MDM2

研究背景由与E3泛素连接酶配体连接蛋白质靶向配体形成的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的靶向蛋白质降解已成为一种通过蛋白酶体介导的降解致病蛋白质的强大治疗方式。虽然有超过600个E3连接酶，但是大多数PROTAC只利用了Cullin-RING E3泛素连接酶的底物受体——cereblon和VHL。近年来，还发现了许多其他针对其他E3连接酶的募集蛋白，包括cIAP、MDM2、DCAF16、DCAF11、RNF114、RNF4、FEM1B、KEAP1和DCAF1。并不是所有的E3连接酶都对癌细胞活力至关重要，因此，癌细胞中可能会出现耐药机制，从而损害E3连接酶募集并使PROTAC无效。开发针对泛素-蛋白酶体机制核心成分的募集剂，例如针对对细胞活力至关重要的CUL1-CUL7 E3连接酶中的Cullin-RING E3连接酶复合接头蛋白（如DDB1、SKP1 或ELOB/ELOC）的募集剂，可以避免PROTAC可能产生的潜在未来耐药机制。加州大学伯克利分校Nomura课题组研究了CUL1-RING E3连接酶接头蛋白SKP1是否可以被募集用于PROTAC介导的新底物降解。研究内容该课题组在基于凝胶的基于活性的蛋白质分析（ABPP）中筛选了1284个半胱氨酸反应性共价配体，筛选了针对人SKP1-FBXO7-CUL1-RBX1复合物（图1）。该筛选产生的性能最良好的化合物是EN884（图2）。EN884显示了SKP1-FBXO7-CUL1-RBX1复合物中人SKP1蛋白的半胱氨酸反应性探针的剂量反应置换（图3）。   图1.半胱氨酸反应性共价配体库筛选结果（针对SKP1-FBXO7-CUL1-RBX1复合物）图2.EN884结构图3.EN884与半胱氨酸探针反应该课题组对与 EN884 一起孵育的SKP1-FBXO7-CUL1-RBX1复合物进行了串联质谱（MS/MS）分析，以确定修饰位点（图4），发现了一个被修饰的位点——SKP1上的C160（图5），该位点由于特定的F-Box结构域，表现出独特的构象。因此，该课题组假设EN884可能会利用SKP1和CUL1底物受体之间的集体界面并结合。图4.串联质谱分析图5.结合位点位置 接下来，该课题组合成了两个基于EN884的炔烃功能化探针SJH1-37-m、SJH1-37-p（图6）。基于凝胶的ABPP评估这些探针与SKP1复合物的结合，与对位相比，间位结合能力更佳（图7）。    图6.探针结构图7.探针结合能力值得注意的是，由于C160位置特殊，EN884和SJH1-37m不与单体SKP1结合（图8）。这表明，CUL1复合物的其余部分，或至少是底物受体，是配体与SKP1结合所必需的。图8.探针与单体SKP1结合       该课题组进一步证明，SJH1-37m通过SKP1的下拉在细胞中结合SKP1，而不是不相关的蛋白质，如GAPDH（图9）。   图9.SJH1-37m探针的SKP1下拉接下来，该课题组进行了基于质谱的ABPP，以使用先前建立的同位素脱硫生物素-ABPP（isoDTB-ABPP）鉴定HEK293T细胞中EN884参与SKP1的半胱氨酸。该课题组发现EN884在SKP1上与C160有7%的最小参与（图10）。这种最小参与与已应用在PROTAC（包括DCAF16、DCAF11和RNF114）中的其他共价E3连接酶募集剂观察到的最小参与一致。图10.HEK293T细胞中EN884的isoDTB-ABPP分析为了证明共价SKP1配体可用于PROTAC应用，该课题组合成了四种不同的PROTAC，通过C2、C4、C5或PEG3连接子将EN884的衍生物与BET家族抑制剂JQ1连接起来，分别生成SJH1-51A、SJH1-51B、SJH1-51C和SJH1-51D（图11）。所有四种PROTAC都降解了HEK293T细胞中BRD4的短亚型（图12），其中使用C4烷基接头的SJH1-51B观察到的降解最强。   图11.四种PROTAC结构图12.四种PROTAC降解效果并且，基于串联质量标记（TMT）的MDA-MB-231细胞中SJH1-51B的定量蛋白质组学分析显示BRD4中等选择性降解，其中16种蛋白质的水平显着降低>50%（图13）。   图13.SJH1-51B的定量蛋白质组学与蛋白酶体介导的降解一致，SJH1-51B介导的BRD4降解通过用蛋白酶体抑制剂硼替佐米预处理而减弱（图14）。它还显示出对活性Cullin RING E3连接酶所需的NEDD化的依赖性，NEDD化抑制剂MLN4924可减弱BRD4的降解（图15）。最重要的是，该课题组证明SKP1敲低完全减弱了SJH1-51B在HEK293T细胞中对BRD4的降解（图16）。图14.