复旦携手天津中医药大学揭示癌细胞转化为脂肪细胞的机制

癌症是一种涉及复杂分子网络的全身性异质性疾病。肿瘤的形成涉及上皮-间质转化（EMT），这一过程促进了肿瘤细胞的转移和可塑性。最近的研究显示，通过药物联合治疗，癌细胞可转化为脂肪细胞。然而，这些药物的分子作用机制仍不清楚。

复旦大学与天津中医药大学的研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了一篇题为“Energy Landscape Reveals the Underlying Mechanism of Cancer-Adipose Conversion in Gene Network Models”的论文。该研究运用了系统生物学方法，结合数学建模和分子实验，识别出基于分子调节网络的四种细胞状态：上皮细胞（E）、间质细胞（M）、脂肪细胞（A）和部分/中间上皮-间质转化（P）细胞状态的CAC景观。研究结果表明，中间状态在癌症向脂肪转化过程中起着关键作用。通过景观控制方法，识别出两种新的药物组合治疗策略，以促进CAC。这些预测在不同的细胞系中通过分子实验得到验证。这一方法为探索癌症网络中细胞命运转换的分子机制提供了有力工具。

癌症的形成是一个由多重过渡状态所控制的复杂过程，这些状态受底层基因调控网络的调节。肿瘤细胞会经历上皮-间质转化（EMT）和间质-上皮转化（MET），以实现可塑性和转移。EMT增强了癌细胞的可塑性，促进癌症转移。新近研究表明，通过特定治疗方法，癌细胞可转化为脂肪细胞，但驱动这一过程的机制尚不明晰。研究人员因此探究控制CAC的分子调控网络。

动态建模方法为分析生物网络的功能和行为提供了有效工具，例如用于研究EMT和癌症网络。同时，由于细胞内和作用于细胞的外部波动，需要考虑随机描述细胞命运决定。能量景观理论基于经典沃丁顿表观遗传景观隐喻，已被用于研究基因调控网络的随机动力学。这一理论表明，细胞类型可由景观上的吸引力盆地表征，反映不同细胞类型的出现概率。较低势能状态代表吸引子，具有生物学功能。从这个角度来看，生物学过程如肿瘤发生或分化，可理解为从一个吸引子到另一吸引子的基因表达状态空间中基因调控网络的过渡。这些方法揭示了转换过程中基因激活或失活的顺序，是探索细胞从癌变到脂肪细胞转化机制的强大工具。

研究人员通过分子实验验证了联合用药诱导癌细胞成脂的有效性。他们选取肝癌、乳腺癌和结直肠癌侵袭性细胞株，建立ZEB1过表达模型。结果显示，ZEB1过表达后，细胞体积和增殖率增加。罗格列酮处理24小时后，细胞形态趋于圆形。实验表明，ZEB1过表达促进细胞增殖，罗格列酮处理抑制其增殖。油红染色结果显示，ZEB1过表达和罗格列酮联合处理增强了脂滴形成。

此外，研究人员通过蛋白质免疫印迹实验和qRT-PCR分析发现，ZEB1和罗格列酮联合过表达显著促进脂质代谢和脂肪生成。BODIPY脂质染色进一步证实了联合治疗后脂滴的增加。迁移实验结果表明，ZEB1过表达增强了肿瘤侵袭性，而罗格列酮治疗显著降低这一作用，影响肿瘤细胞迁移。

通过模型预测，研究人员进一步检验了另一种药物组合的影响，即添加罗格列酮和MDM2过表达。实验证实，MDM2过表达联合罗格列酮促进CAC作用。同时，迁移实验显示，过表达MDM2后肿瘤侵袭能力增强，罗格列酮处理降低了肿瘤细胞迁移能力。RNA-seq结果进一步支持联合药物可有效诱导癌细胞向脂肪细胞转化。

综上所述，本研究通过基因网络模型提供了对癌症-脂肪转化的全面理解，景观和过渡路径为理解癌症网络中细胞命运决定的潜在机制提供了框架，并有助于设计优化癌症治疗的联合药物策略。