Patritumab Deruxtecan

2024年7月27日，CDE受理康方递交的首款ADC新药AK138D1的IND申请。 2024年8月29日，康方公开2024年半年年报，披露AK138D1为一款HER3 ADC，采用新型可切割连接子，DAR值为8，可能为拓扑异构酶抑制剂相关毒素，相关数据显示出良好的抗肿瘤活性。 康方在Clinicaltrials上登记AK138D1进入一期临床，但尚未招募。 做过ADC，大概都会对HER3的表达有一个大概的概念，这并不算是一个表达十分优异的靶点。但不得不承认ADC，在一定程度上是依赖于抗原的表达量的。众所周知，HER2阳性乳腺癌中的HER2是非常高的表达量，目前少有靶点可以与其匹敌，因此它在临床上就表现得非常亮眼。而目前HER3 DXD在OS上的获益还要等后期数据的披露。 2024年9月17日，第一三共和默沙东公布HER3-DXD（ patritumab deruxtecan ）HERTHENA-Lung02 三期临床数据。 Patritumab deruxtecan 在 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中表现出统计学上显著的无进展生存期改善，这些患者在接受 EGFR TKI 治疗后，尚未得到充分的治疗需求。 HERTHENA-Lung02三期临床试验评估了Patritumab deruxtecan在接受过EGFR TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。该试验达到了无进展生存期 (PFS) 的主要终点，与铂类加培美曲塞诱导化疗和培美曲塞维持化疗相比，有统计学上显著改善。总生存期 (OS) 数据尚不成熟，试验将继续进一步评估次要终点 OS。 非小细胞肺癌约占全球所有肺癌的85%，其中高达70%的病例在晚期阶段确诊，全球14%至38%的非小细胞肺癌肿瘤发生EGFR激活突变。在接受EGFR突变转移性NSCLC的初次治疗后，许多患者经历疾病进展，当前可用的二线治疗非常有限。 HERTHENA-Lung02试验中的安全性特征与之前在肺癌临床试验中观察到的Patritumab deruxtecan一致，未发现新的安全信号。大多数间质性肺疾病（ILD）事件为低级别（1级和2级）。观察到两例5级ILD事件。 HERTHENA-Lung02是一项全球多中心、开放标签的3期试验，评估帕曲妥珠单抗德鲁昔单抗（每三周5.6 mg/kg）与四个周期的培美曲塞和铂类化疗在EGFR激活突变（外显子19缺失或L858R）的转移性或局部晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。这些患者在接受第三代EGFR TKI治疗（如奥希替尼、拉泽替尼等）失败后纳入研究。 ADC具有较为明显的PFS获益，但OS是否获益逐步成为一个悬而未决的答案。如今对待ADC的看法也逐渐成熟，单纯的ORR，PFS，已经不足以证明ADC的对于OS的获益。或许未来还要进一步验证联合PD1抑制剂作为一线治疗是否能够超越PD1抑制剂联用化疗的效果，如果收益较小，可能还是会影响ADC的市场推广。目前，单药ADC仍然以末线治疗为主，走向前线治疗需要联用。 如今第一三共和默沙东只公布了初步的PFS获益，OS获益还未成熟，使得HER3 DXD能否完全被接受认可还有一段路要走。 不过凭借二期HERTHENA-Lung01研究数据，2023年12月22日，第一三共和默沙东共同宣布HER3-DXd（patritumab deruxtecan）的生物制品许可申请（BLA）获FDA受理并予以优先审评，适应症为既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 但很不幸，2024年7月，第一三共/默沙东的靶向HER3的抗体偶联药物（ADC）HER3-DXd（patritumab deruxtecan）的上市申请被FDA延期批准，其适应症为用于治疗既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。据悉，被延期的原因主要是由于第三方制造设施检查相关的调查结果，其疗效和安全性数据并未存在问题。 TROP2 DXD在非小细胞肺癌OS的失利，给ADC赛道蒙上一种不确定性。当然一定程度上还是靶点的因素，占据主要地位。 同时，HER3 ADC会展现一定比例的口腔粘膜炎，导致患者依从性降低，生活质量严重下降，很容易放弃用药。这也是第一三共HER3 DXD出现的问题，大概有30%的比例。进一步降低了HER3 ADC开发的诱惑性。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

