KEYMAKER-U01 Substudy 01F: A Phase 1b/2 Umbrella Study With Rolling Arms of Investigational Agents for Previously Treated Participants With Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) With KRAS G12C Mutations

Researchers want to learn if MK-1084, the study medicine, can treat advanced or metastatic non-squamous NSCLC. MK-1084 is a targeted therapy, which is a treatment that works to control how specific types of cancer cells grow and spread. The goals of this study are to learn:
* About the safety of MK-1084 and if people tolerate it when taken with other treatments
* How many people have the cancer respond (get smaller or go away) to the treatments

开始日期2026-03-23

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

[+1]

NCT07060807

/ Recruiting临床3期

An Open-label, Randomized, Phase 3 Study to Evaluate Patritumab Deruxtecan Monotherapy Versus Treatment of Physician's Choice in Hormone Receptor-positive, HER2-negative Unresectable Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (HERTHENA-Breast04)

Researchers are looking for other ways to treat breast cancer (BC) that is hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-) and either unresectable locally advanced or metastatic.
* HR positive (HR+) means the cancer cells have proteins that attach to estrogen or progesterone (hormones) which help the cancer to grow and spread
* HER2 negative (HER2-) means the cancer cells have a low amount of a protein called HER2
* Unresectable locally advanced means the cancer cannot be completely removed by surgery and has spread into nearby tissue or muscles
* Metastatic means the cancer has spread to other parts of the body
Treatment for this type of breast cancer usually includes endocrine therapy (ET) and sometimes a second treatment. The main goal of this study is to learn if people who receive patritumab deruxtecan (also known as HER3-DXd and MK-1022) live longer overall or without the cancer growing/spreading, compared to people who receive chemotherapy or a different drug called trastuzumab deruxtecan.

开始日期2025-07-21

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

[+1]

NCT05620914

/ Withdrawn临床2期IIT

A Window of Opportunity Study of Patritumab Deruxtecan in Patients With Brain Metastases

The purpose of this study is to determine if the study drug, patritumab deruxtecan (HER3-DXd), can be measured in brain tumor tissue after recieving one dose of patritumab deruxtecan before surgery.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

Duke University

[+1]

100 项与德帕瑞妥单抗相关的临床结果

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100 项与德帕瑞妥单抗相关的转化医学

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100 项与德帕瑞妥单抗相关的专利（医药）

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项与德帕瑞妥单抗相关的文献（医药）

2026-05-01·CRITICAL REVIEWS IN ONCOLOGY HEMATOLOGY

Resistance mechanisms and post-trastuzumab deruxtecan (T-DXd) strategies in HER2+ and HER2-low breast cancer: From biology to clinical practice

Review

作者: Chen, Minna ; Wen, Xiaofen ; Xue, Wenwu ; Li, Xiaozhi ; Zeng, De ; Lin, Danxia ; Song, Junwei ; Wang, Wende ; Zhang, Weichun ; Shen, Jiaxin

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd), a HER2-directed antibody-drug conjugate (ADC), has revolutionized the treatment landscape for HER2-positive and HER2-low breast cancer, offering unprecedented improvements in progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). However, the emergence of resistance limits its long-term efficacy and highlights the need for rational post-progression strategies. This review summarizes current understanding of resistance mechanisms to T-DXd, including dynamic HER2 expression loss, dysregulation of DNA damage repair, tumor microenvironment remodeling, and immune evasion. Building upon these mechanistic insights, we explore therapeutic strategies following T-DXd resistance, including sequential ADCs with alternative targets or payloads, combinations with HER2-targeted tyrosine kinase inhibitors (TKIs), CDK4/6 or PARP inhibitors, endocrine therapy, and immunotherapy. Novel agents such as ARX788, patritumab deruxtecan, and Dato-DXd demonstrate promise in overcoming resistance through diversified mechanisms. Real-world data further support a "three-step strategy" involving ADC rechallenge after interim non-ADC therapies, offering a practical, mechanism-informed treatment model. This review provides a framework for precision-guided care in patients with advanced breast cancer and supports ongoing efforts to extend the therapeutic window beyond initial T-DXd benefit.

2026-02-01·CANCER TREATMENT REVIEWS

Intracranial activity of antibody-drug conjugates in advanced non-small cell lung cancer: What have we accomplished so far?

Review

作者: Remon, Jordi ; Hendriks, Lizza E L ; Huang, Derek De-Rui ; Cheo, Seng Wee ; Voon, Pei Jye ; Saw, Stephanie P L ; Addeo, Alfredo ; Li, Molly S C ; Menis, Jessica

Antibody-drug conjugates (ADCs) represent a rapidly evolving class of therapeutics in non-small cell lung cancer (NSCLC), offering targeted delivery of cytotoxic payloads to tumor cells while minimizing off-target toxicity. Although ADCs have demonstrated promising results in NSCLC, their efficacy in treating central nervous system (CNS) metastases has been uncertain due to concerns over blood-brain barrier (BBB) penetration and the lack of dedicated CNS-specific evaluations in clinical trials. However, emerging evidence challenges this paradigm. While earlier-generation ADCs such as T-DM1 exhibited limited CNS efficacy, newer ADCs employing optimized linkers and cytotoxins demonstrate more favorable efficacy and toxicity profiles. Selected agents, including trastuzumab deruxtecan, datopotamab deruxtecan and patritumab deruxtecan, have all shown intracranial responses in patients with advanced NSCLC with brain metastases (BM). Proposed mechanisms facilitating CNS activity include BBB disruption by BM, membrane-permeable and highly potent cytotoxic payloads, and bystander effects that enable tumor cell killing beyond the target antigen. Nevertheless, several limitations remain, including variability in trial designs, limited number of patients with untreated CNS disease, and a lack of CNS-specific endpoints. Given the high incidence of BM in NSCLC and their significant impact on patient outcomes, there is an urgent need to better understand the intracranial activity of ADCs and whether they can prevent the development of CNS metastases, especially as some of these ADCS are being tested in the curative-intent setting. This review synthesizes current evidence and highlights ongoing trials, with a focused examination of the evolving role of ADCs in the management of BM.

2025-12-31·OncoImmunology

Patritumab deruxtecan induces immunogenic cell death

Article

作者: Sauvat, Allan ; Liu, Peng ; Cerrato, Giulia ; Zhao, Liwei ; Doffe, Flora ; Forveille, Sabrina ; Pan, Yuhong ; Kepp, Oliver ; Kroemer, Guido ; Leduc, Marion

Antibody-drug conjugates (ADCs) enable targeted delivery of cytotoxic payload to cancer cells. Here, we characterized the mode of action of the ADC patritumab deruxtecan, which is a monoclonal antibody specific for Erb-B2 Receptor Tyrosine Kinase 3 (ERBB3, best known as HER3) coupled to the topoisomerase-I inhibitor DXd. Patritumab deruxtecan decreased viability and induced the relocation of calreticulin fused to green fluorescent protein (CALR-GFP) to the periphery of human osteosarcoma U2OS cells engineered to express HER3 but not in their parental counterparts only expressing the CALR-GFP biosensor. Patritumab deruxtecan as well as its payload DXd induced various traits of immunogenic cell death (ICD) including antibody detectable calreticulin membrane exposure, exodus of high mobility group protein B1 (HMGB1), as well as the release of ATP into cell culture supernatants. Moreover, DXd causes rapid inhibition of DNA-to-RNA transcription, which is a key predictor for ICD. Mouse cancer cells treated with DXd were able to vaccinate syngeneic immunocompetent mice against tumor challenge. Tumor-free mice developed immune memory that led to the rejection of syngeneic tumors after rechallenge. In conclusion, patritumab deruxtecan is equipped with a cytotoxic payload that induces hallmarks of ICD in vitro and elicits antitumor immunity in vivo.