硼替佐米预处理结果图15.MLN4924预处理结果图16.SKP1敲低细胞结果BRD4是一种相对容易被PROTAC降解的蛋白质。因此，该课题组接下来测试了共价SKP1募集剂是否可用于降解另一种新底物蛋白——雄激素受体（AR）。该课题组合成了4种AR PROTAC，将共价SKP1募集剂与来自ARV-110的Arvinas AR PROTAC靶向配体连接起来，没有连接子或C4、C6或C7烷基连接子，分别产生SJH1-63、SJH1-62C、SJH1-62D和SJH1-62B（图17）。该课题组观察到所有4种PROTAC的AR降解，其中带有C7烷基接头的SJH1-62B在LNCaP前列腺癌细胞中显示出最有效和最强大的AR降解（图17）。 图17.四种AR PROTAC结构与降解效果该课题组进一步证明，SJH1-62B介导的AR降解在蛋白酶体抑制剂预处理后减弱（图18）。定量蛋白质组学分析还表明，AR与其他11种蛋白质的选择性降解在5000多种定量蛋白质中也显著降低（图19）。图18.SJH1-62B的硼替佐米预处理结果图19.SJH1-62B的定量蛋白质组学研究总结 该课题组发现了一种SKP1募集物，它共价靶向位于SKP1和CUL1 F-box底物受体界面的SKP1的固有无序C160。这一观察结果为发现仅在含有IDR的蛋白质与其相互作用的蛋白质形成复合物时出现的可连接位点提供了概念证明。他们进一步证明，这种共价SKP1配体可用于PROTAC应用，以降解细胞中的新底物，如BRD4和AR。鉴于SKP1的重要性，SKP1的共价募集可能潜在地克服在癌症治疗中利用非本质E3连接酶的PROTAC的耐药性机制。虽然该课题组证明了在PROTAC中使用Cullin RING E3连接酶衔接蛋白的概念，但SKP1配体仍处于早期阶段，需要进行重大的药物化学优化，以提高效力、选择性和类药物特性。   该课题组的研究结果还强调了使用共价化学蛋白质组学方法来识别泛素-蛋白酶体系统中蛋白质的补充物的实用性，该系统可用于靶向蛋白质降解应用。作者：潘相奕校审：周金明编辑：郑一榕时间：2024年3月29日参考文献Exploiting the Cullin E3 Ligase Adaptor Protein SKP1 for Targeted Protein Degradation ACS Chemical Biology 2024 19 (2), 442-450. DOI: 10.1021/acschembio.3c00642    声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

2023年是中国Biotech继续在全球医药市场打响名声的一年，不管是大额授权交易频现的ADC赛道，还是创新成果层出不穷的国际舞台，均可以看到中国Biotech的身影。在全球化开发的趋势之下，中国创新药物加入国际市场竞争已是必然之势。自2023年至今，陆续有多款国产新药获得FDA的通行证，这皆是中国药企的创新能力逐渐获得国际认可的证明。而打入全球市场，也意味着能收获更高的商业回报，泽布替尼、呋喹替尼等产品的销售表现足以说明这一点。中国药企的创新声音在不断传向全球，而以创新药/创新技术为支点的中国Biotech在这个过程的推动中功不可没。昨日，亚盛医药发布2023年度业绩，再次直观地呈现了其商业化成果和研发管线的重要进展，尤其是在全球化开发上取得的成绩。中国Biotech的创新之声将愈加响亮。奥雷巴替尼：打造全球创新版图的先行棋去年，亚盛医药连续第6年参加ASCO会议，携多款产品的研究成果亮相国际舞台，向全球药企展现了中国创新药头部Biotech的创新力量。其中，打头阵的自然是亚盛为等待十年之久的中国慢性髓细胞白血病（CML）患者带来的“及时雨”——奥雷巴替尼（商品名：耐立克）。耐立克所面向的人群是对一代和二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药或不耐受的CML慢性期（CML-CP）成人患者，这是其加入全球市场竞争角逐战的基本盘。今年年初，耐立克被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）CML指南，国际权威指南的认可为这款产品后续的全球化开发提供了助益。上个月，耐立克顺利获得FDA批准开展一项针对CML-CP成人患者的全球注册性III期研究，向其国际化之路迈出了具有里程碑意义的关键一步。作为一款中国自主研发的原创1类新药，更广的耐药性覆盖面和更高的安全性是耐立克攻入全球市场的底气。耐立克治疗对Ponatinib（泊那替尼）或Asciminib耐药的CML患者的I期研究结果已连续两年亮相美国血液学（ASH）年会。