来源：药渡 撰文：依依     编辑：维他命 在当今医药创新的前沿阵地，抗体药物偶联物（ADC）正以惊人的速度崛起，成为肿瘤治疗领域一颗璀璨的新星。 ADC是一种精妙绝伦的组合药物，它由重组单克隆抗体、连接子和细胞毒性药物三部分构成。这种独特的结构设计使其兼具抗体药物精准靶向和小分子细胞毒性药物高效杀伤的双重优势，犹如一枚精准制导的 “生物导弹”。凭借单克隆抗体对肿瘤细胞表面特定抗原的高度亲和性，ADC能够如同导航系统一般精准地锁定肿瘤细胞，随后通过连接子将携带的高活性小分子毒素运送至肿瘤靶点，进而对肿瘤细胞发动致命一击。 如此一来，既巧妙地降低了小分子细胞毒素对正常组织的毒副作用，又显著提高了药物的整体疗效，在肿瘤治疗领域的地位日益凸显。 1 回望2024年：ADC药物市场火爆 爆发之年势不可挡 2024年，ADC药物领域好消息不断。 8月13日，由第一三共和阿斯利康联合开发与商业化的优赫得®（Enhertu®，通用名：注射用德曲妥珠单抗）获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。 11月27日，科伦博泰生物发布公告，公司首款用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者的国产靶向人滋养细胞表面抗原2（TROP2）的抗体药物偶联物（ADC）芦康沙妥珠单抗（sac-TMT，前称SKB264/MK-2870）（佳泰莱）获国家药监局批准于中国上市。该药物是国产首个、也是全球第二个获批上市的TROP2 ADC药物。 11月27日，华东医药发布公告，全资子公司杭州中美华东制药有限公司收到国家药监局核准签发的《药品注册证书》。索米妥昔单抗注射液（爱拉赫/ELAHERE）获批用于既往接受过1-3线系统性治疗的叶酸受体α阳性的铂类耐药卵巢癌（PROC）适应症，更多详情可见：国内首个！华东医药引进的ADC「索米妥昔单抗」获批。注射用利纳西普（炎朵/ARCALYST）获批用于治疗成人和12岁及以上青少年冷吡啉相关周期性综合征（CAPS），包括家族性寒冷性自身炎症综合征（FCAS）和Muckle-Wells综合征（MWS）。 ADC药物之所以备受关注，是因为其独特的作用机制。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）是一种将单克隆抗体与小分子抗肿瘤药物进行化学连接，以使二者协同杀伤肿瘤的新型药物。ADC药物包含单克隆抗体、连接子和小分子药物三个部分。单克隆抗体将小分子药物运载到肿瘤细胞，靶向结合肿瘤表面特异性表达或高表达的靶点分子，直接抑制肿瘤细胞生长或通过抗体介导的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞。连接子在被肿瘤细胞吞噬后，在细胞内被蛋白酶切断后释放小分子药物。小分子药物一般是已经证实有抗肿瘤效果的细胞毒性药物，胞内释放后杀伤肿瘤细胞。 2 翘首2025年： 有望获批的ADC药物盘点 本篇文章主要对2024年底-2025年有望获批的ADC药物最新动态进行汇总。 01 Trastuzumab duocarmazine Trastuzumab duocarmazine（T-Duo）作为一种新型的靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC），由曲妥珠单抗、可裂解连接子以及细胞毒性有效载荷（杜卡霉素）共同组成，凭借独特机制发挥强大的抗肿瘤作用。 在一项针对既往接受过治疗的 HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者开展的随机化、国际、多中心、III期TULIP研究中，将既往接受过≥2种HER2靶向MBC方案或T-DM1治疗的HER2阳性局部晚期或MBC患者，以2:1的比例随机分配至T-Duo（1.2mg/kg q3w）组和医生选择治疗方案（PC）组。该研究的主要终点为无进展生存期，通过盲法独立中心审查进行评估。次要终点涵盖总生存期、客观反应率以及安全性。 数据截止时，T-Duo治疗组的无进展生存期为7.0个月，显著优于医生选择治疗方案的4.9个月（P=0.002）。T-Duo组的总生存期为20.4个月，医生选择组为16.3个月，但此差异在统计学上并不显著。T-Duo组的客观反应率为27.8%，医生选择组为29.5%。 在不良反应方面，接受T-Duo治疗的患者中，至少有78.1%经历了至少一次眼部毒性不良事件，而对照组中这一比例为29.2%。