Patritumab Deruxtecan

-01- 引言 抗体药物偶联物（ADC）疗法近几十年来发展迅速，目前全球已有14种产品获得批准，140多种ADC正在临床试验中。到2030年，ADC市场将达到150亿美元以上。ADC的基本原理：通过将单克隆抗体的特异性与有效小分子药物的细胞毒性相结合，ADC可以精确地向肿瘤输送毒素，同时保留正常组织，增加药物的治疗窗口。 临床前数据表明，将药物与抗体偶联可降低药物的最小有效剂量（MED）并增加药物的最大耐受剂量（MTD）。但越来越多的临床证据表明，ADC的耐受剂量与相关小分子的耐受剂量没有显著差异。在细胞毒素含量标准化后，ADC和人体中相应小分子的MTD大致相同。因此，目前人们对于ADC治疗窗口的一般理解可能是是不准确的。这里我们探讨关于ADC治疗窗口的几个问题，希望能够提供一些助益，有助于改进下一代ADC的设计。 -02- 一、ADC真的能实现比小分子更高的MTD吗？ 药物的MTD是没有严重副作用（剂量限制性毒性）的最高耐受剂量。过去，确定MTD是第一阶段肿瘤试验的主要目标。最近，特别是对于新的靶向药物（包括ADC），重点放在确定推荐的2期剂量（RP2D），它能更好地观察多个治疗周期后出现的慢性毒性和某些2级副作用。 上图总结了10个已批准ADC药物的MTD/RP2D值，通过将ADC和小分子剂量转换为共同单位后，可以标准化分子量和药物抗体比，更准确地比较ADC与有效载荷小分子的治疗窗口。结果很明显，ADC并没有显著提高其有效载荷的MTD，这一认识可能有助于深入了解该领域的几个现有的观察结果： （1） 具有共同有效载荷-连接子的ADC通常会遇到类似的MTD，因为有效载荷相关的平台毒性，与靶抗原无关。这突出表明，大多数非靶向不良事件与抗体无关。 （2） 正常组织中抗体靶向结合产生的靶向非肿瘤毒性是比较常见的。在这种情况下，MTD可能低于使用相同有效载荷-连接子的其他ADC。例如，Dato DXd（靶向TROP2的DAR4 DXd ADC）未能达到与其他含有DXd的ADC（T-DXd、HER3-DXd、B7H3-DXd和CDH6-DXd）相同的细胞毒素剂量，这可能是由于与正常组织中TROP2表达引起的药物相关不良事件（皮疹、口炎和粘膜炎）。在用其他TROP2 ADC治疗的患者中也观察到对皮肤和口腔粘膜的类似毒性。 （3） 通过设计限制与正常组织结合的工程化ADC（例如，CX-2009、CX-2029、BA3011、BA3021）与具有相同有效载荷-连接子的常规ADC相比，并没有改善MTD。 （4） 在一些情况下，降低ADC的DAR会导致耐受ADC剂量的成比例增加，但在细胞毒素量标准化后几乎没有改善。例如，与其他DAR4 MMAE ADC相比，ALT-P7（DAR2 MMAE ADC）具有类似的MTD。相应地，B7H3 DXd（DAR4）与其他DAR8 DXd ADC没有区别。 虽然有点令人惊讶，ADC之前被广泛地认为可以拓宽其有效载荷的治疗窗口，但从临床数据可以清楚地看出，MTD没有增加。这也得到了近40个活跃ADC的临床数据的证实。 -03- 二、为什么有效载荷和ADC的MTD没有显著变化？ ADC未能提高其有效载荷MTD的原因仍不明确。一种可能的解释在于抗体在保护有效载荷免受清除和代谢中所起的关键作用。有效载荷“全剂量”附着在抗体上，直到ADC靶向和非靶向介导的细胞摄取并分解代谢释放自由有效载荷或有效载荷代谢物，而这些代谢物又通过传统的小分子途径被清除。 ADC有效载荷-连接子也可以在血浆或肿瘤微环境中进行细胞外裂解，从而在循环中提供有效载荷的直接来源，而无需内吞。虽然较新的ADC使用比前几代更稳定的连接子，但一些有效的ADC（包括批准的ADC）是使用在血浆中半衰期相对较短的连接子构建的。 此外，通过硫醇马来酰亚胺化学制备的ADC，包括目前批准或正在开发的大多数ADC，可以使整个有效载荷-连接子从抗体中解偶联，这一过程称为逆Michael反应。例如，T-DXd和其他deruxtecan ADC、vedotin ADC以及许多正在开发中的ADC。对于这些ADC，高达50%-75%的有效载荷-连接子在大约7天后被解偶联，解偶联有效载荷-连接子迅速与含硫醇的血浆分子（主要是白蛋白）反应，形成新的偶联物。白蛋白在人类中有很长的半衰期，因此，有效载荷不会立即释放到循环中，而是保持在血液中，直到白蛋白结合物被分解。有效载荷-连接子从ADC转移到白蛋白这个过程可能通过白蛋白偶联物的非特异性沉积和增加有效载荷半衰期而产生某些毒性。另一方面，它也可能通过白蛋白偶联物直接被肿瘤吸收从而有助于抗肿瘤效果。