胡海岚团队揭示氯胺酮在特定脑区的作用机制

抑郁症是一种严重危害人类健康的精神疾病。临床上偶然发现，亚麻醉剂量的氯胺酮具有快速且长效的抗抑郁作用。这一发现为抑郁症治疗领域带来了一场革命性的进步，吸引了大量神经科学家的关注。尽管如此，氯胺酮抗抑郁作用的具体神经机制及其靶点分子和靶点脑区仍未有确切的定论。

浙江大学胡海岚教授团队在2018年和2023年分别发表的两篇Nature论文中，揭示了氯胺酮的快速和长效抗抑郁机制，强调了外侧缰核在其中的重要作用。然而，这些研究仍然留下了一些悬而未决的问题：氯胺酮的靶点分子NMDA型谷氨酸受体在大脑中广泛存在，那么氯胺酮到底是作用于整个大脑，还是特定的脑区？此外，海马、皮层等脑区的作用与外侧缰核之间的联系又是什么？

2024年8月9日，胡海岚教授团队在Science杂志上发表了题为《氯胺酮作为快速抗抑郁剂的脑区特异性作用》的论文，进一步探讨了氯胺酮作用的脑区特异性，揭示了该脑区特异性作用的神经基础，并描述了从外侧缰核到海马脑区之间的信号通路。这一研究成果丰富了团队提出的以外侧缰核NMDA受体为核心的氯胺酮抗抑郁作用机制理论，为临床用药策略以及新型药物研发提供了理论指导。

在慢性束缚应激抑郁小鼠模型中，研究人员注射抗抑郁剂量的氯胺酮后，发现氯胺酮特异性抑制了外侧缰核神经元的NMDA受体电流，而对海马椎体神经元的NMDA受体电流没有明显影响。进一步的实验验证了氯胺酮注射只抑制了外侧缰核神经元的放电，未影响海马椎体神经元的活动性，这表明氯胺酮对NMDA受体的抑制具有脑区特异性。

在探讨氯胺酮脑区特异性作用的神经机制时，研究人员发现抑郁状态下外侧缰核神经元的活动性明显高于海马椎体神经元。通过光遗传或化学遗传的方法改变这些神经元的活动性，研究人员成功逆转了这两个脑区对氯胺酮的敏感性，证实了神经元活动性对氯胺酮作用效果的影响。此外，外侧缰核神经元的突触外NMDA受体储备明显少于海马神经元，使得外侧缰核神经元突触NMDA受体被氯胺酮抑制后更难恢复。

研究过程中，团队还发现氯胺酮在非抑郁动物上不具有类似的抑制效果，说明氯胺酮的作用不仅具有脑区特异性，还具有状态依赖的特点。进一步实验表明，外侧缰核的NMDA受体是氯胺酮作用的关键靶点。通过基因敲除技术，研究团队发现敲除外侧缰核神经元的NMDA受体后，小鼠表现出抗抑郁行为，且氯胺酮不再具有快速抗抑郁的作用。

总结来看，该研究不仅为氯胺酮的脑区特异性作用提供了直接的实验证据，还将“去抑制”假说与“神经可塑”假说有机结合，为理解氯胺酮的抗抑郁机制提供了全新的视角。