Fluorouracil

“ 点击蓝字 关注我们 中药逆转药物耐药性的研究进展 PPS  薄毅文 1，2，宋礼国 3，刁修冰 1， 2，张海东 1，于慧 1，孔祥图 1，倪海雯 1* （1. 南京中医药大学附属医院血液科，江苏 南京 210029；2. 南京中医药大学医学院，江苏 南京 210023；3. 南京中医药大学药学院，江苏 南京 210023） 倪海雯 南京中医药大学中西结合血液学博士，南京中医药大学附属医院血液科主任医师，博士生导师，国家中医药管理局优秀临床中医人才，美国MD Anderson癌症中心访问学者，中国抗癌协会中西整合淋巴瘤学组副主任委员，江苏省第五期“333高层次人才”，江苏省血液肿瘤专业委员会中西整合学组组长，江苏省医师协会淋巴瘤学组中西协作组组长，江苏省医师协会惰性淋巴瘤学组副组长。主要从事新药时代淋巴瘤、骨髓瘤中西整合治疗，主持并参与多项淋巴瘤、骨髓瘤临床及基础研究课题。作为唯一参编的中医专家参与撰写2022版《中国肿瘤整合指南——慢性淋巴细胞白血病》。已在Clin Cancer Res, Drug Resist Updates等期刊上发表论文40余篇。 [摘要]药物耐药性已成为当前公共卫生领域的严峻挑战，耐药所致死亡人数逐年攀升，社会经济负担持续加重，亟需探寻有效防控策略。中医药底蕴深厚、临床经验丰富，在逆转抗感染、抗肿瘤药物耐药方面具备独特优势与应用潜力。对中药逆转抗感染及抗肿瘤药物耐药的作用机制及临床应用进行综述，总结中医药干预耐药的优势和局限性，旨在为中医药攻克耐药性难题提供理论依据与研究新思路。 药物耐药性是指细菌、病毒、真菌等病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低，导致原本有效的药物无法发挥作用，耐药通常由遗传因素（基因突变、扩增和表观遗传改变）、代谢途径改变、药物转运途径改变等引起[1-2]。耐药性问题在抗菌、抗肿瘤药物中尤为突出。抗菌药物耐药性相关死亡是全球主要死亡原因之一，2019 年约有 495 万例死亡病例与细菌对抗菌药物的耐药性相关，其中，127 万死亡病例直接归因于抗生素耐药性感染[3]。肿瘤也是全球第二大死亡原因，尽管目前肿瘤治疗取得了显著进展，但 90% 以上接受传统化疗或新型靶向药物治疗的肿瘤患者死亡与肿瘤耐药性密切相关[1]。  耐药性问题已是当下公共卫生领域的重点难题，且被认为是本世纪最严峻的全球公共卫生威胁之一，耐药导致的治疗失败也大幅增加了医疗经济负担。针对耐药问题的相关研究也不断开展和深入，而进入临床试验和应用的相关成果却不足，结论缺乏说服力，目前耐药领域的探索尚未取得突破性进展。 中医药在抗感染、抗肿瘤等领域具有悠久广泛的应用历史，中药成分复杂、靶点繁多，且可通过调节免疫功能、改善微环境等方法间接参与治疗。目前中医药逆转药物耐药的价值与潜力日益凸显，其相关作用机制也逐步被证实，可为解决临床耐药性难题提供全新研究思路与治疗方案[4]。 1 中药逆转细菌耐药性的作用机制及应用进展 近年来，细菌耐药性已成为全球公共卫生领域面临的重大挑战。细菌耐药性的生物学机制主要包括药物靶点改变、主动药物外排、酶介导的药物灭活、生物膜形成，此外，群体感应（quorum sensing，QS）系统通过介导细胞间通讯，调控相关基因表达，促进耐药性的形成（见图 1）。各类机制可单独或协同作用，使传统抗菌药物疗效下降。近年来，中药因其多成分、多靶点、低耐药诱导性等独特优势，逐渐受到关注。中药及其活性成分不仅能直接抑制或杀灭细菌，还可干预上述关键耐药环节，发挥逆转细菌耐药的功效。因此，阐明中药逆转细菌耐药性的相关机制及应用经验，对于指导临床合理 用药和新型抗耐药菌药物研发具有重要意义。 1.1 抑制药物外排 外排泵在耐药中发挥重要作用，主动外排是细菌应对抑菌和杀菌药物时使用最广泛的耐药机制之一[5]。某些抗生素可诱导细菌外排泵表达，使细菌泵出更多抗菌药物，降低靶位药物浓度，外排系统在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中均普遍存在。 NorA 外排泵是金黄色葡萄球菌的多药物外排泵，属于主要协同转运蛋白超家族，可将药物 （如氟喹诺酮类）主动输出胞外，降低胞内药物浓度导致耐药[6]。