然而，由于临床前模型中白蛋白的生物学特性与人的非常不同，因此对白蛋白在有效载荷-连接子解偶联相关的毒性和功效中作用的评估仍然难以实现。 -04- 三、ADC的疗效是否比其有效载荷有所提高？ 迄今为止批准的14个ADC证明了ADC治疗方法的重要性，DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04的最新数据突出了T-DXd改变乳腺癌治疗模式的潜力。另一方面，100多个终止的ADC项目也显示了选择抗体、靶点、有效载荷-连接子、DAR和适应症的正确组合的挑战。 在20世纪70年代，FDA癌症药物批准主要基于客观反应率（ORR），但从20世纪80年代初起，批准基于更直接的临床疗效证据，包括无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）的改善。因为ORR直接归因于药物效应，ORR也是支持FDA加速批准的最常见的替代终点。考虑到ORR通常被用作早期ADC试验的主要终点，这里比较了用于治疗类似患者群体时小分子和ADC的ORR。 到目前为止，还没有直接的头对头随机临床试验将ADC与其有效载荷进行比较。最接近的例子是DESTINY-Gastric01试验中的T-DXd在医生选择的组中使用伊立替康（与DXd相同药物类别的拓扑异构酶I抑制剂）治疗：T-DXd治疗组的ORR为42%，而医生选择组为12.5%。有足够的临床数据可以得出结论，多个ADC显示出比相关小分子疗法更好的ORR。 -05- 四、哪些机制有助于ADC的成功？ 小分子的药代动力学（PK）通过与抗体偶联而发生根本性改变。ADC延长了细胞毒素的半衰期，包括保护其免受肾脏清除。另一方面，ADC面临着与其他生物制剂类似的问题，这些包括显著的非肿瘤靶向摄取和非特异性清除，毛细血管壁有限的外渗，由于肿瘤间质流体压力增加而导致肿瘤内低扩散，以及“结合位点屏障”现象（抗体结合到其靶点的速度快于其扩散速度，阻止了更深的渗透）。对于单克隆抗体，这些障碍中的一些可以通过增加剂量来克服，但这种策略不适用于ADC，因为偶联的细胞毒素决定了MTD。事实上，据报道，只有不到1%的ADC到达人体肿瘤，其余的ADC可能会造成不必要的毒性。因此，单用ADC肿瘤靶向可能无法解释相对于相关小分子的疗效提高。 因此，ADC可能依赖于其他机制来提高效率，例如有效地延长了循环中有效载荷的释放。抗原表达和ADC特性影响ADC PK和分解代谢，调节有效载荷释放的速率和位置，进而影响游离有效载荷的血浆水平和肿瘤局部浓度。其中，有效载荷旁观者活性的程度、偶联化学和连接子类型是关键的设计参数。 此外，来自不同肿瘤抗原表达水平患者的近期临床结果支持了循环有效载荷可产生基线抗肿瘤效应的观点。例如，许多ADC在肿瘤抗原低表达或阴性的患者中显示出疗效。抗体部分可提高由游离细胞毒素提供的基线活性效力，特别是在抗原高表达的肿瘤中。 通过比较脑转移的HER2+乳腺癌患者中trastuzumab、T-DM1和T-DXd的试验数据发现，在DESTINY-Breast03的亚组分析中，T-DXd和T-DM1的颅内ORR分别为64%和33%，而在单独试验中，trastuzumab没有产生客观反应。完整的血脑屏障（BBB）可阻止抗体渗透，但不会限制小分子，这取决于它们的物理化学性质。与trastuzumab相比，T-DXd（易渗透）和T-DM1（不易渗透）的循环中细胞毒性分解代谢物的倾向性可能为观察到的抗脑转移活性差异提供最佳解释。 -06- 结语 ADC的成功证明了将正确的靶点、抗体、偶联方式、DAR、连接子、有效载荷和疾病适应症结合起来可以产生显著的临床效益。然而，尽管存在广泛的多样性，目前的ADC并没有显著增加其有效载荷在多种肿瘤疾病状态下的MTD。因此， 更好地理解临床活性ADC的作用机制，例如抗体靶向递送、循环中持续的游离药物浓度、白蛋白转移或多种机制的组合、以及ADC结构成分及其PK/PD之间的相互关系对于设计下一代ADC非常重要。 参考资料： 1.The therapeutic window of antibody drug conjugates: A dogma in need of revision. Cancer Cell.2022 Oct 10;S1535-6108(22)00445-7 “小药说药知识文库”已落户知识星球，持续更新最新生物医药、免疫学、肿瘤学相关知识内容，加入可免费下载最新内容的精选PPT，加入方法在知识星球APP搜索“小药说药知识文库”或扫描下方二维码，小药邀请你到知识星球一起学习！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