数据显示，在既往接受泊那替尼治疗后失败的CML-CP患者中，达到完全细胞遗传学反应（CCyR）的比例为53%（8/15），达到主要分子学反应（MMR）的比例为38%（6/16）[1]。这意味着耐立克具有克服三代TKI泊那替尼耐药性的潜力，可以进一步解决耐药人群的治疗需求。此外，耐立克具有良好的安全性，其导致心血管事件的风险较低，而这类不良事件是限制泊那替尼市场爆发力的重要原因。在临床需求仍未满足和患者基数以每年1%速度增长的情况下，CML的市场规模也在持续扩张。据Credence Research预测，未来8年（2024-2032）CML市场的复合年增长率约为5.44%，市场规模将从2023年的78亿美元增长至2032年的120亿美元[2]。TKI药物作为其中的主要贡献力量，未来的市场空间不容小觑。这也意味着，具有BIC实力的耐立克有望为亚盛医药持续创造可观的收入。全球白血病领域已上市的TKI注：医药魔方整理在解决了CML领域的燃眉之急之后，亚盛医药正在努力攻克另一类常见白血病——急性淋巴细胞白血病（ALL）。2023年8月，亚盛医药启动了耐立克联合化疗治疗新诊断费城染色体阳性（Ph+）ALL患者的注册性III期研究，并选择了伊马替尼作为对照组。值得注意的是，耐立克联合维奈克拉和地塞米松治疗新诊断Ph+ ALL患者的I/II期研究也取得了积极结果，展示了Ph+ ALL进入“无化疗”时代的可能，被认为在该领域去化疗方案中具有核心的治疗地位。在今年1月举办的血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会上，有多位专家表示，在Ph+ ALL领域的临床实际应用中，耐立克已经呈现出令人惊艳的疗效，随着疗效和安全性数据不断被验证，耐立克有望成为初治Ph+ ALL患者的标准治疗方案；此外，作为强效三代TKI，耐立克在Ph+ ALL患者中的疗效更好，有望实现该领域的“减化疗”甚至是“去化疗”。目前，ALL领域仅3款TKI获批上市，包括伊马替尼、达沙替尼和泊那替尼。据Precedence Research预测，2023-2032年ALL市场的复合年增长率约为10.25%，市场规模将从2022年的31亿美元增长至2032年的83亿美元[3]。作为一款具有BIC优势的创新产品，耐立克有望从中攫取更大的市场份额。APG-2575：展现全球BIC开发实力的重磅产品自两年前上市至今，耐立克已然一步步成为血液瘤领域的重磅产品，也帮助亚盛医药进入了创新药行业的全球视野。不过，耐立克只是亚盛医药为丰富其全球创新版图下的第一步棋，而下一款重磅产品已蓄势待发。亚盛医药竭力打造的Bcl-2抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）目前已进入III期阶段。该产品有望覆盖慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性髓系白血病（AML）、多发性骨髓瘤（MM）和骨髓增生异常综合征（MDS）等多种血液恶性疾病，完善其血液瘤布局版图。APG-2575的首发适应症是血液瘤的兵家必争之地——CLL。在BTK抑制剂的推动下，2022年CLL市场规模已达到100亿美元[4]。但BTK抑制剂存在耐药性和需终身用药等局限性，临床上仍需要创新的治疗手段，而Bcl-2抑制剂的出现给CLL的治疗带来了新的希望。目前，BTK抑制剂+Bcl-2抑制剂的联用组合是公认的CLL治疗极富希望的出路。不过，Bcl-2靶点的开发难度较大，近30年来仅维奈克拉一款产品上市。但维奈克拉的安全性隐患不容忽视，其肿瘤溶解综合征（TLS）发生风险一直备受关注。因而，业内始终在期待更具优势的新一代Bcl-2抑制剂问世。APG-2575的开发进度在Bcl-2抑制剂赛道中处于第一梯队，并且已在临床研究中显示出其差异化优势——低TLS风险和便捷的每日递增给药方案，既降低了毒性又可以快速达到治疗剂量。亚盛医药预期今年内在中国提交APG-2575单药治疗复发/难治性CLL的上市申请，此外APG-2575联合BTK抑制剂阿可替尼治疗初治CLL患者的全球注册III期临床于去年获CDE批准。通过注册II期临床迅速上市，抢占复发/难治性CLL市场，进而通过联合用药冲击一线正是亚盛医药就APG-2575制定的临床开发策略。与此同时，亚盛医药也在推进APG-2575的全球临床开发，去年该品种获FDA批准开展一项全球注册III期临床试验，用于治疗经治CLL患者。虽然全球多中心临床已成为国产创新药走出国门的重要一环，但真正有能力且有魄力行动的企业仍在少数。耐立克和APG-2575的全球临床开发工作双双推进，既彰显了亚盛医药主动加入国际竞争阵营的决心，也展现了其产品创新及全球化临床开发的实力。FIC产品接棒，为全球创新版图持续造血作为一家面向全球的创新药企业，亚盛医药一直致力于打造具有first in class（FIC）和BIC潜力的产品管线。