单宁酸是一种多酚类化合物，可见于大黄等中药，单宁酸可直接抑制金黄色葡萄球菌的 NorA 外排泵活性，减少氟喹诺酮类抗菌药物的主动外排，提高胞内药物浓度，从而逆转细菌耐药性（见图 2A）[7]。腺苷三磷酸结合盒 （ATP-binding cassette，ABC）转运蛋白是一类利用 ATP 水解提供能量的跨膜蛋白，能主动转运多种底物，在原核与真核生物中广泛存在。其典型代表有 ABC 亚家族 B 成 员 1 （ATP-binding cassette B subfamily 1，ABCB1），也被称为 P-糖蛋白 （P-glycoprotein，Pgp）或 多 药 耐 药 蛋 白 1 （multidrug resistance 1，MDR1）； ABC 亚 家 族 G 成 员 2 （ATP-binding cassette G subfamily 2，ABCG2），也被称为乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）。长期的药物刺激会增加 ABC 转运蛋白的高表达，是介导细菌及肿瘤细胞多药耐药的重要机制之一。来源于中药牵牛子的成分麦角醇本身不具备抗菌活性，但可作为外排泵抑制剂，通过抑制 ATP 依赖性外排泵、恢复药物胞内有效浓度，有效降低四环素耐药大肠埃希菌的最低抑菌浓度，逆转其耐药性[8]。 1.2 破坏细菌细胞膜 长期药物刺激可诱导细菌细胞膜上某些离子通道的改变，从而影响细胞膜的通透性，降低药物效力，引起耐药性问题。一些来自中药的活性成分可以靶向细菌细胞膜，破坏其完整性并改变膜渗透性，从而对抗菌株的耐药性问题[9]。血根碱是一种存在于罂粟科、小檗科和毛茛科植物的生物碱，可抑制生物膜形成、损害细胞膜完整性 （见图 2B），对碳青霉烯类耐药的黏质沙雷菌发挥疗效[10]。 1.3 抑制生物膜的形成 生物膜是大量细菌细胞群落及其分泌的大量胞外聚合物将细菌自身包裹其中而形成的高级聚合结构，通过胞外聚合物基质覆盖细菌细胞，可有效隐藏细菌细胞及其靶点，从而有效阻挡抗生素的攻击，是抗生素耐药的重要原因之一[11]。天然产物在破坏细菌生物膜方面具有多种优势，可针对生物膜形成的多个方面发挥作用，包括细菌细胞黏附、胞外聚合物的产生、QS 和毒力因子[11]。熊果苷是一种天然多酚，可见于苍术、甘牛至等，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌均表现出抗生物膜活性（见图 2C），此类天然抗生物膜剂有望成为治疗生物膜相关感染和对抗耐药菌的候选药物[12]。 1.4 抑制 β-内酰胺酶 β-内酰胺抗生素是一类分子中含有 β‑内酰胺环的抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成酶，使细菌细胞壁破裂、渗透压失衡而死亡，是临床最常用的抗生素之一。β-内酰胺酶可高效水解和破坏 β-内酰胺类抗生素，并在病原体中迅速传播，导致耐药的发生，对人类健康构成严重威胁[13]。中药毗黎勒是使君子科植物毗黎勒的果实，其提取物对产生超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌具有活性（见图 2D），提示中药通过抑制 β - 内酰胺酶应对耐药问题的潜力[14]。 1.5 抑制群体感应 QS 是一种广泛存在的协调群体行为的细胞间通讯，呈细胞密度依赖性，高密度的菌落群体可以产生小分子信号以激活多种细胞过程，包括毒力的产生、生物膜的形成和药物耐药性的调控[15]。通过这种方式 QS 系统构成了重要的耐药靶点，促进病原体耐药，抑制 QS 系统可以抑制细胞间通讯，阻止疾病进化，作为应对耐药病原体的良好替代方案。香豆素是重要的植物来源天然产物，能够重新配置 QS 并抑制生物膜形成（见图 2E），从而提高对抗菌药物的敏感性并减少抗生素耐药性[16]。 1.6 消除耐药质粒 长期的抗菌药物刺激会在细菌群体中产生选择压力，使携带耐药质粒的菌株被筛选出来，促进耐药质粒在细菌间的接合转移，耐药质粒在耐药基因的传播中起着主要作用。耐药质粒于环境中传播，赋予敏感菌株耐药表型，获得生长优势，导致广泛耐药性[17]。因此消除耐药质粒或者抑制其转移是减少耐药性问题的一种有效手段。