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项与德帕瑞妥单抗相关的新闻（医药）

2026-03-18

·头颈健康之声

2025-2026肿瘤进展年度盘点——脑转移瘤

点击蓝字，关注我们 2025-2026肿瘤进展年度盘点 ——脑转移瘤摘要 2025年至2026年是神经肿瘤学（Neuro-oncology）发展的分水岭。在这两年间，脑转移瘤（Brain Metastases, BM）的临床管理理念经历了从“姑息性维持”到“精准化治愈”的深刻范式转变。随着高通量测序技术、单细胞分析及先进成像手段的普及，学界对脑转移瘤的生物学本质有了颠覆性的认知——它不再仅仅是晚期癌症的终末期表现，而是一种具有独特微环境适应机制、免疫逃逸策略及神经-肿瘤互作网络（Neuro-Cancer Crosstalk）的“中枢神经系统疾病”。本综述报告基于《New England Journal of Medicine》、《The Lancet Oncology》、《Nature》、《Journal of Clinical Oncology》等顶级期刊发表的最新数据，以及2025年ASCO、ESMO、ASTRO及SNO年会的重磅汇报，对本年度脑转移瘤领域的突破性进展进行详尽的梳理与深度剖析。报告全长约15,000字，涵盖了基础生物学机制（特别是神经科学与肿瘤学的交叉）、放射治疗策略的革新（多发脑转移的SRS标准确立）、以及非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等主要瘤种的系统治疗进展，并特别关注了软脑膜转移（Leptomeningeal Disease, LMD）这一“最后的堡垒”所取得的初步胜利。第一部分脑转移瘤生物学机制的新维度：癌症神经科学的崛起在2025年的基础医学研究中，最令人瞩目的进展莫过于“癌症神经科学（Cancer Neuroscience）”的全面爆发。既往研究主要聚焦于血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的物理阻隔及免疫微环境的抑制性，而最新的《Nature》系列论文揭示了肿瘤细胞如何主动“窃取”神经系统的信号、能量甚至细胞器，从而在营养贫瘠的脑微环境中实现定植与繁衍。 1.1 突触整合与电生理劫持：肿瘤细胞的“神经元化” 长期以来，人们认为脑转移瘤细胞在脑实质中是作为独立的实体生长的，通过血管新生获取养分。然而，2025年发表于《Nature》的两项关于小细胞肺癌（SCLC）脑转移的研究彻底推翻了这一静态观点，揭示了肿瘤细胞与神经元之间存在真正的“突触”连接。 1.1.1 兴奋性与抑制性突触的二元调控 Sakthivelu等人与Savchuk等人的研究团队发现，SCLC细胞不仅表达神经元特异性的粘附分子（如Neuroligin-3），还能在细胞膜表面组装功能性的神经递质受体，包括N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA受体）。这使得SCLC细胞能够与脑皮层的兴奋性谷氨酸能神经元形成功能性突触。更为精妙的是，研究还发现了抑制性突触的存在。肿瘤细胞能够接收来自GABA能中间神经元的信号。然而，在肿瘤微环境中，GABA信号往往发生极性翻转（由于氯离子转运体NKCC1/KCC2比例的改变），导致GABA刺激不再产生抑制性超极化，反而引起去极化效应。这种“兴奋-抑制失衡”的电生理状态，直接促进了肿瘤细胞内的电压门控钙通道（VGCC）开放。 1.1.2 钙瞬变与下游信号转导钙离子作为第二信使，是连接电信号与生物化学信号的桥梁。当神经元发放动作电位时，与其形成突触连接的肿瘤细胞会产生同步的兴奋性突触后电流（EPSC），进而引发胞内钙瞬变（Calcium Transients）。这种钙流涌入激活了CaMKII、ERK及mTOR等经典的增殖与生存信号通路。Savchuk等人的研究利用光遗传学技术（Optogenetics）确证了这一机制：通过蓝光特异性激活支配肿瘤区域的神经元，可以直接观察到肿瘤细胞的钙波动增加及增殖速度加快；反之，若阻断NMDA受体或切断神经输入，脑转移瘤的生长则显著受抑。这一发现解释了为何部分脑转移瘤患者常伴有亚临床的癫痫发作，且癫痫发作频率与肿瘤进展速度呈正相关。肿瘤不仅诱发了异常的神经电活动，反过来又利用这种过度兴奋的微环境加速自身的恶性进程，形成了一种恶性的“电-生长”正反馈循环。 1.2 线粒体劫持：跨细胞的代谢重编程除了电信号的整合，2025年Hoover等人在《Nature》上发表的研究揭示了另一种更为直观的“掠夺”行为——线粒体转移（Mitochondrial Transfer）。 1.2.1 纳米管介导的细胞器输送研究人员利用高分辨率活体显微成像技术观察到，在转移灶形成的早期，肿瘤细胞会向邻近的神经元或星形胶质细胞伸出极其细长的膜性管道结构——隧道纳米管（Tunneling Nanotubes, TNTs）。通过这些管道，神经元内的功能性线粒体被主动运输至肿瘤细胞内。 1.2.2 代谢适应与生存优势脑脊液和脑间质液的葡萄糖水平通常低于血浆，且含氧量波动较大。对于从外周循环进入大脑的肿瘤细胞而言，这是一种极度的代谢压力。获得神经元来源的线粒体后，肿瘤细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）能力显著增强，呼吸储备提高，使其能够更高效地利用有限的底物产生ATP。更重要的是，外源线粒体帮助肿瘤细胞缓冲了过量的活性氧（ROS），从而逃避了失巢凋亡（Anoikis）和铁死亡（Ferroptosis）。 Hoover等人的数据表明，阻断TNTs的形成或抑制线粒体马达蛋白（如Miro1），可以显著降低乳腺癌细胞在脑内的定植效率，而对原发灶的生长影响较小。这提示线粒体转移是转移定植（Colonization）阶段特有的关键限速步骤。 1.3 神经肽驱动的免疫微环境重塑：Substance P-RNA-TLR7轴除了直接的细胞间接触，神经元还通过分泌可溶性因子远程操控肿瘤微环境。Padmanaban团队的研究聚焦于一种古老的神经肽——P物质（Substance P, SP）。 1.3.1 感觉神经元的“叛变” 通常认为感觉神经元主要负责痛觉传导。然而，在乳腺癌脑转移模型中，研究者发现肿瘤细胞能够诱导周围的感觉神经末梢过度分泌SP。SP并未直接作用于肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞释放富含特定RNA序列（如内源性逆转录病毒RNA）的细胞外囊泡。 1.3.2 先天免疫的误导这些包含RNA的囊泡被微环境中的小胶质细胞和浸润的巨噬细胞吞噬，激活了胞内的Toll样受体7（TLR7）。TLR7本是机体识别单链RNA病毒的防御受体，但在这一场景下，其激活导致了非特异性的慢性炎症反应，促进了血管生成因子（如VEGF）和基质金属蛋白酶（MMP）的释放，反而为肿瘤细胞的侵袭开辟了道路。 1.3.3 临床转化潜力：老药新用的契机该研究最令人振奋的临床意义在于，SP受体（NK1R）的拮抗剂——阿瑞匹坦（Aprepitant），早已是临床广泛使用的止吐药物（用于预防化疗引起的恶心呕吐）。在小鼠模型中，阿瑞匹坦显著抑制了脑转移的发生。这一发现为开展“阿瑞匹坦预防高危乳腺癌脑转移”的临床试验提供了坚实的理论基础，也展示了从神经科学角度干预肿瘤转移的巨大潜力。 1.4 血脑屏障（BBB）到血肿瘤屏障（BTB）的动态演变 2025年的多篇综述及研究进一步细化了血肿瘤屏障（Blood-Tumor Barrier, BTB）的概念。与生理状态下严密的BBB不同，BTB具有高度的异质性。 ● 高通透性区域：在肿瘤核心区，新生血管结构紊乱，缺乏完整的星形胶质细胞足突包裹，大分子药物（如抗体偶联药物ADC）可以通过增强的滞留效应（EPR）渗漏进入。 ● 低通透性区域：在肿瘤边缘及微转移灶（Micrometastases）区域，BBB往往保持完整，这也是导致SRS治疗后边缘复发以及药物难以清除微小病灶的主要原因。针对这一异质性，新型药物设计开始强调“双重能力”：既要有足够小的分子量和适当的亲脂性以穿透完整的BBB（如第三代TKI），又要具备旁观者效应（Bystander Effect）以杀伤BTB异质性区域的肿瘤细胞（如新型ADC）。第二部分放射治疗策略的革新：数量、体积与功能的博弈放射治疗一直是脑转移瘤局部控制的基石。然而，关于全脑放疗（WBRT）与立体定向放射外科（SRS）的边界争论已持续数十年。2025年，随着Ayal Aizer教授牵头的III期随机对照试验结果的公布，这一争论在多发脑转移（5-20个病灶）领域终于尘埃落定。 2.1 5-20个脑转移瘤：SRS确立为新的标准治疗（Standard of Care）在过去，SRS主要用于治疗1-3个或1-4个脑转移瘤。对于病灶数量超过4个的患者，尽管技术上可行，但由于缺乏高级别证据支持其优于WBRT，且担心微小病灶遗漏导致的颅内复发，WBRT曾是标准推荐。 2.1.1 关键研究：Aizer III期随机试验（NCT03075072）这项多中心、非劣效性设计的III期临床试验旨在直接比较SRS与海马保护全脑放疗（HA-WBRT）在5-20个脑转移瘤患者中的疗效与毒性。 ● 入组概况：纳入了经MRI确诊的5-20个脑转移瘤患者，随机分配至SRS组（单次或分次立体定向放疗）或HA-WBRT组（30Gy/10f，避开海马区）。 ● 主要终点：神经认知功能（NCF）变化及生活质量（QoL）。 2.1.2 结果解析：生存与功能的双重考量 ● 总生存期（OS）无差异：研究结果显示，SRS组的中位OS为8.3个月，HA-WBRT组为8.5个月（p=0.30）。这一阴性结果具有极高的临床价值，它证明了在多发病灶患者中，省略全脑照射并不会缩短患者的生存时间。 ● 神经认知功能的显著获益： SRS组在Hopkins词语学习测验（HVLT，评估记忆力）、连线测验（TMT，评估执行功能）及受控口语联想测验（COWA，评估语言流畅性）中的表现均显著优于HA-WBRT组。