Fluorouracil

点击上方蓝字 关注我们 编者按：HR+/HER2−乳腺癌是最常见的乳腺癌分子亚型，内分泌治疗与化疗能否联合应用，曾因理论基础与早期临床证据而成为延续数十年的“禁区”。随着新型内分泌药物、化疗药物、ADC药物及治疗模式的不断涌现，这一传统认知正在被逐步打破。近年来，节拍化疗因其独特的抗血管生成、免疫调节等作用机制及良好的安全性，为内分泌联合化疗提供了理想的给药模式，MECCA研究与SYSUCC-020研究分别在一线及CDK4/6i经治人群中提供了重要循证依据。近日，第十七届燕赵乳腺癌论坛于2026年8月26日-30日在石家庄召开。会议期间，本刊特邀中山大学肿瘤防治中心王树森教授，围绕内分泌联合化疗的理念演变、节拍化疗临床实践关键问题、MECCA与SYSUCC-020研究的临床意义，以及该领域的未来探索方向进行了深入解读。 01 《肿瘤瞭望》：回顾内分泌联合化疗的历史，SWOG S8814研究曾让“化疗与内分泌治疗不可联合”成为数十年的传统认知。请您谈谈，这一“思维禁区”是如何突破的？从“不可联合” 到 “协同增效”，这一理念转变背后的关键科学发现是什么？ 王树森 教授 中山大学肿瘤防治中心 对于激素受体阳性乳腺癌，包括SWOG S8814在内的多项研究曾提示内分泌治疗与化疗可能存在拮抗作用。其理论依据在于，上世纪80年代的基础研究发现，他莫昔芬等常用内分泌治疗药物可使肿瘤细胞阻滞于G0/G1期，S期细胞比例随之下降；而化疗药物对增殖活跃的肿瘤细胞杀伤作用更强。内分泌治疗使增殖活跃的细胞减少，可能削弱化疗的杀伤效能，由此引发两者联用可能减效的担忧，这成为 SWOG S8814等研究开展的出发点。 SWOG S8814研究针对激素受体阳性、淋巴结阳性早期乳腺癌患者设计了三组：单用他莫昔芬、他莫昔芬联合化疗（同期）、化疗序贯他莫昔芬。结果显示，含化疗组均优于单用内分泌治疗；早期分析中，同期联合组的无病生存期（DFS）劣于序贯组，但长期随访显示两组DFS及总生存期（OS）差异均无统计学意义。尽管如此，基于早期理论与临床依据，“化疗与内分泌不可联合”的认知仍延续数十年，一度成为激素受体阳性早期乳腺癌治疗的“禁区”。 这一“禁区“的突破源于多维度科学进展：新型内分泌药物（如芳香化酶抑制剂、氟维司群）及新型化疗药物（如卡培他滨、紫杉类）的出现，使既往基于他莫昔芬和蒽环/CMF（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）方案的研究结论不再具有普适性；临床前研究显示来曲唑与卡培他滨联用具有协同效应，部分II期新辅助研究也提示联合方案未现拮抗，反见增效；此外，在机制层面，节拍化疗可能上调激素受体表达、增强内分泌敏感性，或通过改变微环境发挥协同作用。 综上，随着新型内分泌治疗药物、化疗药物以及治疗模式的不断涌现，化疗与内分泌治疗的联合已不再是 "禁区"，可作为激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌的一种新的治疗选择。 02 《肿瘤瞭望》：MECCA研究、SYSUCC-020等内分泌联合化疗的关键研究中，节拍化疗成为内分泌治疗的“最佳拍档”，请您谈谈，节拍化疗与传统化疗的区别是什么？在患者选择、给药方式及不良反应管理上有哪些关键差异？ 王树森 教授 中山大学肿瘤防治中心 随着"化疗与内分泌治疗不可联合"传统认知的突破，我们团队围绕内分泌联合化疗方向开展了系列临床前探索：动物体内实验显示，卡培他滨节拍给药联合内分泌治疗具有协同作用；细胞水平试验也提示，节拍给药的 5-FU（5 - 氟尿嘧啶）类方案与芳香化酶抑制剂联用同样存在协同效应。由此，内分泌联合化疗被确立为重要的研究方向，其中化疗给药模式选择是关键环节。 节拍化疗与传统化疗的本质差异，体现在给药模式、作用机制及安全性三个方面。传统化疗多采用最大耐受剂量给药模式，毒副反应较为明显（包括恶心、呕吐、骨髓抑制乃至肝肾功能损害等），作为联合治疗的“拍档”存在局限性。节拍化疗作为一种新型给药模式，约在2000年提出，采用低剂量、高频率的持续给药模式。