高良姜提取物经研究证实可有效抑制伤寒杆菌、大肠埃希菌的质粒活性，其中主要活性成分为 1'-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯，有逆转质粒导致的耐药性的潜力（见图 2F），可有效治疗从临床分离的耐药菌株如耐药粪肠球菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌、大肠埃希菌等[18]。  综上所述，中药在逆转细菌耐药性方面具有独特优势及进一步挖掘的潜力。此外，本文总结了部分具有克服耐药细菌耐药性潜力的中药成分及其作用机制（见表 1）。 2 中药逆转肿瘤耐药性的相关机制及应用经验 肿瘤耐药性是导致肿瘤治疗失败的关键因素之一，其形成机制繁杂，涵盖药物外排泵过表达、药物代谢酶活性改变、DNA 肿瘤微环境改变等（见图3）。这些机制相互交织，共同赋予肿瘤逃避药物杀伤的能力，严重限制了抗肿瘤药物的临床疗效。中药在逆转肿瘤耐药领域展现出广阔的应用前景，中药复方及其活性成分可通过多种途径逆转肿瘤耐药。 2.1 抑制药物外排 药物外排增强是肿瘤化疗中耐药性的主要机制之一，药物转运蛋白的过表达会增加药物从肿瘤细胞外排，从而导致细胞内药物浓度降低[26]。ABC 转运蛋白家族包含多样的膜蛋白，在肿瘤耐药过程中发挥基础作用。 ABCB1 是 ABC 转运蛋白家族的重要一员，抑制这种转运蛋白有助于逆转耐药问题。从中药防风中分离的粉防己碱，可改变 ABCB1 表达，显著增加细胞内化疗药物浓度，且与化疗药物联用可进一步抑制 ABCB1 （见图 4A），从而逆转药物耐药性[27]。此外，基于粉防己碱设计的新型化合物 OY-101，对 ABCB1 表现出选择性和强效抑制作用[28]。姜黄素则可以抑制多种肿瘤细胞中 ABC 家族转运蛋白，增加药物在肿瘤细胞内的积累[29]。 2.2 多靶点多途径参与治疗 药物靶点的变化是药物产生耐药性问题的重要原因。长期药物暴露会诱导多种因素使药物无法与疾病靶位点结合，从而使药物无法作用于病原体，进而产生耐药性，包括编码靶位点的基因的突变、表观遗传修饰改变、靶蛋白翻译后修饰以及靶通路旁路激活。此外，多种突变的共存更有可能导致高度耐药性，加之药物刺激诱导的凋亡相关基因、DNA 修复基因等的表观遗传改变，多种因素介导的靶点修饰会进一步加重临床获得性耐药性问题。 中医药有着悠久的历史和丰富的诊疗经验，中药及其活性成分的作用机制更为复杂，具有多环节、多靶点和多部位的特点。依据这些特性，中药可多靶点、多途径地作用于疾病相关的多个信号通路，参与影响多个生理病理环节，综合发挥治疗作用，避免单一靶点突变或功能改变导致的药物失效，从而降低耐药性的发生风险。 石蒜碱是一种常用生物碱，通过抑制 Notch 受体 3（Notch receptor 3，NOTCH3）/ Hes 家族 bHLH转录因子 1 （Hes family bHLH transcription factor 1，HES1）信号通路对奥希替尼耐药的非小细胞肺癌发挥抗肿瘤作用[30]，且可以通过激活干扰素基因刺激因子 （stimulator of interferon genes，STING） 通路和刺激抗肿瘤免疫反应抑制非小细胞肺癌进展[31]。此外也有研究表明，石蒜碱具有逆转 ABCB1 介导的耐药性潜力[32]。 2.3 调节肿瘤微环境 肿瘤微环境包括肿瘤细胞本身以及围绕它的各种非肿瘤细胞、细胞外基质、信号分子、血管、代谢产物等部分，它既为肿瘤细胞提供营养与支撑，也调控肿瘤的侵袭、转移以及对治疗的反应。肿瘤免疫微环境会显著降低免疫疗法的疗效，肿瘤细胞可能改变微环境中的免疫细胞，使其失去对肿瘤的免疫监视作用，甚至被肿瘤细胞转化为抑制性细胞，在此过程中，肿瘤抗原呈递受损及代谢改变被视为导致治疗耐药的主要原因[33]。 缺氧诱导因子-1α （hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α） 是克服肿瘤耐药性的潜在药物靶点，其高 表达不仅与患者的预后不良相关，还与原发性内分泌治疗耐药呈正相关。黄芩素是一种来自黄芩的活 性成分，研究证实，黄芩素可抑制 HIF-1α 介导的有 氧糖酵解和线粒体功能障碍，从而恢复他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞的敏感性[34]。肿瘤细胞中活性氧 （reactive oxygen species，ROS）如过氧化氢的水平 较正常细胞高，过氧化氢可以作为信号分子，其水平的升高会导致癌细胞迁移增加。