特别是在治疗后4-6个月，SRS组患者发生认知功能衰退的比例大幅降低。 ● 生活质量（QoL）： SRS组患者报告的身体疲劳、脱发、食欲减退及日常活动干扰评分显著低于HA-WBRT组。这对于生存期有限的晚期癌症患者而言，意味着更有尊严的生存状态。 2.1.3 局部控制与远处复发的权衡 ● 局部控制率（Local Control）： SRS组对已治疗病灶的局部控制率优于HA-WBRT组。这得益于SRS能够给予肿瘤极高的生物有效剂量（BED > 100Gy），而WBRT通常仅能达到生物等效剂量约40-50Gy，对于放射抗拒性肿瘤（如黑色素瘤、肾癌）效果不佳。 ● 颅内远处复发（Distant Brain Failure）：正如预期，SRS组的新发脑转移风险显著高于HA-WBRT组（12个月累积发生率 45.4% vs 23.3%, p<0.001）。然而，研究显示，通过密切的MRI监测（每3个月一次）及挽救性SRS治疗，这种高复发风险并未转化为神经性死亡或总生存期的缩短。 2.1.4 专家共识与实践改变基于此项研究，2026年的ASTRO及ASCO指南更新中，SRS被推荐为体力状态良好（KPS≥70）、预期生存期>3个月且病灶数在5-20个的患者的首选治疗。WBRT的地位进一步后退，主要保留用于弥漫性脑转移、软脑膜转移或无法进行MRI随访的患者。 2.2 记忆保护全脑放疗（MA-WBRT）的探索尽管SRS地位上升，但WBRT在某些情况下仍不可替代。为了进一步降低WBRT的毒性，除了常规的海马保护（Hippocampal Avoidance, HA），研究者们开始探索更为精细的“记忆保护（Memory Avoidance, MA）”技术。 2025年ASCO公布的一项II期研究初步数据表明，MA-WBRT通过在计划系统中同时限制海马及其他与认知网络相关的皮层亚区的剂量，相比传统的HA-WBRT，将3个月及6个月的认知功能下降率从50%-60%进一步降低至17%-48%。虽然目前仍处于II期阶段，但这代表了全脑放疗向“功能解剖学引导的精准放疗”进化的方向。 2.3 质子治疗在软脑膜转移中的应用软脑膜转移（LMD）的放疗一直是难点。传统的全脑全脊髓放疗（CSI）因严重的骨髓抑制和胃肠道毒性，难以与系统治疗联合。2025年发布的多项回顾性及小样本前瞻性研究（如22）重点关注了质子束全脑全脊髓放疗（Proton CSI）。质子束特有的布拉格峰（Bragg Peak）特性使其能够在脊髓前方迅速跌落剂量，从而几乎完全保护了心脏、肺、食管、肠道及椎体前方的骨髓造血岛。初步数据显示，质子CSI联合免疫治疗或靶向治疗在LMD患者中具有良好的安全性，且部分患者实现了长期的症状缓解和生存获益（中位OS延长至6-9个月）。第三部分非小细胞肺癌（NSCLC）：去化疗化与联合强化的殊途同归在NSCLC脑转移治疗领域，2025年是靶向药物“内卷”的一年。随着第三代及第四代药物数据的成熟，治疗策略正从单一的“入脑能力”比拼，转向对“深度缓解”、“预防复发”及“联合模式”的综合考量。 3.1 EGFR突变：FLAURA2与MARIPOSA定义的双重标准针对EGFR突变伴脑转移的患者，2025年WCLC和ASCO公布的FLAURA2及MARIPOSA研究的最终OS数据，为一线治疗提供了两种截然不同的强化路径。 3.1.1 FLAURA2：Osimertinib联合化疗的CNS获益 FLAURA2研究（NCT04035486）对比了Osimertinib单药与Osimertinib联合铂类/培美曲塞化疗的一线疗效。 ● 总生存期（OS）的突破：联合治疗组的中位OS达到了惊人的47.5个月，较单药组延长了近10个月（HR 0.77）。这是目前EGFR敏感突变一线治疗中最长的OS数据。 ● CNS亚组的决定性胜利：对于基线伴有脑转移的患者，联合治疗的获益尤为显著（HR 0.58）。联合组将CNS疾病进展的风险降低了42%，且CNS完全缓解率（CR）达到59%（单药组为43%）。 ● 机制探讨：为什么加用化疗能提升CNS疗效？ 1. 血脑屏障破坏：尽管培美曲塞本身入脑能力有限，但在脑转移灶局部，血脑屏障往往已破坏，化疗药物可能通过渗漏进入肿瘤组织。 2. 克隆异质性：脑转移灶中可能存在对Osimertinib原发耐药的亚克隆，化疗通过非特异性的细胞毒作用清除了这些克隆，延缓了整体耐药。 ● 临床定位：对于脑转移负荷大（Symptomatic or high volume BM）或伴有LMD风险的患者，Osimertinib联合化疗已成为“金标准”。 3.1.2 MARIPOSA：Amivantamab + Lazertinib的无化疗挑战强生公司的Amivantamab（EGFR/MET双特异性抗体）联合三代TKI Lazertinib，提供了另一种“去化疗（Chemo-free）”的强化选择。 ● 脑转移控制：在既往有脑转移病史的患者中，Ami+Laz组合相比Osimertinib单药显著延长了PFS（18.3个月 vs 13.0个月，HR 0.69）。 ● 给药途径革新： PALOMA-2及PALOMA-3研究验证了皮下注射（SC）Amivantamab的疗效与安全性。皮下制剂将给药时间从数小时缩短至几分钟，并大幅降低了输注相关反应（IRR），极大地提升了患者依从性。这使得该方案在与口服药物Osimertinib的竞争中更具实际操作性。 3.2 针对CNS特异性设计的新型TKI：Zorifertinib与Zongertinib 2025年，两款新型TKI药物因其卓越的脑转移疗效而备受瞩目，它们在分子设计之初就将“穿透血脑屏障”作为核心参数。 3.2.1 Zorifertinib（佐利替尼）：EGFR突变脑转移的“狙击手” EVEREST III期研究（20）专门纳入了大量伴有CNS转移的EGFR突变NSCLC患者。 ● 数据亮点：在颅内病灶可测量的患者中，Zorifertinib的颅内客观缓解率（IC-ORR）高达74.3%，颅内PFS达到15.2个月，显著优于第一代TKI的8.3个月（HR 0.52）。 ● 药理特性： Zorifertinib具有极高的脂溶性和较低的P-糖蛋白（P-gp）外排率，使其脑脊液浓度能够达到血浆浓度的较高比例。这使其成为除Osimertinib之外，治疗EGFR突变脑转移（特别是L858R突变亚型）的重要选择。 3.2.2 Zongertinib：HER2突变的破局者 HER2突变（Exon 20插入等）NSCLC的脑转移发生率较高，且传统药物（如T-DXd）虽然有效但存在间质性肺炎（ILD）风险。Boehringer Ingelheim研发的Zongertinib（Beamion LUNG-1试验）在2025年展示了令人印象深刻的数据 1。 ● 选择性与安全性： Zongertinib是一种高选择性的HER2 TKI，不抑制野生型EGFR。这意味着它在达到高剂量时不会产生严重的皮疹和腹泻，从而允许提升剂量以增加脑内浓度。 ● 疗效数据：在初治HER2突变患者中，系统ORR达到77%。对于基线伴有脑转移的患者，颅内ORR约为41%-50%，且95%的患者观察到颅内病灶缩小。这为HER2突变脑转移患者提供了除ADC之外的首个强效小分子口服药物选择。 3.3 ALK阳性：Lorlatinib的五年长跑与“治愈”曙光辉瑞公司的第三代ALK抑制剂Lorlatinib（洛拉替尼）在CROWN研究的5年随访数据中，展示了近乎“治愈”潜力的颅内控制能力 3。 ● PFS未达到（NR）：经过5年随访，Lorlatinib组的中位PFS仍未达到，而对照组Crizotinib仅为9.1个月。这是实体瘤靶向治疗史上最震撼的生存曲线之一。 ● 颅内“防弹衣”：对于基线无脑转移的患者，5年内发生脑转移的比例仅为4%（即96%无脑转移生存）。对于基线有脑转移的患者，5年颅内无进展生存率为83%。 ● 意义： Lorlatinib几乎完全阻断了ALK阳性肺癌向脑部的进展。目前的挑战在于长期使用带来的高脂血症、体重增加及神经认知副作用（如情绪波动、记忆力减退），这要求临床医生具备精细的慢病管理能力。 3.4 KRAS G12C：Adagrasib突破“不可入脑”的魔咒 KRAS突变NSCLC患者脑转移发生率高达30%-40%，且预后极差。既往认为KRAS G12C抑制剂难以穿透BBB。然而，Adagrasib（阿达格拉西）在KRYSTAL-1及2025年更新的KRYSTAL-12研究中打破了这一成见 5。 ● 前瞻性证据：在专门设计的CNS队列中，Adagrasib治疗未经放疗的活动性脑转移患者，颅内ORR达到42%，颅内疾病控制率（DCR）90%。中位颅内PFS为5.4个月。 ● 药代动力学：脑脊液分析证实Adagrasib能够以治疗浓度穿透BBB（Kp,uu 平均值 0.47）。这使其成为KRAS G12C脑转移患者在放疗前或放疗后的重要全身治疗选择。第四部分乳腺癌脑转移：ADC药物的革命性胜利 2025年，乳腺癌脑转移的治疗格局被抗体偶联药物（ADC）彻底重塑。T-DXd（德曲妥珠单抗）和Dato-DXd（达托昔单抗）的临床试验结果证明，经过精密设计的“生物导弹”不仅能在大血管中巡航，更能精准打击躲藏在脑组织深处的肿瘤细胞。 4.1 HER2阳性乳腺癌:DESTINY-Breast12确立新标杆 DESTINY-Breast12（NCT04739761）是迄今为止针对HER2阳性脑转移患者规模最大的前瞻性临床试验，其结果于2025年发表并引起轰动 7。 4.1.1 研究设计与人群该研究纳入了两类关键人群： ● 队列1（稳定脑转移）：既往接受过局部治疗且稳定的患者。 ● 队列2（活动性脑转移）：既往未经治疗，或治疗后进展的患者。这部分人群通常被排除在常规III期临床试验之外，属于真正的“未满足需求”。 4.1.2 疗效数据：打破预言 ● PFS获益：在活动性脑转移队列中，T-DXd治疗的12个月PFS率达到61.6%。这意味着超过六成的患者在一年内未发生颅内或全身进展。 ● 颅内缓解率：颅内ORR在活动性脑转移组中高达62.3%-73.7%，部分患者甚至实现了颅内完全缓解（CR）。 ● 机制解析：为什么大分子的T-DXd能入脑？ 1. 