临床前研究显示，节拍给药可通过抑制肿瘤血管生成发挥抗肿瘤作用，后续研究进一步发现其兼具免疫调节功能，并涉及代谢重编程等机制，加之毒副作用也大幅下降，为其与内分泌治疗的长期联合提供了可行性。 基于上述基础研究，我们团队设计并开展了MECCA研究——一项针对HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的III期随机对照试验。该研究纳入约1/3继发内分泌耐药患者（即在辅助内分泌治疗期间或结束后1年内进展，且辅助内分泌治疗超过2年），排除原发耐药者。患者随机分为两组：对照组接受当时的标准治疗，即单用内分泌治疗（芳香化酶抑制剂）；研究组在内分泌治疗基础上联合卡培他滨节拍化疗。结果显示，研究组中位无进展生存期（PFS）为20.9个月，对照组为11.9个月（HR=0.58，P=0.0001），绝对获益达9个月，且差异具有统计学意义；研究组中位OS尚未达到，对照组为45.1个月（HR=0.58，P=0.022），OS也获得了统计学意义的改善。尽管该数据与当前CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗的PFS相比仍存有差距，但需注意入组人群差异：CDK4/6i关键研究的入组者多为内分泌敏感人群，而MECCA研究纳入了继发内分泌耐药人群，该数据仍具临床价值。 然而，MECCA研究存在时代局限性：该研究在设计时一线标准治疗为单用内分泌治疗，而当前国内外指南已将内分泌联合CDK4/6i作为一线标准。由此引出新的临床问题——对于内分泌联合CDK4/6i进展的患者，内分泌联合节拍化疗是否仍有应用空间？为此，我们团队开展了后续的SYSUCC-020研究。 03 《肿瘤瞭望》：您团队今年4月在STTT上发表了SYSUCC-020研究，为CDK4/6i经治后HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了新的内分泌联合化疗策略。请您简单介绍一下该研究的主要结果，以及将为临床实践带来怎样的改变？ 王树森 教授 中山大学肿瘤防治中心 SYSUCC-020研究与MECCA研究呈层层递进关系。MECCA研究解决了一线内分泌治疗基础上联合节拍化疗能否增效的问题，而SYSUCC-020则针对当前临床更为棘手的难题——CDK4/6i经治耐药后的治疗选择。 该研究是一项针对CDK4/6i耐药人群的小样本概念验证性试验，此类患者现有的治疗选择包括内分泌联合组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺、内分泌联合其他靶向药物、CDK4/6i 跨线治疗及化疗等，其中位PFS总体约半年，尚不理想。SYSUCC-020研究在“内分泌治疗+西达本胺”的基础上，叠加卡培他滨节拍化疗，形成三药联合策略，并根据既往内分泌治疗药物设置了两个队列，分别为氟维司群组和芳香化酶抑制剂组。结果显示，总体人群中位PFS为5.39个月；其中芳香化酶抑制剂+西达本胺+卡培他滨节拍化疗组的中位PFS达6.93个月，与现有其他后线方案数据相当。 作为一项概念验证性研究，SYSUCC-020样本量有限，其结论尚需更大规模III期随机对照试验进一步验证，但该三药协同策略为CDK4/6i耐药人群提供了一个新的探索方向。针对耐药患者，尤其是肿瘤负荷较大者，临床亟需更多治疗选择与更强效的治疗模式组合。目前临床上已有越来越多类似的三药组合研究正在开展，期待这些探索能够进一步丰富HR+/HER2-晚期乳腺癌的后线治疗策略，为临床提供更多元化的选择。 04 《肿瘤瞭望》：展望未来，您认为内分泌联合化疗领域最值得关注的研究有哪些？还有哪些方向仍待我们继续探索？ 王树森 教授 中山大学肿瘤防治中心 从传统认知中的“禁区”到如今这一“禁区”被打破，内分泌治疗与化疗的联合模式未来仍有诸多方向值得深入探索。 首先，化疗药物本身在不断演进。从传统的最大耐受剂量给药，到与节拍化疗的联合，再到如今抗体偶联药物（ADC）的出现，为这一领域带来了新的可能性。