在实验组中，有21.2%的患者报告了3级或更高级别的眼部毒性事件，而对照组中无患者报告。这表明，尽管存在一定副作用，但T-Duo在提升无进展生存期方面的潜力不容小觑。 02 博度曲妥珠单抗 博度曲妥珠单抗（KL-A166，A166）采用高有效载荷低毒性药物抗体比（DAR）设计，通过稳定酶可裂解连接子将新型高细胞毒性微管蛋白抑制剂duostatin-5在低 DAR的条件下与具有和曲妥珠单抗相同氨基酸序列的HER2单抗偶联，确保对HER2 靶点的有效识别和结合。A166的毒素分子针对肿瘤细胞的作用机理为微管抑制，通过抑制微管影响细胞分裂周期，致使G2/M期细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡。 2023年5月，科伦博泰已向国家药品监督管理局（NMPA）递交了A166治疗晚期HER2+乳腺癌（3L+）的上市申请，有望成为中国首批获批用于治疗晚期HER2+BC的国产ADC产品之一。 此外，科伦于2023年6月开展A166对照T-DM1作为晚期HER2+BC患者二线及以上治疗的确证性三期试验。研究显示，在HER2阳性乳腺癌领域，KL-A166最优剂量4.8mg/kg，针对有效性数据，KL-A166（4线患者）对比DS-8201（2线患者）对比RC-48（3线患者）：客观缓解率（ORR）为（73.9%对比未公布对比72.7%），中位无进展生存期（mPFS）为（12.3m对比17.8m对比未公布）。 03 Patritumab deruxtecan Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一款采用第一三共技术设计的潜在首创（first-in-class）靶向HER3的ADC，由第一三共和默沙东共同开发并商业化。 HER3-DXd于2021年12月被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者在接受第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和铂类药物治疗期间或治疗后出现疾病进展。 关键性II期HERTHENA-Lung01研究结果显示：在225例EGFR TKI和铂类化疗后疾病进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，Patritumab Deruxtecan治疗的客观缓解率（ORR）为29.8%（95% CI：23.9 - 36.2），包括1例完全缓解和66例部分缓解。中位缓解持续时间为6.4 个月（95% CI：4.9-7.8）。 04 德达博妥单抗 德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）是第一三共和默沙东共同开发的另一款靶向TROP2的ADC。该药物抗体部分由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体（与Sapporo Medical University合作开发）通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。 在一项随机、开放标签的III期TROPION-Lung01研究中，比较了Dato-DXd与多西他赛在既往治疗过的晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。结果显示：Dato-DXd组的中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，多西他赛组的中位PFS为3.7个月（P=0.004）；中位总生存期（OS）分别为12.9个月和11.8个月（P = 0.530）。在预先指定的非鳞状组织学亚组中，中位PFS为5.5个月对比3.6个月，中位OS为14.6个月对比12.3个月。在鳞状组织学亚组中，中位PFS为2.8个月对比3.9个月，中位OS为7.6个月对比9.4个月。Dato-DXd组和多西他赛组中分别有 25.6%和42.1%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件，8.8%和4.1%的患者发生了任何级别的药物相关间质性肺病/肺炎。 此外，TROPION-PanTumor02研究NSCLC队列的结果进一步验证了Dato-DXd单药在中国经治晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，截至2023年 10月9日，中位随访时间8.1个月，经确认客观缓解率（ORR）达45.0%，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，疾病控制率（DCR）为85%，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月。