血肿瘤屏障（BTB）渗漏：脑转移灶本身会破坏BBB的紧密连接。 2. 高DAR值与旁观者效应： T-DXd每个抗体携带8个化疗分子（DXd），且DXd具有高膜通透性。即使只有少量抗体渗漏进入肿瘤核心，释放出的化疗药物也能扩散至周围未结合抗体的肿瘤细胞，甚至杀伤微环境中的支持细胞。 4.1.3 临床影响 T-DXd现已超越TKI，成为HER2阳性脑转移（尤其是大体积或有症状病灶）的首选二线治疗，甚至在一线治疗（如THP方案）不适用时可考虑前移。 4.2 小分子药物的坚守：HER2CLIMB-02 尽管ADC表现强势，小分子TKI Tucatinib（妥卡替尼）凭借其完美的药代动力学特性，仍在HER2阳性脑转移治疗中占据重要地位。 2025年发表的HER2CLIMB-02研究（23）比较了T-DM1联合Tucatinib与T-DM1联合安慰剂的疗效。 ● 结果：联合组的中位PFS显著延长（9.5个月 vs 7.4个月），且脑转移亚组的进展风险降低了36%（HR 0.64）。 ● 定位： Tucatinib方案更适合那些对间质性肺炎高危（T-DXd禁忌）或希望保留ADC药物至后线的患者。Tucatinib与T-DXd的序贯使用（Sequencing）成为了当前的研究热点。 4.3 三阴性乳腺癌（TNBC）：TROP2 ADC的突围 TNBC脑转移素以“最差预后”著称。2025年ESMO大会上，AstraZeneca与第一三共公布了TROPION-Breast02研究的详细数据 10。 ● Dato-DXd一线挑战化疗：在PD-L1阴性或不适合免疫治疗的TNBC患者中，Dato-DXd相比研究者选择的化疗（ICC），将PFS从5.6个月延长至10.8个月（HR 0.57），并将死亡风险降低了21%。 ● 脑转移信号：尽管该研究并非专门针对脑转移设计，但在基线伴有脑转移的亚组（约占10%）中，森林图显示出了明确的获益趋势。这提示TROP2靶点在脑内同样有效，为TNBC脑转移患者提供了化疗之外的第一个靶向药物选择。第五部分黑色素瘤与免疫治疗：从“姑息”到“治愈” 5.1 CheckMate 067 十年随访：时间的答案在肿瘤学中，“10年生存率”通常等同于“临床治愈”。2025年发布的CheckMate 067研究10年数据宣告了晚期黑色素瘤治疗的终极胜利 11。 ● 双免联合的长期生存： Nivolumab + Ipilimumab组的10年OS率高达43%。这意味着，如果患者在治疗初期（前3年）未发生进展，他们有极大概率长期存活。 ● 脑转移的长期控制：结合之前的ABC研究和NIBIT-M2研究，双免联合治疗对无症状脑转移的颅内控制同样持久。免疫系统一旦被激活并形成了针对肿瘤抗原的记忆T细胞，这种监视作用在CNS内依然有效。 5.2 新靶点LAG-3：RELATIVITY-047 Nivolumab + Relatlimab（抗LAG-3抗体）的组合在2025年展示了其在预防脑转移方面的潜力 13。相比单药PD-1抑制剂，联合LAG-3阻断剂延缓了新发脑转移的时间。机制上，LAG-3可能参与了T细胞耗竭的调节，阻断该通路有助于维持效应T细胞在慢性抗原刺激（如微转移灶）下的功能。第六部分软脑膜转移（LMD）：攻克最后的堡垒软脑膜转移（Leptomeningeal Disease）因肿瘤细胞弥漫散布于脑脊液和脑膜表面，被称为“灾难性事件”。然而，2025年的多项研究显示，这一领域正在发生积极的变化。 6.1 系统治疗的突破 ● HER3-DXd (Patritumab Deruxtecan)：在TUXEDO-3及其他I/II期研究中，针对HER3表达的实体瘤LMD患者，HER3-DXd显示出独特的疗效 14。HER3在脑转移瘤中常呈现代偿性高表达，且ADC药物在炎症状态下的脑膜渗透性可能增强。 ● 免疫+放疗联合： Moffitt癌症中心发表于《Neuro-Oncology》的研究（25）显示，PD-L1抑制剂Avelumab联合全脑放疗治疗LMD是安全的。脑脊液分析显示，放疗可能通过释放肿瘤抗原，将“冷”的脑脊液免疫微环境转变为“热”环境，从而增强了免疫药物的疗效。 6.2 物理治疗新探索：TTFields 肿瘤电场治疗（TTFields）是一种利用中频交变电场干扰细胞有丝分裂的物理疗法。2025年开展的NCT05746325试验 15 专门探索了TTFields治疗脊柱软脑膜转移的可行性。通过在脊柱区域贴敷电场贴片，旨在抑制漂浮在脑脊液中的肿瘤细胞增殖。如果成功，这将为无法耐受化疗的LMD患者提供一种无毒副作用的维持治疗手段。第七部分结论与展望综观2025-2026年度的脑转移瘤研究进展，我们正处于一个激动人心的转折点。 7.1 核心总结 1. 机制层面：脑转移瘤已被确证为一种与神经系统深度融合的疾病。突触形成、线粒体转移及神经肽信号轴的发现，为未来的非细胞毒性治疗（如离子通道阻滞剂、抗癫痫药老药新用）指明了方向。 2. 局部治疗： SRS在多发脑转移（5-20个）中的标准地位确立，使得更多患者免受WBRT的认知毒性，生存质量显著提升。 3. 系统治疗：无论是肺癌的“Osi+Chemo”、Lorlatinib，还是乳腺癌的T-DXd、Dato-DXd，系统药物的颅内疗效已强大到足以在许多情况下推迟甚至替代局部放疗。“脑转移=放疗”的公式正在被改写为“脑转移=系统治疗优先+挽救性放疗”。 7.2 未来挑战尽管进展巨大，但挑战犹存： ● 软脑膜转移的生存期虽然有所延长，但仍未突破“年”的量级。 ● 放射性坏死(Radionecrosis)随着SRS应用的增加和系统治疗生存期的延长，成为日益突出的长期并发症，亟需精准的诊断（如PET/CT、特定蛋白标志物）和治疗（如贝伐珠单抗、高压氧）策略。 ● 经济毒性：新型ADC和三代TKI的高昂费用，以及长期生存带来的累积治疗成本，将是全球医疗系统面临的严峻考验。展望未来，随着液体活检技术的成熟、人工智能辅助的放疗计划以及针对神经-肿瘤互作靶点的新药研发，脑转移瘤终将从一种致死性并发症，转变为可防、可控、甚至可治愈的慢性疾病。表格 1：2025-2026年度脑转移瘤关键临床试验数据汇总表引用的著作 1. First-Line Zongertinib Yields Strong Responses in Patients With Advanced HER2-Mutant NSCLC | AJMC,https://www.ajmc.com/view/first-line-zongertinib-yields-strong-responses-in-patients-with-advanced-her2-mutant-nsclc 2. Zongertinib in HER2-Mutant NSCLC With Brain Metastases: Findings From the Beamion LUNG-1 Trial - Conference Correspondent, https://conference-correspondent.com/highlights/wclc/wclc-2025-non-small-cell-lung-cancer/zongertinib-in-her2-mutant-nsclc-with-brain-metastases-findings-from-the-beamion-lung-1-trial 3. CROWN Trial 5-Year Update: Lorlatinib Is the Frontrunner in the Frontline Setting - ASCO Daily News, https://dailynews.ascopubs.org/do/crown-trial-5-year-update-lorlatinib-frontrunner-frontline-setting 4. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study | Journal of Clinical Oncology - ASCO Publications, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24.00581 5. Safety and Intracranial Activity of Adagrasib in Patients With KRAS G12C -Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer and Untreated CNS Metastases in the KRYSTAL-1 Trial: A Case Series - ASCO Publications, https://ascopubs.org/doi/10.1200/PO.23.00447 6. Clinical Trials Show Efficacy of Adagrasib in Patients with NSCLC and Brain Metastases, https://www.theoncologynurse.com/lung-cancer-mm/clinical-trials-show-efficacy-of-adagrasib-in-patients-with-nsclc-and-brain-metastases 7. Recent developments in HER2-targeted therapy for patients with HER2-positive metastatic breast cancer: insights from the latest DESTINY-Breast12 trial results - AME Clinical Trials Review, https://actr.amegroups.org/article/view/11198/html 8. Enhertu showed substantial clinical activity