除了BIC产品耐立克和APG-2575，亚盛医药管线中的其它在研产品亦值得关注。Alrizomadlin（APG-115）是一款具有全球FIC潜力的MDM2-p53抑制剂，目前，亚盛医药正在全球开展多项APG-115单药或联合治疗实体瘤及血液肿瘤的临床研究，并且已在儿童肿瘤患者中启动临床试验。该药物也可与APG-2575联用触发合成致死机制杀伤肿瘤细胞。APG-5918是一款针对表观遗传学新靶点胚胎外胚层发育蛋白（EED）的潜在FIC小分子抑制剂。目前，APG-5918治疗晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤的I期临床试验已在中国和美国获临床试验许可，同时贫血相关适应症的临床试验也获得中国临床试验许可。APG-2449是一款靶向粘着斑激酶（FAK）、间变型淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可作为高效ALK/ROS1抑制剂或FAK抑制剂与化疗药物或靶向药物联合用药，以解决耐药问题。APG-1252通过靶向抑制Bcl-2和Bcl-xL起到恢复细胞凋亡的作用，单药应用或与其它抗肿瘤药物联用均有不错的疗效。目前，全球共4款临床在研Bcl-2/Bcl-xL抑制剂，APG-1252的开发进度处于第一梯队。总结回顾亚盛医药在2023年的表现，凭着两款BIC产品冲锋在前，从国内竞技场走向了国际舞台，向全球展现了中国头部创新药Biotech的力量。这与亚盛医药始终坚守全球创新策略密不可分。在竞争激烈的肿瘤领域，创新已是必然之路，但如何创新、能否坚持创新、创新又是否正中临床需求靶心，是研发端始终要考虑的关键问题。“从0到1”的源头创新之路充满未知和风险，但有收获便甘之如饴。接下来这条“从1到10”的持续发展之路，虽未必更加容易，但必将更加从容。参考资料：[1] Update of Olverembatinib (HQP1351) Overcoming Ponatinib and/or    Asciminib Resistance in Patients (Pts) with Heavily Pretreated/Refractory    Chronic Myeloid Leukemia (CML) and Philadelphia Chromosome-Positive Acute    Lymphoblastic Leukemia (Ph + ALL).[2] Chronic Myelogenous Leukemia Treatment Market By Treatment Type    (Targeted Therapy, Chemotherapy, Biologic Therapy, Others); By Region – Growth,    Share, Opportunities & Competitive Analysis, 2024 – 2032.[3] Acute Lymphocytic Leukemia Therapeutics Market (By Type:    Paediatrics, Adults; By Drug: Hyper-CVAD Regimen, Linker Regimen, Nucleoside    Metabolic Inhibitors, Targeted Drugs & Immunotherapy, CALGB 811 Regimen,    Oncasper; By Cell: B-cell ALL, T-Cell ALL, Philadelphia Chromosome; By Therapy:    Chemotherapy, Targeted Therapy, Radiation Therapy; By Route of Administration;    By Distribution Channels) - Global Industry Analysis, Size, Share, Growth,    Trends, Regional Outlook, and Forecast 2023-2032.[4] Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Market, By Type (B-cell, T-Cell,    and Natural), By Route of Administration (Parenteral Route and Oral Route), By    Therapy, By End-Use Industry, and By Region Forecast to 2032.Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