ADC可视为一种“靶向化疗”，其与内分泌治疗能否联合应用，已有部分数据初现端倪。例如，DESTINY-Breast08（DB08）研究即探索了ADC药物T-DXd与内分泌治疗的联合方案。尽管样本量有限，但结果显示，T-DXd 联合芳香化酶抑制剂，在既往内分泌治疗进展的后线人群中客观缓解率（ORR）已超过70%，这一结果值得关注。 其次，内分泌治疗也在不断演进。既往联合方案多基于芳香化酶抑制剂，而新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）的出现，为内分泌治疗提供了新的选择。口服SERD在ESR1突变人群中已显示出相较于传统标准内分泌治疗的优势，其与节拍化疗的联合，或在此基础上再联合其他靶向治疗，均值得期待。 此外，联合治疗的维度与场景也有待拓展。未来内分泌联合化疗模式有待更多新药及新药组合的出现，包括两联乃至三联的联合方案；其应用场景也不仅限于晚期，在辅助及新辅助治疗中同样值得探讨。 总而言之，随着新药不断涌现、组合模式日趋多元，内分泌联合化疗领域正迎来更为广阔的探索空间，期待更多研究为临床实践提供更丰富的循证依据与治疗选择。 王树森 教授 中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家 香港大学临床肿瘤学系荣誉教授 主任医师、博士生导师 中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员 中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员 广东省临床医学学会乳腺癌专委会主任委员 广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员 广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员 现在主要从事乳腺癌内科的精准治疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗。 主持国自然重点项目1项、面上项目1项，省科技厅项目3项，获国家科技重大专项资助1项。 主编教材《临床肿瘤学（clinical oncology）》，参编教材或专著多部。 作为主要执笔人或参与者制定了多项国家级的乳腺癌诊疗相关指南。 在国内外期刊以第一作者或通讯作者发表论文多篇， 其中近年以来以第一作者或通讯作者于JAMA、JCO、STTT、CANCER COMMUNICATIONS 等杂志发表SCI论文多篇。 作为主要研究者牵头发起多中心临床研究30多项，其中包括I期临床试验6项目，Ⅱ、Ⅲ期大型多中心临床试验多项。 相关推荐 1 凝聚创新力量，共谱精准华章丨第十七届燕赵乳腺癌论坛在石家庄盛大开幕 2 研之有理，合规先行丨第三期肿瘤临床研究“GCP培训班”在石家庄圆满举办 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

#肠癌辅助（维持）临床试验 简要入排 本临床药物为PD-1/CTLA-4双抗；目前招募可切除的MSI-H或dMMR结肠癌患者；年龄：18~75周岁；经组织学证实为原发性结肠腺癌（不伴有鳞癌或者肉瘤样成分），结肠部位定义为肠镜下距肛缘12cm以上的结肠；经影像学评估（增强CT或增强MRI）为可手术切除的IIB-III期结肠癌；微卫星不稳定性检测为MSI-H（采用美国国家癌症研究院推荐的5个微卫星检测位点 BAT25、BAT26、D5S346、D2S123、D17S250 或者其他指南和临床认可的位点组合）或错配修复检测为dMMR（免疫组织化学方法检测4个常见MMR 蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2的表达，阳性表达定位于细胞核）；在研究入组前，受试者需由1名负责手术的外科主治医生根据病史进行评估，以确认其是否符合以根治为目的进行R0切除，并且不需要联合脏器切除；排除既往接受过针对研究疾病的任何抗肿瘤治疗；排除已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史；脑转移患者需治疗后稳定4周以上；全国多中心。 