in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases - AstraZeneca, https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/enhertu-showed-substantial-clinical-activity-in-patients-with-her2-positive-metastatic-breast-cancer-and-brain-metastases.html 9. Substantial and Durable Overall and Intracranial Activity of Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-positive mBC Including a Large Cohort of Patients with Brain Metastases | ESMO, https://www.esmo.org/oncology-news/substantial-and-durable-overall-and-intracranial-activity-of-trastuzumab-deruxtecan-in-previously-treated-her2-positive-mbc-including-a-large-cohort-of-patients-with-brain-metastases 10. TROPION-Breast02 Data Support Dato-DXd as New First-Line SOC in Triple-Negative Breast Cancer | OncLive, https://www.onclive.com/view/tropion-breast02-data-support-dato-dxd-as-new-first-line-soc-in-triple-negative-breast-cancer 11. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39282897/ 12. Nivolumab Alone, With Ipilimumab Demonstrate Sustained 10-Year Survival Benefit in Advanced Melanoma-OncLive, https://www.onclive.com/view/nivolumab-alone-with-ipilimumab-demonstrate-sustained-10-year-survival-benefit-in-advanced-melanoma 13. RELATIVITY-020: Intracranial (IC) activity of nivolumab + relatlimab (NIVO + RELA) in patients (pts) with PD-(L)1 refractory melanoma with melanoma brain metastases (MBM). - ASCO Publications,https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.9525 14. New therapy for metastases in the meninges successfully tested - MedUni Wien, https://www.meduniwien.ac.at/web/en/ueber-uns/news/2025/news-in-may-2025/new-therapy-for-metastases-in-the-meninges-successfully-tested/ 15. Study Details | NCT05746325 | Tumor Treating Fields for the Treatment of Leptomeningeal Metastases of the Spine in Patients With Breast or Lung-Cancer-ClinicalTrials.gov, https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05746325 16. Stereotactic radiation versus hippocampal avoidance whole brain radiation in patients with 5-20 brain metastases: A multicenter, phase 3 randomized trial. - ASCO Publications, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.2011 17. Multicenter, Phase 3 Randomized Trial of Stereotactic Radiation vs. Hippocampal Avoidance Whole Brain Radiation in Patients with 5-20 Brain Metastases: Recurrence, Salvage Therapy, and Mortality Endpoints - ASTRO 2025, https://amportal.astro.org/sessions/ss-01-21566/multicenter-phase-3-randomized-trial-of-stereotactic-radiation-vs-hippocampal-avoidance-whole-106449 18. CNS Efficacy of Osimertinib With or Without Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer - ASCO Publications, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.02219 19. Osimertinib Plus Chemo Improves CNS PFS in EGFR+ Advanced NSCLC With Baseline Brain Metastases | OncLive, https://www.onclive.com/view/osimertinib-plus-chemo-improves-cns-pfs-in-egfr-advanced-nsclc-with-baseline-brain-metastases 20. Managing EGFR-Mutated NSCLC With Previously Untreated Asymptomatic Brain Metastases: Should We Use Zorifertinib or Osimertinib? - ASCO Daily News, https://dailynews.ascopubs.org/do/managing-egfr--mutated-nsclc-previously-untreated-asymptomatic-brain-metastases-should 21. First-line zorifertinib for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with central nervous system metastases: The phase 3 EVEREST trial - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39389055/ 22. Brain Metastases Research - MBCBrainmets.org, https://mbcbrainmets.org/research/ 23. Tucatinib and trastuzumab emtansine for patients with previously treated HER2-positive locally advanced and metastatic breast cancer: primary analysis of the randomized phase III trial HER2CLIMB-02 - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41260264/ 24. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB Trial | Journal of Clinical Oncology - ASCO Publications, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.20.00775 25. Moffitt Study Shows Promise for New Treatment in Patients With Leptomeningeal Disease, https://www.moffitt.org/newsroom/news-releases/moffitt-study-shows-promise-for-new-treatment-in-patients-with-leptomeningeal-disease/ 关注头颈健康之声内容丨李祥攀编辑丨陈蓉审核丨李祥攀/陈平/许秋妮了解更多肿瘤科普知识,请关注武汉大学人民医院头颈肿瘤科微信公众号 “头颈健康之声” 地址：武汉市洪山区白沙四路与光霞路交叉路口武汉大学人民医院洪山院区5号楼4楼健康热线：027-88041911转82550、82551