中国苏州和美国马里兰州罗克维尔市 2024年3月27日 /美通社/ -- 亚盛医药（6855.HK）今日公布2023年全年业绩。报告期内，公司在商业化自我造血能力持续提升的同时，快速推进以患者为中心的"全球创新"战略，在临床开发及国际化布局等方面均获得里程碑式进展。 耐立克 ® 新适应症获批，迎来更广阔市场 报告期内，亚盛医药实现收入人民币2.22亿元，收入主要来自产品销售和合作里程碑收入，其中公司产品销售收入为人民币1.94亿元。商业化团队实现收支平衡，销售费用率总体可控，市场推广效率获提升。 亚盛医药核心产品、原创1类新药耐立克 ® 是中国目前首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂。2023年1月，耐立克 ® 作为"国产创新药标杆"纳入2022年国家医保药品目录，极大提升患者用药可及性，并加速推动该产品的商业化放量。从获批上市至2023年12月31日，该产品实现累计销售收入人民币3.62亿元（经审计含增值税金额）。 亚盛医药的商业化自我造血能力也在持续增强。2023年11月17日，耐立克 ® 新适应症获批上市，用于治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（-CP）成年患者。新适应症的获批大幅扩大了患者适用人群，为耐药患者带来新的治疗选择，有望进一步提升耐立克 ® 的商业化表现。报告期内，耐立克 ® 销售盒数同比增长达259%，准入医院数量同比增长达567%，总患者数量同比增长达123%。展望今年，随着耐立克 ® 的新适应症拓展，以及通过加快进院准入、病人累积、用药持续时间（DOT）延长，更多的患者将获益于耐立克 ® 的治疗方案，带动2024年销售增长。 斩获 5项全球注册III期临床，全球创新步入收获期 在"全球创新"的战略引导下，亚盛医药2023年在临床开发方面取得了多项里程碑进展，全球临床布局正在高效推进中。截至今日，公司两大核心品种，耐立克 ® 及Bcl-2抑制剂APG-2575共收获5项全球注册III期临床试验批准，在血液肿瘤领域建立起深厚的护城河。 2024年2月，耐立克 ® 获美国食品药品监督管理局（FDA）批准开展一项全球注册III期临床研究，用于治疗既往接受过治疗的CML-CP成年患者。这是耐立克 ® 获美国FDA批准的首个注册III期临床研究，也是亚盛医药全球血液肿瘤布局的重要一步。值得一提的是，耐立克 ® 作为具有全球层面"Best-in-class"实力的中国原创新药，在2024年1月获纳入最新版美国国家综合癌症网络（NCCN）CML治疗指南，标志着该产品具有显著的临床价值及国际肿瘤学界的高度认可。 在CML领域之外，耐立克 ® 针对费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床开发也获得重大进展，于2023年7月获得国家药品监督管理局（NMPA）药物审评中心（CDE）临床试验许可，开展联合化疗对比伊马替尼联合化疗治疗新诊断的Ph+ ALL患者的全球注册III期临床。这意味着耐立克 ® 有望成为国内首个获批用于一线治疗Ph+ ALL的TKI药物。 此外，亚盛医药也在同步深耕APG-2575在血液肿瘤领域的临床布局，在报告期内斩获了3项全球注册III期临床研究。2023年8月，APG-2575获美国FDA批准开展一项全球注册III期临床研究，用于治疗既往接受治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，是APG-2575国际化进程的一项重大里程碑。这意味着APG-2575有望加速成为全球第二个获批上市的Bcl-2抑制剂，并真正跻身国际竞争阵营。随后，APG-2575获CDE临床试验许可，开展其联合布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂阿可替尼对比免疫化疗的全球注册III期临床研究, 用于一线治疗初治CLL/SLL患者。同年12月，APG-2575再获一项CDE批准的全球注册III期临床研究，用于一线治疗新诊断老年或体弱急性髓系白血病（AML）患者。 临床数据强劲，彰显血液肿瘤领域竞争实力 秉承"解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求"的使命，亚盛医药打造了一条具有"First-in-class"与"Best-in-class"潜力的丰富的产品管线，正在中国、美国、澳大利亚、欧洲及加拿大开展40多项临床试验。