姜黄素可通过增 加肾癌细胞过氧化物酶活性来降低过氧化氢水平（见图 4B），抑制肿瘤迁移 ，降低肿瘤细胞存活率[35]。 2.4 调节非编码 RNA 非编码 RNA （non-coding RNA，ncRNA） 几乎参与调控所有细胞过程，包括细胞的转录、增殖、凋亡和分化，均已被证明受到 ncRNA 的显著调控；ncRNA  在药物耐药性和敏感性中也发挥着关键作用，是重要的生物标志物和治疗靶点[36]。ncRNA 与蛋白质、DNA、RNA 的相互作用是 ncRNA 参与耐药性调控的机制基础。山柰酚被研究证实可以促进结肠癌细胞 microRNA-326 （miR-326） 的表达（见图 4C），miR-326 通过直接靶向丙酮酸激酶 M2（pyruvate kinase M2，PKM2） 异构体来抑制糖酵解过程，抑制 PKM2 的表达，间接阻断 PKM mRNA 的替代剪接因子，进而逆转结直肠癌细胞对 5-氟尿嘧啶的耐药性[37]。 2.5 抑制 DNA 损伤修复 DNA 损伤反应 （DNA damage response，DDR）通过协调 DNA 修复、细胞周期检查点激活及其他全身性细胞反应，维护基因组稳定性。参与 DDR 因子的关键蛋白在肿瘤中经常发生突变或失活，导致基因组不稳定，这是许多肿瘤的内在特征[38]。化疗与放疗主要通过诱导肿瘤细胞 DNA 损伤发挥抗肿瘤作用，DNA 损伤修复可使肿瘤在化疗/放疗诱导的 DNA 损伤后存活并产生耐药性。白藜芦醇可增加 DNA 损伤 （见图 4D），抑制细胞周期进程，诱导细胞凋亡和自噬，研究发现，白藜芦醇与 DNA损伤药物联用会诱导 5-FU 抗性细胞的 DDR，增强细胞对药物的敏感性[39]。  综上所述，中药在克服肿瘤耐药性方面具有独特优势及进一步挖掘的潜力。此外，本文总结了部分具有逆转肿瘤耐药性潜力的中药成分 （见表 2）及复方（见表 3）。 3 中药逆转其他疾病耐药性问题的探索 中药已被多项研究证实可以有效逆转细菌感染及肿瘤的耐药性问题，此外，对于其他一些疾病的耐药性问题，中药同样具有可进一步挖掘的潜力。黄芩苷具有强效的抗真菌活性，当其与氟康唑联用时，对氟康唑耐药的白色念珠菌菌株表现出协同作用，并能有效抑制耐药真菌菌丝的生长[58]。大蒜作为一种天然 QS 抑制剂，能有效抑制真菌耐药性，其作用机制与 QS 密切相关[59]。提示中药对于真菌感染治疗的耐药性问题也有一定的改善作用。 4 结语与展望 中医药具有资源更丰富、活性成分更多、靶点更多、耐药性更低的特性，这些特性使中药应对耐药性问题具有独特优势。然而中医药在实际应用开发与临床转化中还是面临诸多挑战。中药及复方成分复杂，活性物质难以精准鉴定，中医药分析仍缺乏整体流程[60]。因此难以分离出对耐药真正起效的关键成分，也使中药的相关作用靶点不明确；中药成分本身的复杂性导致中药与合成药物相比，在代谢和毒理学特性上存在显著差异，中药产生大量代谢物以及更复杂的生物转化途径，使得难以识别代谢产物和筛选有毒物质[61]。中药复方与西药合用时可能出现代谢酶抑制，导致血药浓度异常。此外，中医药现代化面临着如何将其主观的、经验驱动的范式转化为客观语言的挑战[62]。同时，中医药缺乏系统的临床研究和标准化指南，存在研究目标不明确、方法选择不当、实施过程中质量控制不足、结果呈现不规范、证据转化和应用不足等问题[63]。中药本身的质控问题也限制了中药的推广应用。目前中药来源不统一，野生药材采集时间、产地差异大，导致有效成分含量波动；而中药相关制剂工艺缺乏统一规范，会导致制剂批次间一致性较差，影响最终疗效。  中医药因其独特优势在逆转药物耐药性领域具有潜力，众多研究已证实中药复方及活性成分可通过抑制外排泵、调节免疫微环境、影响 DNA 损伤修复等多种机制有效逆转耐药。然而现代中药研究本身仍存在不少局限性，对中药的研究开发、临床应用转化缺乏标准流程和评价体系，需进一步深入研究，建立系统化的中药活性成分鉴定与质量控制标准，深化中药作用机制解析，并加强高质量临床研究，推动中药在耐药性问题领域的科学化发展，为临床耐药难题提供全新的解决方案。 参考文献： [1] Bukowski K, Kciuk M, Kontek R. 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