非鳞癌亚组展现出更令人鼓舞的抗肿瘤活性和生存获益，其 ORR高达56.5%，中位PFS长达9.6个月。 05 瑞康曲妥珠单抗 瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）是一款靶向HER2的ADC药物，能够特异性结合肿瘤细胞表面的HER2。随后，偶联物被内吞至细胞内并转运至溶酶体中，通过组织蛋白酶水解释放游离毒素SHR169265，后者可抑制DNA拓扑异构酶I的活性，诱导肿瘤细胞凋亡。 一项在HER2过表达、扩增或突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的I/II期临床研究显示，全剂量组患者中位无进展生存期（mPFS）约9.5个月，经研究者评估确认的客观缓解率（ORR）为38.1%，疾病控制率（DCR）高达90%以上，中位缓解持续时间（DoR）为10.3个月；4.8mg/kg剂量组中位PFS为8.4个月，超过40%的患者在接受治疗后达到了疾病缓解，ORR为41.9%，DCR为95.3%，中位DoR为13.7个月，充分证明了SHR-A1811在HER2突变肺癌治疗中的潜力和价值。 06 维贝柯妥塔单抗 乐普生物的EGFR ADC产品MRG003是国内乃至全球临床进度最快的EGFR ADC。在2023年底已完成注册临床的入组，目前处于随访阶段。公司预计在年内将完成新药申请（NDA）的申报，最快2025年获批上市，有望成为国内首个获批的EGFR ADC。 MRG003在ESMO2023会议上公布了最新临床进展，适应症包括头颈癌、鼻咽癌等。鼻咽癌临床数据显示，MRG003治疗鼻咽癌的IIa期临床入组了61例患者，分为两个剂量组（2.0mg/kg和2.3mg/kg）。两个剂量组的客观缓解率（ORR）分别为 39.3%和55.2%，疾病控制率（DCR）分别为71.4%和86.2%，中位缓解持续时间（mDoR）均为6.8个月，中位无进展生存期（mPFS）分别为7.3个月和未成熟。严重副作用发生率为11.5%，没有治疗相关的死亡案例。 头颈癌临床数据表明，MRG003治疗头颈癌的二期临床入组了67例患者，分为两个剂量组（2.0mg/kg和2.3mg/kg）。患者接受治疗的中位数为2线，95.6%的患者接受过铂类化疗，76.1%的患者接受过PD-1/L1抗体治疗，47.8%的患者接受过西妥昔单抗治疗。在2.3mg/kg剂量组中，PD-1/L1抗体耐药患者的客观缓解率（ORR）为 43%，疾病控制率（DCR）为86%，中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月，中位总生存期（mOS）为11.3个月。 MRG003近期获FDA授予快速通道资格，用于治疗复发性或转移性鼻咽癌。此前MRG003的该适应症已获得国家药监局药品审评中心授予的突破性治疗药物认定及FDA孤儿药资格认证。 MRG003是一种由EGFR靶向单克隆抗体与强效的微管抑制有效载荷一甲基澳瑞他汀E分子通过缬氨酸-瓜氨酸链接体偶联而成的ADC，以高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过内吞及溶酶体蛋白酶裂解后释放强效的有效载荷，导致肿瘤细胞死亡。 目前已经在进行一项III期研究，主要是关于MRG003与西妥昔单抗/甲氨蝶呤在这一适应症中的疗效。从逻辑上讲，到了III期临床属于临门一脚，一步之遥。购买创新药基本就是赌临床预期，目前国内尚无EGFR-ADC获批，市场一片蓝海。全球MRG003 类似的药物也只有Cetuximab saratolacan（Akalux）在日本获批上市，对比其二期临床数据效果不及MRG003。 07 Telisotuzumab vedotin Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种针对c-Met的ADC，主要用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。该药物由抗c-Met人源化单克隆抗体ABT-700通过缬氨酸 -瓜氨酸连接剂（ABT-700–vcMMAE）与细胞毒性单甲基奥瑞他汀E（MMAE）偶联组成，以特异性和高亲和力结合靶向表达c-Met的肿瘤细胞，并介导MMAE直接递送至肿瘤细胞。 