多个管线品种的治疗潜力被不断挖掘验证，在各大国际学术会议持续披露临床数据，充分体现了国际学术界对公司创新与临床开发能力的高度认可。 第65届美国血液学会（2023 ASH）年会上，亚盛医药两大核心品种耐立克 ® 及APG-2575的多项最新研究进展入选展示，彰显着公司在血液肿瘤领域不断提升的竞争壁垒。 其中，耐立克 ® 两项研究入选口头报告，这是该品种连续第六年获ASH年会口头报告。口头报告之一的是一项旨在评估耐立克 ® 对比现有最佳可用疗法（BAT）在既往TKIs耐药和/或不耐受的CML-CP患者中的疗效与安全性的注册II期研究。数据显示，耐立克 ® 对比BAT对照组，显著改善了CML患者的临床预后；另一项口头报告为治疗初治Ph+ ALL患者的II期临床试验早期结果，荣登"Highlights of ASH"，数据呈现出卓越疗效和安全性，有望推动Ph+ ALL治疗进入"无化疗"时代。 而继2022年在ASH年会上口头报告耐立克 ® 海外研究的初步数据后，通过更大样本量患者的数据，亚盛医药在2023 ASH年会上进一步验证了该品种单药或联合治疗在前期经深度治疗的CML或Ph+ ALL患者中疗效与耐受性俱佳，尤其是在经第三代TKI ponatinib或变构抑制剂asciminib治疗失败的患者中疗效显著，再次验证了耐立克 ® 为全球层面"Best-in-class"药物，有望为全球CML或Ph+ ALL患者提供新的有效治疗方案。 在2023 ASH年会上，亚盛医药展示了APG-2575的三项临床研究进展，涉及CLL、AML和多发性骨髓瘤（MM）三个领域。其中治疗复发/难治（R/R）CLL的研究数据再一次体现了该品种强劲的疗效和安全性优势。值得一提的是，APG-2575在该会议上展示的MM及AML临床数据均为首次披露，体现出APG-2575这一全球"Best-in-class"潜力品种强劲的治疗潜力，为该品种在除CLL之外的多适应症领域的进一步探索与开发奠定了坚实基础。 亚盛医药此前还在第59届美国临床肿瘤学会（2023 ASCO）年会上展示了耐立克 ® 、APG-2575以及MDM2-p53抑制剂APG-115和FAK/ALK/ROS1三联抑制剂APG-2449四个重点品种的临床研究进展。值得特别关注的是，耐立克 ® 在2023 ASCO年会上展现了该品种在TKI耐药的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠间质瘤（GIST）患者中显著的疗效及良好的安全性，有望为这一无药可医的治疗领域带来重大突破。此外，耐立克 ® 还在报告期内获CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗既往经过一线治疗的SDH缺陷型GIST患者，充分体现其在该领域的临床价值。 打造产业链坚实基础，赋能企业全球化布局 亚盛医药始终坚守"全球创新"战略，并坚持全球范围内的知识产权布局。截至2023年12月31日，公司在全球拥有498项授权专利，其中352项专利为海外授权。 同时，亚盛医药在公司全球生产层面也迎来里程碑式进展。公司获得由欧盟质量受权人（Qualified Person, QP）签发的药品生产质量管理规范（GMP）符合性审计报告，全球产业基地零缺陷通过欧盟QP审计。这标志着亚盛医药全球产业基地及其质量管理体系已符合欧盟GMP标准，将进一步助力公司迈向全球创新生物制药企业。 亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士表示："回顾2023年，亚盛医药在产品商业化、全球临床开发及企业发展方面均取得了诸多里程碑式进展，展现了公司在全球创新研发领域的能力。 随着耐立克 ® 被纳入国家医保目录并获新适应症上市批准，公司商业化能力获得进一步提升。同时，凭借着优秀的疗效和安全性数据，耐立克 ® 再次夯实了‘Best-in-class'的地位，并在更多无药可医的领域展现出极大的临床价值。 过去一年，我们加速推进公司临床开发全球化布局，两大核心品种耐立克 ® 和Bcl-2抑制剂APG-2575共斩获了5项全球注册III期临床批准，其中2项为美国FDA许可，充分彰显了公司在血液肿瘤领域的领先水平。同时，公司管线重点品种的适应症获得不断拓展，进一步构筑公司血液肿瘤领域的强劲护城河。 亚盛医药以患者为中心、以‘全球创新'为理念，构建了一条临床价值丰富的研发管线，在血液肿瘤领域的潜力尤为显著。未来，我们将不断强化公司的商业化及创新研发能力，加速在研品种在全球范围内的临床开发。我们期待未来能将全球创新药物推入国际市场，真正践行‘解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求'的使命，惠及全球患者，为社会和股东创造更多价值。"