默沙东首个ADC药物III期研究揭晓，出现两例患者死亡情况

2024年9月17日，默沙东和第一三共宣布其联合开发的HER3-DXD（patritumab deruxtecan）在III期HERTHENA-Lung02研究中达到了主要终点PFS。然而，试验中观察到两例5级间质性肺病（ILD）事件，导致两名患者死亡。

HERTHENA-Lung02研究旨在评估HER3-DXD与铂类化疗和培美曲塞联用的疗效和安全性，其对象是那些已接受过第三代EGFR-TKI治疗且具有EGFR激活突变的转移性或局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。研究主要终点是PFS，次要终点包括OS和ORR等。据公布的信息，试验组在PFS方面有显著改善，但OS数据尚不成熟，仍需进一步评估。

HERTHENA-Lung02研究的安全性结果与之前的肺癌临床试验一致，没有发现新的安全性信号。虽然大多数ILD事件为低级别，但仍观察到两例5级ILD事件，患者不幸死亡。

HER3-DXD是由第一三共基于其DXd ADC技术平台研发，该平台已经诞生了多个重要的ADC药物。2023年10月19日，默沙东宣布与第一三共达成合作协议，以最高220亿美元的代价引进三款ADC新药，包括HER3-DXD。这些药物的除日本外的全球开发和商业化权益归属默沙东。

根据默沙东官网的信息，HER3-DXD是进展最快的ADC产品，并且有望成为默沙东的首款ADC药物。2023年12月23日，HER3-DXD的BLA申请获FDA优先审评。然而，由于第三方制造设施检查的问题，FDA的审批被延迟，但并未质疑其有效性和安全性。

HER3-DXD的BLA申请基于其II期HERTHENA-Lung01研究结果。该研究纳入225例具有EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者曾接受过EGFR-TKI和含铂化疗后疾病进展。结果显示，HER3-DXD治疗的客观缓解率（ORR）为29.8%，中位缓解持续时间为6.4个月，研究达到了主要终点。安全性方面，有6.2%的患者出现了与治疗相关的ILD事件。

事实上，ILD是抗肿瘤药物常见的肺部不良反应，许多ADC药物如T-DXd、T-DM1等都可能诱导ILD。目前，ADC药物诱导肺损伤的具体机制尚不明确，但可能与有效载药有关。

在Enhertu的早期研究中，出现了不明原因的ILD后，第一三共和阿斯利康成立了ILD事件的“独立判定委员会”，对多个早期研究中的ILD事件进行分析。一篇文献提到，在对9项Enhertu单药治疗临床试验的汇总分析中，共1150名患者中有177名出现了药物相关的ILD/肺炎事件，多数为低级别（1级或2级），但也有少数为3级或4级事件，甚至5级事件。

目前，全球范围内还没有靶向HER3的药物成功获批上市。除HER3-DXD外，已有多款靶向HER3的药物进入III期临床，如Merus的双抗zenocutuzumab和百利天恒的双抗zalontamab等。在国内，亦有多家药企布局HER3靶向药物开发。