2期LUMINOSITY研究招募了局部晚期/转移性c-MetOE NSCLC患者，结果显示：客观缓解率（ORR）分别为c-Met高表达组34.6%，c-Met中等表达组22.9%，总体28.6%。中位缓解持续时间（DOR）分别为c-Met高表达组9.0个月，c-Met中等表达组7.2个月，总体8.3个月。最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）包括周围神经病变（30%）、周围水肿（16%）和疲劳（14%）。2例患者发生了5级TRAEs（间质性肺病、呼吸衰竭）。 08 泰朗妥昔单抗 泰朗妥昔单抗（Loncastuximab tesirine）是由ADC Therapeutics开发的一款靶向CD19的ADC药物，将抗CD19单克隆抗体与小分子药物SG3199（吡咯并苯二氮杂䓬二聚体（PBD）细胞毒素）偶联在一起。PBD进入细胞后通过与CD19结合，在肿瘤细胞内释放出的SG3199与DNA结合，使得DNA双链产生交联，阻断DNA链的分离，破坏DNA的复制，以致肿瘤细胞死亡。 一项在中国开展的针对复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的桥接关键2期OL-ADCT-402-001研究，中位随访8.5个月，显示客观缓解率（ORR）为51.6%，完全缓解率为23.4%，部分缓解率为28.1%；各亚组均获得缓解，包括高危亚组。至首次缓解时间为41.0天。缓解患者的中位缓解持续时间（DOR）为6.37个月，其中完全缓解和部分缓解的DOR 分别为10.22个月和6.08个月。中位无进展生存期（PFS）为4.96个月，中位总生存期（OS）为9.33个月，中位无复发生存期为6.37个月。没有新的安全信号。 3 ADC药物获批 如黑暗中照亮希望的曙光 据统计，ADC药物在2020-2022年销售增速分别为50.66%、34.23%和43.88%，2022年销售额达77.19亿美元。其中，已上市的ADC中靶向HER2的两款ADC药物Enhertu和Kadcyla的销售额最高，2023年销售总额分别达24.56亿美元和22.02亿美元。据Evaluate最新报告显示，预计2028年相关的ADC药物市场规模将再翻两倍，达到300亿美元左右 ADC药物的获批对于患者群体而言，恰似划破黑暗夜空的希望曙光。对于那些在传统治疗模式下效果不佳或者已经产生耐药性的患者来说，ADC药物的出现无疑为他们开辟了一条全新的治疗路径，极大地增加了他们战胜癌症病魔的机会。例如，众多晚期癌症患者在历经手术、化疗、放疗等常规治疗手段的轮番 “轰炸” 后，病情依然难以得到有效控制，生命垂危之际，ADC药物宛如 “生命的救星”，可能为他们带来意想不到的转机，不仅能够显著延长生存期，还能在一定程度上改善生活质量，让患者在与癌症的艰苦斗争中重拾信心与希望。 从医药产业宏观发展的视角来看，ADC药物的蓬勃兴起宛如一股强劲的东风，有力地推动了整个医药产业链的协同发展与创新升级。从上游的抗体研发关键环节，到细胞毒性药物的精心合成制备，再到中游的药物偶联技术创新突破，直至下游的临床试验严谨开展、药品规模化生产与市场销售推广等各个环节，无一不在ADC药物这一创新引擎的带动下焕发出新的活力与生机，实现了全方位的快速发展与进步。这一新兴领域的崛起不仅极大地促进了制药企业之间多元化的合作与激烈的竞争，还如一块强大的磁石般吸引了大量的资金、技术和高端人才源源不断地涌入，从而形成了一个充满创新活力与发展潜力的医药科技生态系统，加速了整个医药科技领域的创新与前进步伐。 在癌症治疗专业领域，ADC药物的获批无疑将成为推动治疗模式深度变革的关键驱动力。它极大地丰富了肿瘤治疗的“武器库”，使得临床医生能够依据患者的个体化差异，如肿瘤类型、基因突变情况、身体状况等多方面因素，为患者量身定制更加精准化、个性化的综合治疗方案。 同时，ADC药物的成功研发与获批上市也将如同一面旗帜，激励着更多的科研工作者深入探索肿瘤生物学的神秘奥秘，积极挖掘新的潜在靶点以及创新的治疗机制，为最终攻克癌症这一全球性医学难题提供更多新颖的思路、方法与方向，助力人类在抗癌征程中取得更为辉煌的胜利。 参考资料： 1、各公司官网 2、凯莱英药闻、爱药时空、中国医学论坛报今日肿瘤、CPHI制药在线、聊聊血液 3、国金证券、国泰君安证券、国联证券、申宏万源、民生证券 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ MNC加速扫货中国创新药，狂掀“买买买”热潮！ KRAS家族再添“强将”！百济神州Pan-KRAS抑制剂临床获批 PD-1抑制剂市场全景图：现状、全球趋势与区域分析