研究中心 广东广州 辽宁沈阳 江西南昌 安徽蚌埠 浙江杭州 河北石家庄 云南昆明 吉林长春 天津 北京 河南郑州 山西太原 四川成都 山东青岛、济南 广西南宁 湖南长沙 黑龙江哈尔滨 福建福州 上海 海南海口 具体启动情况以后期咨询为准 【研究中心若有更新请拉至文末查看】 试验名称 AK104单药新辅助/辅助治疗可切除的高度微卫星不稳定型（Microsatellite Instability-High, MSI-H）或错配修复缺陷型（Mismatch Repair-deficient, dMMR）结肠癌的随机、开放、对照、多中心、Ⅲ期临床研究。 试验药物 AK104（商品名：开坦尼，通用名：卡度尼利单抗/Cadonilimab）是一种人源化免疫球蛋白G1（IgG1）双特异性抗体（PD-1/CTLA-4双抗）。该药通过同时阻断PD-1和CTLA-4通路，激活T细胞免疫，在结直肠癌（CRC）的多个治疗阶段和不同分子分型中展现出良好的临床前景。既往临床研究显示，AK104联合化疗新辅助治疗可显著提高病理完全缓解率（pCR）和主要病理缓解率（MPR），为局部晚期患者提供免放疗或强化治疗的新选择。 值得一提的是，该药已于2022年6月获得国家药品监督管理局的批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗；2024年10月，获批用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的一线治疗；2025年5月，获批用于持续、复发或转移性宫颈癌的一线治疗。 研究药物：AK104注射液（III期） 登记号：CTR20260498 试验类型：平行分组（VS 手术±标准治疗） 适应症：MSI-H或dMMR结肠癌（新辅助/辅助治疗） 申办方：中山康方生物医药有限公司 用药周期 AK104注射液的规格:125mg/10ml/瓶；用法用量：按方案规定；用药时程：按方案规定。 对照药如下：注射用奥沙利铂的规格：50mg/瓶；用法用量：130mg/m2或85mg/m2，静脉输注，第1天；用药时程：研究者将根据术后病理决定是否进行术后辅助治疗以及治疗方案。 卡培他滨片的规格：0.5g/片；用法用量：每1000mg/m2，口服，每日2次；用药时程：研究者将根据术后病理决定是否进行术后辅助治疗以及治疗方案。 注射用亚叶酸钙的规格：100mg/瓶；用法用量：400mg/m2，静脉输注；用药时程：研究者将根据术后病理决定是否进行术后辅助治疗以及治疗方案。 氟尿嘧啶注射液的规格：0.5g/10ml/瓶；用法用量：400mg/m2，静脉推注；用药时程：研究者将根据术后病理决定是否进行术后辅助治疗以及治疗方案。 更多项目信息请参考： http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html 温馨提示：文章入排信息来源于国家临床试验官网公示信息，具体情况以实际咨询为准！ 报名方式 参与临床试验，获取国际前沿新药新疗法使用机会！更有一线专家团队为你的治疗保驾护航！ 【印塔健康】目前有肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、妇瘤、泌尿肿瘤、血液肿瘤......等几乎涵盖所有癌种的临床试验正在招募患者！ 扫描下方二维码添加医学运营一对一咨询或点击左下角“阅读原文”直接报名！我们将会在24小时内（工作日）与您电话或微信联系，请保持手机畅通！ #AK104 #开坦尼  #卡度尼利单抗 #康方生物 #Cadonilimab #PD1×CTLA4双抗 #MSI—H或dMMR结肠癌新药临床招募 #结肠癌新药临床招募 #肠癌辅助治疗临床招募 【重要提示】印塔健康旗下公众号【拓展生命无限可能】所有文章信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！