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E起聊EGFR | 直击EGFR TKI耐药痛点，寻找延长生存的“柳暗花明”

前言表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药仍是EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）临床管理的核心障碍。尽管三代EGFR TKI成为晚期EGFR突变NSCLC的一线标准治疗方案，但原发性或获得性耐药仍不可避免。联合治疗虽然能够提升临床获益，但也带来了新的耐药表型。近期，发表于Nature Reviews Clinical Oncology的一篇综述1，系统梳理了第三代EGFR-TKI的耐药机制，全面阐述了应对耐药的治疗策略及延缓耐药的干预手段，为临床治疗与研究提供了方向。（点击阅读：）克服耐药：精准与广谱并进克服EGFR TKI耐药的策略主要包括基于耐药潜在机制的后续治疗定制，大致可分为生物标志物指导型和非生物标志物选择型方法。生物标志物指导型方法可进一步分为靶向EGFR以克服依赖型耐药的方法和靶向非依赖型耐药关键介质的方法。 1 生物标志物指导的EGFR TKI耐药克服策略克服依赖型耐药第四代EGFR TKI 第四代EGFR TKI包括变构抑制剂和ATP竞争性抑制剂，主要靶向EGFR C797S突变。EGFR变构抑制剂通过结合ATP结合口袋外部发挥作用，并通过稳定非活性“C螺旋-out”构象抑制EGFR的激酶活性。ATP竞争性抑制剂大多数仍处于临床前或早期临床开发阶段。 EGFR靶向药物联合治疗对于接受第一代和第三代EGFR TKI治疗后检测到同时存在T790M和C797S突变的患者，区分这些共突变的顺式和反式构型至关重要，其中顺式构型（两个突变发生在同一EGFR等位基因上）更为常见（占病例的82%）。在目前可用的EGFR靶向药物中，第一代EGFR TKI与第三代TKI的联合使用已在携带反式T790M和C797S突变的患者中显示出一定的短期活性。然而，这种方法对顺式T790M和C797S突变患者无效，布格替尼联合西妥昔单抗可能是该群体的一种潜在选择。 EGFR-MET双特异性抗体埃万妥单抗已在EGFR TKI耐药NSCLC的治疗中显示出疗效。在I期CHRYSALIS试验中，121例既往奥希替尼治疗进展的患者接受埃万妥单抗单药治疗，客观缓解率（ORR）为19%，缓解持续时间（DOR）为5.9个月。在45例接受埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗的患者中，ORR为36%，中位DOR为9.6个月，凸显了联合治疗的潜力。III期MARIPOSA-2试验中埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组的中位无进展生存期（PFS）为8.3个月，埃万妥单抗-化疗组为6.3个月，而单纯化疗组为4.2个月，表明两种含埃万妥单抗的方案均具有更优的疗效。克服非依赖型耐药靶向MET改变 MET扩增和/或过表达是EGFR TKI获得性耐药的重要机制。多项临床研究已探索了整合MET TKI和EGFR TKI的联合策略以应对这种耐药性。值得注意的是，不同研究中对MET扩增和/或过表达的定义存在差异。 I期TATTON和II期SAVANNAH试验均评估了MET TKI赛沃替尼联合奥希替尼在既往EGFR TKI治疗进展后存在MET扩增和/或过表达的EGFR突变NSCLC患者中的疗效。TATTON试验既往接受过第三代EGFR TKI治疗的患者的ORR为33%，未接受过的患者为62%–67%，中位PFS分别为5.5个月和9.0–11.1个月。SAVANNAH试验的ORR为56%，中位DOR为7.1个月，中位PFS为7.4个月。值得注意的是，SAVANNAH试验随机部分纳入的25例IHC 90+或FISH 10+患者接受了赛沃替尼单药治疗，ORR为16%，中位DOR为4.5个月，中位PFS为3.6个月，这凸显了在该人群中维持EGFR抑制的至关重要性。II期INSIGHT2试验评估了特泊替尼联合奥希替尼在一线奥希替尼治疗进展后存在MET扩增患者中的疗效，结果显示ORR为50%，中位PFS为5.6个月。其他MET抑制剂（如卡马替尼、谷美替尼与EGFR TKI联合使用也显示出良好的疗效和可控的安全性，ORR在40%–60%之间。然而，迄今为止，大多数研究为单臂、非随机试验，样本量有限，无法与标准治疗进行直接比较。 SACHI研究是首个在EGFR TKI治疗进展后存在MET扩增的患者中比较奥希替尼联合赛沃替尼与标准二线化疗的III期试验。无论是既往接受过第三代TKI治疗的患者（n=74；中位PFS 6.9个月对比3.0个月；HR 0.32，95%CI 0.18-0.58；P<0.0001）还是既往接受过第一、二代EGFR TKI治疗的患者（n=137：中位PFS 8.2个月对比5.7个月；HR 0.47，95%CI 0.29-0.76；P=0.0017），奥希替尼联合赛沃替尼均显著改善了PFS。奥希替尼联合赛沃替尼组的ORR也显著更高。继仅在中国开展的SACHI研究之后，目前正在进行的全球III期SAFFRON试验（NCT05261399）也在评估这一联合策略。 Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种ADC，在38例既往奥希替尼治疗后存在MET过表达的EGFR突变NSCLC患者中，Teliso-V联合奥希替尼的ORR为50%，中位PFS为7.4个月。Telisotuzumab adizutecan（Temab-A）是另一种基于与Teliso-V相同单克隆抗体的MET靶向ADC，但连接至拓扑异构酶1（TOPO1）抑制剂载荷。在一项I期试验中，41例EGFR突变NSCLC患者在既往接受过EGFR TKI治疗和化疗后，未根据MET状态选择患者，接受了Temab-A单药治疗。ORR为63%，中位PFS为10.9个月，且无论MET表达水平如何，均观察到类似的高ORR。这些结果表明，Temab-A在克服EGFR TKI耐药方面具有良好的活性，且该治疗可能不需要生物标志物选择。靶向RTK融合 RTK融合（包括涉及ALK、RET或FGFR3的融合）是EGFR TKI旁路耐药的关键机制。早期研究表明，对于既往接受EGFR TKI治疗后出现各种获得性RTK融合的NSCLC患者，EGFR-RTK双抑制是可行且有效的。尽管完全缓解（CR）率较低，但部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）较为常见，部分患者具有长期缓解和临床获益。靶向HER2改变约2%的一线奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者检测到HER2扩增，二线奥希替尼治疗后这一比例为5%。HER2突变（主要涉及20号外显子插入）占所有NSCLC的1.5%。此外，据报道，1%的一线奥希替尼治疗后的EGFR突变患者会出现获得性HER2突变。约13%的EGFR TKI治疗进展患者观察到HER2过表达。多种HER2靶向ADC和HER2 TKI已在新生HER2突变NSCLC患者中显示出疗效。II期DESTINY-Lung01试验的1A队列在41例HER2过表达NSCLC患者中评估了T-DXd单药治疗的疗效，其中7例既往接受过EGFR或HER2 TKI治疗。在该队列中，ORR为34.1%，DCR为78.0%，中位PFS为6.7个月，中位OS为11.2个月。Ib期DESTINY-Lung03试验的第1部分纳入了19例HER2过表达且既往接受过EGFR TKI治疗的患者，其中T-DXd的ORR为68.4%，DCR为84.2%，中位PFS为8.2个月，中位OS为19.6个月。尽管样本量较小，但这些数据表明，T-DXd在EGFR TKI进展后的HER2过表达患者中具有良好的疗效。值得注意的是，基于三项试验（包括DESTINY-Lung01）的数据，FDA已授予T-DXd组织学无关批准，用于既往接受过治疗的HER2 IHC 3+表达的晚期实体瘤患者。目前，中国正在进行多中心、非随机II期DESTINY-PanTumor03试验（NCT06271837），以进一步评估T-DXd联合或不联合抗VEGFA抗体贝伐珠单抗在晚期HER2表达实体瘤（包括NSCLC）患者中的疗效。 2 非生物标志物选择的EGFR TKI耐药克服策略抗体药物偶联物 TROP2靶向ADC 在TROPION-Lung01试验中，评估了TROP2靶向ADC Dato-DXd的疗效。在98例既往接受过治疗且存在可操作改变的患者中，84例为EGFR突变患者，Dato-DXd组的中位PFS为5.7个月，而多西他赛组为2.6个月（HR 0.35，95%CI 0.21-0.60）。在一项汇总分析中，纳入了来自TROPION-Lung01试验或II期TROPION-Lung05试验的117例既往接受过治疗的EGFR突变NSCLC患者，结果显示Dato-DXd的确认ORR为43%，DCR为86%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为5.8个月，中位OS为15.6个月。基于这项汇总分析，Dato-DXd已获得FDA批准，用于既往接受过EGFR TKI治疗和铂类化疗的晚期EGFR突变NSCLC患者。