HR+HER2⁻乳腺癌占乳腺癌总数的60%-70%，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是晚期患者的一线标准方案，但约50%的患者会在2年内出现耐药。耐药后患者通常转向化疗，然而卡培他滨、紫杉类等药物的ORR不足30%，且易引发骨髓抑制、消化道反应等毒性，严重影响患者生活质量。     HER3作为EGFR家族成员，在HR+HER2⁻乳腺癌中高表达，且与内分泌治疗、PI3K抑制剂耐药密切相关，成为理想的ADC靶点。HER3-DXd前期研究已显示出跨亚型活性，但其在CDK4/6抑制剂耐药人群中的疗效与机制尚未明确。近日，第一三共发表Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）的ICARUS-BREAST01II期临床试验，结果显示，HER3-DXd在该类患者中展现出优异的抗肿瘤活性与可控的安全性，同时初步揭示预测疗效的生物标志物，     ICARUS-BREAST01是一项单臂II期临床试验，筛选最终99例符合标准的HR+HER2⁻晚期乳腺癌患者入组。入组患者均接受过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗且进展，同时接受过1线晚期化疗，中位既往治疗线数为2线，其中39.4%为HER2-0（IHC0）亚型，60.6%存在肝转移。患者接受HER3-DXd 5.6mg/kg静脉注射，每3周1次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。     局部研究者评估的确认ORR为53.5%，其中2例CR，51例PR，临床获益率（CBR，CR+PR+SD≥6个月）达62.6%。中位随访15.3个月时，PFS为9.2个月，DoR为9.3个月，OS数据尚未成熟。      亚组分析显示，HER2-low（IHC1+/2+）患者的ORR（60%）与中位PFS（12.8个月）略优于HER2-0患者（ORR 48.7%，中位PFS 9.1个月），证实HER3-DXd在HER2阴性全谱中均有效。此外，独立中心回顾确认的ORR达55.6%，与研究者评估一致，进一步验证疗效的可靠性。     HER3-DXd安全性特征与其他DXd类ADC一致，且毒性谱更温和。98.0%的患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），但仅50.1%为≥3级。值得关注的是，仅10.1%的患者出现间质性肺病（ILD）或疑似ILD，经独立委员会判定后，8例确认为药物相关ILD，其中7例为1级，仅1例需停药，无3级及以上ILD发生，显著低于其他DXd类ADC，提示其肺部安全性更优。整体而言HER3-DXd的耐受性良好。     43例基线全外显子测序显示，ESR1突变在无应答者中占比（52.9%）显著高于应答者（23.1%），且4例PD患者均携带ESR1突变，提示ESR1突变可能介导耐药；此外，FGFR1扩增在应答者中更常见（34.6%vs23.5%）。成像质谱流式（IMC）显示，治疗1周期第3天（C1D3）时，肿瘤细胞中HER3-DXd⁺比例≥5%的患者，肿瘤退缩率（-56.2%）显著高于<5%者（-29.4%），证实ADC有效渗透与内化是疗效前提。 总结思考     CDK4/6抑制剂耐药后指南常推荐卡培他滨、艾瑞布林、长春瑞滨等化疗药物，但这类药物疗效有限且毒性明显，卡培他滨单药治疗的ORR约15%-25%，mPFS4-6个月；艾瑞布林ORR约12%-18%，mPFS 3-5个月；长春瑞滨ORR约10%-20%，mPFS仅3-4个月。而HER3-DXd的ORR 53.5%与9.2个月PFS显著优于传统化疗，且ILD风险低，临床上实现“疗效升级+毒性减负”。可见HER3-DXd疾病控制能力显著更强。    更重要的是，研究初步建立了“HER3空间分布+ESR1突变+ADC肿瘤内分布”的疗效预测体系，为精准用药奠定基础。未来，需通过III期试验验证HER3-DXd与化疗、免疫治疗的优劣，并探索联合FGFR抑制剂、ESR1降解剂等策略逆转耐药。     Pistilli, B., Mosele, F., Corcos, N. et al. Patritumab deruxtecan in HR+HER2− advanced breast cancer: a phase 2 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03885-3