI一线治疗MSS/pMMR型mCRC。康方生物的美国合作方Summit公司也在第一时间内将slides公布出来，具体整理如下： ORR数据十分惊艳，安全性数据也是可控耐受的，PFS和OS数据尚不成熟。该研究样本量较小，但并不妨碍大家仍然能够从中看到极具希望的疗效信号。如果只是单纯粗暴的对比当前免疫联合贝伐和化疗在肠癌一线的各研究数据整体ORR和PFS情况，可能还不足以亮眼到令人极惊艳，多数研究当前ORR在60%-70%，甚至大家知道有BBCAPX研究仅PD-1单抗联合贝伐和双药化疗ORR值就已超过80%，这么看起来一个PD-1/VEGF的双抗联合强力的FOLFOXIRI三药化疗方案似乎也没带来很大优势？ 而事实上，尤其在非头对头的参考比较中，完全不关注入组患者基线的比较毫无意义。我们知道，既往MSS型肠癌难以突破，而其中又以肝转移患者和RAS/BRAF突变型患者尤为预后差。近年来随着免疫治疗的加入，我们发现，RAS突变的肠癌人群可能从免疫治疗中获益更多，如ASTRUM-015研究中，亚组分析即可看到相比于野生型人群，KRAS突变型人群更能从免疫治疗组获益（下图）。 ASTRUM-015研究 另外既往研究也已经验证，与西妥昔单抗相比，贝伐珠单抗在RAS/BRAF突变人群中获益更明显。这也是为什么当前很多免疫联合贝伐珠单抗和化疗的方案都放弃挑战MSS型肠癌全人群，而转战到仅挑战RAS突变型人群的免疫优势赛道，包括上述提到的BBCAPX研究，以及同为联合三药化疗的NIVOCOR研究。在NIVOCOR研究中，共纳入73例RAS/BRAF突变（其中RAS占比87.7%）的晚期CRC，采用Nivo+Bev+FOLFOXIRI方案治疗，ITT人群ORR达到76.7%，而从PFS来看，我们根据曲线大致可以同比9-moPFS率，ITT人群的9-moPFS率大约在60%左右。如果仅看MSS型人群，则9-moPFS率更低，不足60%。 而相比之下，值得我们注意的是，AK112-206研究的RAS突变人群仅占比36.3%，且排除了MSI-H人群，在这样的条件下，缩瘤和生存数值上仍见优势。此外，肝转移患者相比于非肝转移的肠癌患者，既往疗效相差较大。而即使单免的加入也未见在该类人群带来优势，在既往研究中肝转移人群占比大约在50-60%之间（NIVOCOR研究占比56.2%，BBCAOX研究占比60%，Checkmate-9X8占比68%），而AK112研究中，肝转移患者占比高达81%，可见其基线并不理想。而在此状态下，其仍然能获得亮眼的ORR数据及初显优势的PFS曲线，可见依沃西单抗（抗PD-1/VEGF双抗）联合或不联合莱法利单抗（抗CD47单抗）联合FOLFOXIRI一线治疗MSS/pMMR型mCRC，在整体人群和各个亚组人群中，都具有令人期待的疗效潜力。 MSS/pMMR mCRC 研究汇总 临床前数据表明，化疗和免疫疗法的结合可能克服pMMR/MSS mCRC对ICI单药治疗的原发耐药性机制。因此，一些试验正在研究ICIs与单独化疗或含有贝伐珠单抗或抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体的方案相结合的疗效（表2）。 在结直肠癌（CRC）中，ICIs的治疗效果，只惠及了dMMR/MSI-H的人群(≈5%）。获益的原因在于这部分患者，具有高突变/新抗原负荷，以及具有大量肿瘤浸润淋巴细胞的炎性肿瘤微环境。而在错配修复熟练（pMMR）/微卫星稳定（MSS）的CRC患者（≈95%）中，由于固有的免疫抑制特性，免疫联合多靶点激酶抑制剂的组合方案，在临床前研究和临床试验中已经获得了一些证据的支持。多靶点激酶抑制剂由于其具有的通常涉及肿瘤发生、血管生成、转移和肿瘤免疫等关键致癌症途径的作用，这些药物可与ICIs发挥协同抗肿瘤效果，最终将固有的冷肿瘤转化为热肿瘤，可被激活的免疫系统有效识别和靶向清除。研究ICIs与靶向药物联合使用的主要试验总结如下表3。 参考文献 Wang, F., Jin, Y., Wang, M. et al. Combined anti-PD-1, HDAC inhibitor and anti-VEGF for MSS/pMMR colorectal cancer: a randomized phase 2 trial. Nat Med 30, 1035–1043 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02813-1. Antoniotti C, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):876-887. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00274-1. Fang X, et al. Sintilimab plus bevacizumab, oxaliplatin and capecitabine as first-line therapy in RAS-mutant, microsatellite stable, unresectable metastatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial. EClinicalMedicine. 2023 Jul 27;62:102123. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102123. PMID: 37554125; PMCID: PMC10404864. ✦ • ✦ 【会员福利】 随着运营内容的日渐丰富，Biotech前瞻公众号将为会员提供疾病基础知识幻灯的同时，ASCO和ESMO为代表的国际大会会后简版幻灯材料也会在会后一周左右时间发给会员。另外，上述所展示的幻灯，会员有专属价格获得可编辑无水印资料。研究设计小课堂和其他系列图表资料，不定期还有会员福利惊喜赠送或享限时优惠价格哦！早购买，早获益，意愿者请联系如下。 【会员专属】探索医药奥秘，Biotech前瞻与您同行！