在II期ORCHARD试验中，奥希替尼联合Dato-DXd 6 mg/kg（批准剂量）在一线奥希替尼治疗进展的患者（n=33）中，ORR为36%，中位PFS为11.7个月。III期TROPION-Lung14试验正在评估Dato-DXd联合奥希替尼用于初治晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效，III期TROPION-Lung15试验正在进一步评估Dato-DXd联合或不联合奥希替尼用于既往奥希替尼治疗进展患者的疗效，并与标准铂类化疗进行比较。在中国，另一种TROP2靶向ADC芦康沙妥珠单抗已获批用于治疗EGFR TKI治疗进展后的晚期EGFR突变NSCLC。在III期OptiTROP-Lung04试验中，与铂类化疗相比，芦康沙妥珠单抗显著改善了PFS（中位8.3个月对比4.3个月；HR 0.49，95% CI 0.39-0.62）和OS（中位未达到对比17.4个月；HR 0.60，95% CI 0.44-0.82；P=0.001）。此外，一项正在进行的III期试验（NCT06074588）正在比较芦康沙妥珠单抗与多西他赛或培美曲塞用于EGFR TKI耐药NSCLC患者的疗效，两项正在进行的II期试验正在测试芦康沙妥珠单抗联合卡铂（NCT05816252），或联合抗PD-L1抗体塔戈利单抗联合卡铂或顺铂（NCT05351788）用于此类患者的疗效。 HER3靶向ADC EGFR TKI耐药后，HER3表达会进一步上调，使其成为一个有前景的治疗靶点。事实上，HER3靶向ADC patritumab deruxtecan（也称为HER3-DXd）在该场景中已显示出令人鼓舞的临床活性。 II期HERTHENA-Lung01试验在奥希替尼耐药队列中，ORR为29.2%，DCR为72.7%，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月。生物标志物分析显示，无论膜HER3表达水平如何，HER3-DXd均能产生客观缓解，且无论EGFR TKI耐药机制如何，ORR均相似。III期HERTHENA-Lung02研究比较HER3-DXd与培美曲塞-铂类化疗在586例第三代EGFR TKI治疗进展的EGFR突变NSCLC患者中的疗效，且不基于HER3表达进行患者选择。HER3-DXd组的ORR（35.2%对比25.3%）和PFS（中位5.8个月对比5.4个月；HR 0.77，95%CI 0.63-0.94；P=0.011）显著改善，但尚未观察到OS获益。因此，申办方已撤回其针对该适应症的FDA批准生物制剂许可申请。尽管如此，正在进行的生物标志物分析可能会为优化患者选择提供见解。其他HER3靶向ADC（如SHR-A2009和YL202/BNT326）正在EGFR TKI耐药NSCLC患者中进行I期试验。 EGFR-HER3双特异性ADC EGFR-HER3双特异性ADC正在进行临床开发。Izalontamab brengitecan（iza-bren，前身为BL-B01D1）是首个具有TOPO1抑制剂载荷的EGFR-HER3双特异性ADC，I期试验显示其在EGFR突变耐药后的NSCLC患者中ORR为67.5%，DCR为87.5%，中位PFS为5.6个月，中位DOR为8.5个月，表明其对EGFR TKI耐药患者群体具有良好的治疗潜力。此外，一项测试SYS6010的Ib/II期试验也在EGFR突变晚期NSCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效。在10例既往仅接受过EGFR TKI治疗的患者中，ORR和DCR分别为90%和100%；在41例既往接受过EGFR TKI和铂类化疗的患者中，ORR和DCR分别为41.5%和90.2%。正在进行进一步的临床试验以确认其治疗价值。抗血管生成药物临床前研究表明，NSCLC细胞在对EGFR TKI产生耐药性后，VEGF表达会显著上调，这为靶向该EGFR-VEGF轴的联合治疗提供了强有力的理论依据。一项涉及268例奥希替尼耐药EGFR突变NSCLC患者的多中心回顾性研究显示，接受安罗替尼单药治疗或安罗替尼联合奥希替尼治疗的患者的中位PFS达到6.9个月。与这些数据大致一致，另一项涉及39例奥希替尼耐药后接受阿帕替尼联合奥希替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者的回顾性研究报告，ORR为12.8%，DCR为79.5%，中位PFS为4个月。然而，这些发现尚未在大规模前瞻性临床试验中得到验证。免疫检查点抑制剂免疫联合化疗和抗血管生成药物联合使用免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗在EGFR TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者中疗效有限，特定联合模式可能带来获益： IMpower150试验探索性分析显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇（ABCP）相比贝伐珠单抗+化疗（BCP）在EGFR经治亚组改善PFS (mPFS 9.7月 vs 6.1月, HR 0.42)。ORIENT-31和ATT LAS试验也显示信迪利单抗/替雷利珠单抗+贝伐珠单抗类似物+化疗相比单纯化疗改善PFS。但CheckMate 722和KEYNOTE-789显示PD-1单抗+化疗未优于单纯化疗。此类联合需权衡增加的毒性。双特异性抗体依沃西单抗是一种新型人源化双特异性抗体，同时靶向PD-1和VEGFA。III期HARMONi-A试验表明，在中国EGFR TKI耐药NSCLC患者中，与单纯化疗相比，依沃西单抗联合化疗显著改善了PFS（中位7.1个月对比4.8个月；HR 0.46，95%CI 0.34-0.62；P<0.0001），尤其在T790M+亚组获益显著（HR 0.22，95%CI 0.02-0.54）。HARMONi-A的全球扩展试验（称为HARMONi）正在进行中（NCT06396065）。 SHR-1701 (PD-L1/TGFβ trap)、KN046 (PD-L1/CTLA4) 等其他双特异性ICI在早期研究中显示一定疗效，但需要在大规模临床试验中验证。寡进展和中枢神经系统进展的应对策略 1 寡进展寡进展性疾病的常用定义是在全身治疗期间或之后，初始CR或PR后，影像学上出现进展和/或新出现不超过5个转移灶。这种寡进展在奥希替尼单药治疗后相对常见，约49%–73%的患者会出现。对于此类患者，建议在继续使用奥希替尼的基础上，采用局部消融治疗【如立体定向体部放疗（SBRT）】，或不太常见的手术切除。多项研究表明，局部治疗联合持续TKI治疗可实现6–10个月的第二次PFS，有效推迟了转向化疗的需求。正在进行的II/III期HALT试验正在将致癌驱动基因阳性NSCLC寡进展患者随机分配至接受TKI持续治疗联合或不联合SBRT（NCT03256981）。 2 中枢神经系统进展脑实质转移：放疗（SRS或WBRT）仍是基石。全身治疗上，继续奥希替尼联合化疗是常用选择。生物标志物指导策略以及ADC显示出颅内活性。双特异性抗体如阿米万他单抗联合方案也延长了颅内PFS。软脑膜转移：预后极差。回顾性研究提示，LMD确诊后继续使用具有CNS穿透性的EGFR TKI（如奥希替尼）可显著延长OS。然而，这种策略仅延迟了LMD的发生，并未真正阻止其发展。延缓耐药：主动出击延缓耐药的核心是主动实施联合策略以延长治疗反应的持续时间。目前，针对EGFR突变NSCLC患者耐药的主动管理方法包括：抑制肿瘤演化并清除药物耐受持久性细胞（DTPs）；提前阻断耐药通路；以及开发更有效的EGFR TKI以更有效地抑制靶点EGFR依赖型耐药。结论过去二十年来，EGFR突变NSCLC治疗领域取得了重大进展，逐步攻克了多种耐药机制，为既往治疗选择有限的患者带来了希望。然而，癌细胞仍会不断适应，EGFR TKI耐药仍是未满足的临床挑战，亟需进一步阐明其潜在机制、优化检测策略并开发创新治疗方法。尽管目前进展令人鼓舞，但仍需持续的研究投入和更紧密的全球协作网络，以推动新型治疗策略的开发，最终改善全球EGFR突变NSCLC患者的临床结局，为其带来生存获益。参考文献： Zhao J, Xu W, Zhou F, et al. Navigating the landscape of EGFR TKI resistance in EGFR-mutant NSCLC - mechanisms and evolving treatment approaches. Nat Rev Clin Oncol. Published online November 11, 2025. 栏目介绍本栏目聚焦EGFR突变非小细胞肺癌领域的最新研究动态、临床指南更新及诊疗实践精要，系统解析经典与罕见EGFR突变的优化治疗策略，深入探讨耐药机制挑战及其应对方案。我们旨在搭建专业互动平台，促进临床医师、研究者及相关领域同仁，围绕 EGFR 通路的关键科学问题、循证医学证据及诊疗难点，开展深度研讨与经验互鉴。E 起聊EGFR，让知识流动起来，让精准治疗 “E” 路前行！编辑：Faline 审校：Faline 排版：Faline 执行：Babel 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

2026-03-16

·生物制品圈

ADC 市场 600 亿蓝图：第一三共、罗氏、中国创新，三分天下？

深耕抗体药物研发与产业转化十余年，我亲眼见证了 ADC 赛道的三次格局剧变：2013 年罗氏 Kadcyla 上市，开创了实体瘤 ADC 的全新时代，一家独大的格局维持了近十年；2019 年第一三共 Enhertu 横空出世，凭 DXd 平台完成了对初代 ADC 的全面超越，登顶全球 ADC 王座；而到了 2026 年的今天，中国 ADC 企业集体崛起，从产品出海到技术输出，从跟跑模仿到全球领跑，彻底打破了欧美药企对 ADC 赛道的垄断。根据弗若斯特沙利文的最新预测，2030 年全球 ADC 药物市场规模将突破 600 亿美元，年复合增长率高达 30%。从 2025 年 165.1 亿美元的现有规模，到未来五年近 4 倍的市场扩容，这场 600 亿的蓝图争夺战，早已进入白热化阶段。如今的全球 ADC 赛道，早已不是欧美药企的 “二人转”，而是形成了第一三共、罗氏、中国创新三大阵营分庭抗礼的新格局。今天，我就以行业从业者的视角，拆解三大阵营的核心护城河、短板与底牌，聊聊这场 600 亿市场的争夺战，最终是否会走向 “三分天下” 的终局。推荐学习：国产 ADC 四大金刚：百利、科伦、恒瑞、映恩，谁能领跑全球？中国 ADC 出海潮：44 起 BD、532 亿美元，从产品输出到技术引领ADC 大浪淘沙：120+项目折戟，谁能笑到最后？双抗 ADC 时代来临：百利天恒 IZA-Bren 率先撞线，三阴性乳腺癌迎治愈曙光先看基本面：600 亿市场，头部效应极致凸显在拆解三大阵营之前，我们先看清全球 ADC 市场的底层逻辑 —— 这是一个增长迅猛、但头部效应极致集中的赛道。 2025 年，全球已上市的 20 款 ADC 药物合计销售额达 165.1 亿美元，同比增长 27%，是肿瘤领域增长最快的细分赛道。而更值得关注的是，行业集中度已经到了惊人的程度：TOP3 产品合计拿下了全市场 60% 以上的份额，TOP10 产品包揽了超 90% 的销售额。这意味着，ADC 赛道从来不是 “百花齐放” 的普惠市场，而是 “强者恒强” 的寡头游戏。谁能掌握核心技术、拿下临床先发优势、搭建全球化的商业化体系，谁就能吃下 600 亿市场的最大蛋糕。而如今站在这场游戏牌桌中央的，正是三大阵营：第一三共：凭 DXd 平台实现技术碾压，是当前全球 ADC 市场的绝对王者；罗氏：初代 ADC 霸主，凭深厚的商业化积淀与血液瘤优势，稳守第二梯队；中国创新阵营：以百利天恒、科伦博泰、恒瑞医药、映恩生物为代表，凭差异化创新与极致的临床效率，成为改写格局的最大变量。过去十年，全球 ADC 的话语权，始终掌握在罗氏、第一三共这些欧美日巨头手中；而未来五年，600 亿市场的格局走向，将由这三大阵营的博弈共同决定。三大阵营深度拆解：各有杀手锏，也各有软肋第一三共：DXd 平台封神，ADC 新王的绝对统治力如果说全球 ADC 赛道有一个不可逾越的高峰，那一定是第一三共的 DXd 技术平台。 2025 年，第一三共与阿斯利康合作的 HER2 ADC Enhertu（T-DXd），以 49.82 亿美元的年销售额稳居全球 ADC 榜首，同比增长 32.71%，一家就拿下了全市场 30% 的份额。从 2020 年 0.14 亿美元的首年销售额，到 2025 年近 50 亿的体量，五年增长 356 倍，Enhertu 创造了全球肿瘤药史上罕见的增长奇迹。它的封神，核心源于 DXd 平台的技术碾压。作为行业从业者，我始终认为，DXd 平台重新定义了 ADC 的研发标准：基于 Exatecan 衍生物的强效拓扑异构酶 I 抑制剂，搭配 DAR≈8 的高载药量、可酶切四肽连接子，以及独特的旁观者效应，不仅解决了初代 ADC 疗效不足的问题，更打破了 HER2 表达的限制，把 ADC 的适用人群从 HER2 阳性拓展到了 HER2 低表达、甚至超低表达人群，彻底改写了乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌的治疗格局。更可怕的是，第一三共没有把鸡蛋放在一个篮子里。基于 DXd 平台，它已经搭建了 7 款 ADC 的产品矩阵，覆盖 TROP2、B7-H3、HER3、c-MET 等多个核心靶点，其中 6 款已进入临床后期阶段：TROP2 ADC Dato-DXd 已在欧美提交上市申请，B7-H3 ADC I-DXd 启动了 1440 人的前列腺癌全球 III 期临床，HER3 ADC HER3-DXd 在 EGFR 突变肺癌中展现出突破性疗效。可以说，在实体瘤 ADC 领域，第一三共已经形成了 “上市一代、临床一代、布局一代” 的完整梯队，技术先发优势至少领先行业 2-3 年。核心护城河：DXd 平台的底层技术壁垒、全靶点的管线矩阵、与阿斯利康绑定的全球商业化体系、适应症全周期布局的临床先发优势；核心短板：管线高度依赖 DXd 平台，同平台药物的交叉耐药问题已开始显现，后续管线的临床进展不及预期；核心产品 Enhertu 的专利将于 2029 年到期，面临生物类似药的冲击；在血液瘤领域几乎空白，市场布局存在明显短板。罗氏：初代 ADC 霸主，守成者的困局与反击聊 ADC，永远绕不开罗氏。作为全球 ADC 赛道的拓荒者，罗氏早在 2000 年就推出了全球首款 ADC 药物 Mylotarg，2013 年上市的 Kadcyla（T-DM1），更是全球首款获批用于实体瘤的 ADC，开创了 HER2 乳腺癌治疗的新时代，也让罗氏坐稳了 ADC 赛道的初代霸主宝座。即便如今被第一三共超越，罗氏依然是全球 ADC 市场不可忽视的力量。2025 年，罗氏两款核心 ADC 产品合计销售额达 48.38 亿美元，几乎与 Enhertu 持平：HER2 ADC Kadcyla 年销 27.09 亿美元，CD79b ADC Polivy 年销 21.29 亿美元，双双跻身全球 ADC 销售额 TOP4。罗氏的核心底气，从来不是单一产品的技术突破，而是它深耕肿瘤领域数十年搭建的全球商业化体系与临床开发能力。即便 Kadcyla 在晚期乳腺癌领域被 Enhertu 挤压，但在 HER2 阳性乳腺癌辅助治疗领域，它依然是全球金标准，根基稳固；而 Polivy 更是在弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）一线治疗中拿下了 36% 的患者份额，成为血液瘤 ADC 领域的绝对龙头，这是第一三共至今无法突破的领地。面对第一三共的冲击，罗氏也没有坐以待毙。近年来，它持续加码下一代 ADC 研发，布局了双抗 ADC、新型载荷、定点偶联等多个前沿方向，其中 CD20/CD79b 双抗 ADC 已进入临床后期，针对 Claudin18.2、c-MET 等实体瘤靶点的 ADC 管线也在快速推进，试图在实体瘤领域完成反击。核心护城河：全球肿瘤市场的渠道与品牌积淀、血液瘤 ADC 的绝对统治地位、成熟的全球临床开发与医保准入能力、丰富的肿瘤管线协同优势；核心短板：新一代实体瘤 ADC 的技术迭代落后于第一三共，管线进度严重滞后；核心产品 Kadcyla 面临 Enhertu 的持续挤压，市场份额持续下滑；创新策略偏保守，first-in-class 项目储备不足，在下一代 ADC 赛道的布局慢于中国企业。中国创新阵营：改写格局的最大变量，从跟跑到领跑如果说前两大阵营是全球 ADC 赛道的 “守擂者”，那中国创新阵营，就是这场格局之争中最大的 “破局者”。十年前，中国 ADC 还处于 “模仿跟随” 的阶段，连核心的连接子、载荷都要依赖进口，能有一个项目进入临床，都算得上行业大新闻；而今天，中国已经成为全球 ADC 研发的第二极：全球在研 ADC 项目中，中国占比达 40%；截至 2026 年初，国内药企累计达成 44 起 ADC 海外 BD 交易，总交易金额突破 532 亿美元，从百利天恒与 BMS 84 亿美元的单笔纪录，到科伦博泰与默沙东 118 亿美元的管线级合作，再到映恩生物与 BioNTech 的平台型合作，中国 ADC 早已不是过去的 “产品输出”，而是完成了 “技术引领” 的核心质变。如今的中国创新阵营，已经形成了四大金刚引领、多家企业多点开花的完整梯队，各自凭差异化优势，在全球赛道站稳了脚跟：百利天恒凭全球首创的 EGFR×HER3 双抗 ADC IZA-Bren，拿下了全球首个多适应症 III 期临床成功，在双抗 ADC 这个下一代核心赛道，跑在了全球最前面，甚至获得了 BMS 的 84 亿美元海外授权；科伦博泰凭 TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗，拿下了全球首个 ADC 联合 PD-1 一线治疗非小细胞肺癌的 III 期阳性结果，与默沙东达成了 7 款 ADC 的管线级合作，总金额超 118 亿美元，打通了国产 ADC 全球化的最快路径；恒瑞医药凭全产业链闭环优势，搭建了覆盖 HER2、TROP2、B7-H3 等靶点的完整 ADC 管线，核心产品瑞康曲妥珠单抗临床数据直接对标 Enhertu，凭借国内无敌的商业化体系，成为本土市场的绝对龙头；映恩生物凭下一代 DITAC ADC 平台，解决了传统 ADC 的脱靶毒性与交叉耐药问题，核心 B7-H3 ADC 获得了 BioNTech 的 17 亿美元引进，成为全球赛道的最强黑马。更重要的是，中国企业已经跳出了欧美药企设定的研发框架，在双抗 ADC、新型载荷、定点偶联等下一代 ADC 技术领域，实现了全球领先，不再是 “me-too” 模仿，而是真正的 “first-in-class” 创新。据行业预测，到 2030 年，中国 ADC 市场规模将突破 800 亿元人民币，占全球市场的比重将从当前的不足 10% 提升至 20% 以上，成为全球 ADC 市场的核心增长极。核心护城河：差异化的源头创新能力（双抗 ADC 全球领先）、极致高效的临床开发效率、与跨国巨头深度绑定的全球化路径、庞大的本土患者群体与市场支撑、完整的 ADC 产业链配套；核心短板：全球化商业化能力严重不足，尚无一款国产 ADC 实现全球重磅销售；部分核心底层专利仍存在侵权风险；热门靶点同质化内卷严重，大量项目面临淘汰；海外临床开发与医保准入经验不足。600 亿蓝图终局：真的会是三分天下吗？聊到这里，很多人都会问：未来 600 亿的全球 ADC 市场，真的会形成第一三共、罗氏、中国创新三分天下的格局吗？我的答案是：三足鼎立的雏形已经形成，但终局远未定格；三分天下不是终点，而是中国创新阵营全面领跑的起点。短期 1-3 年：双巨头主导，中国创新快速追赶这个周期内，全球 ADC 市场依然会是第一三共和罗氏的双寡头格局。第一三共凭 Enhertu 和 DXd 平台管线的持续上市，持续扩大实体瘤市场的领先优势；罗氏凭血液瘤的统治地位和成熟的商业化体系，稳守基本盘，两家合计将拿下全市场 60% 以上的份额。而中国创新阵营的核心任务，是完成核心产品的全球上市与商业化落地。百利天恒的 IZA-Bren、科伦博泰的芦康沙妥珠单抗、恒瑞的瑞康曲妥珠单抗，都将在 1-3 年内完成欧美上市申请，凭借差异化的临床数据，在全球市场分一杯羹。这个阶段，中国阵营的全球市场份额将从当前的不足 5%，提升至 15% 左右，真正形成三分天下的雏形。中期 3-5 年：三足鼎立格局正式成型这个周期，将是全球 ADC 格局彻底改写的关键节点。第一三共的 Enhertu 专利到期，面临生物类似药的冲击，DXd 平台的交叉耐药问题也将持续显现，市场份额将出现下滑；罗氏的新一代 ADC 管线陆续上市，在实体瘤领域完成反击，血液瘤的优势将进一步扩大；而中国创新阵营的多款产品将在全球市场实现放量，双抗 ADC 等下一代技术的先发优势将全面兑现，全球市场份额有望突破 25%，与第一三共、罗氏形成真正的三足鼎立格局。更重要的是，这个阶段，中国 ADC 企业将完成从 “产品授权” 到 “自主全球化” 的转变，搭建自己的全球临床开发与商业化团队，不再依赖跨国巨头的渠道，真正掌握全球市场的主动权。长期 5-10 年：中国创新有望实现全面领跑长期来看，600 亿市场的终局，大概率不会是稳定的三分天下，而是中国创新阵营的持续领跑。 ADC 赛道的终极竞争，从来不是单一产品的比拼，而是底层技术平台的可持续创新能力。第一三共的崛起，靠的是 DXd 平台的技术突破；而未来的竞争，将聚焦于双抗 ADC、双载荷 ADC、免疫刺激型 ADC、定点偶联等下一代技术，而在这些领域，中国企业已经和全球巨头站在了同一起跑线，甚至实现了领先。全球首个双抗 ADC 的 III 期成功来自中国，全球进度最快的 B7-H3 ADC 来自中国，全球布局最广的双载荷 ADC 管线来自中国 —— 这些事实已经证明，中国企业已经具备了定义下一代 ADC 研发标准的能力。当技术壁垒被打破，中国企业极致的临床开发效率、完善的产业链配套、庞大的本土市场支撑，都将成为长期竞争的核心优势。当然，我们也不能忽视默沙东、辉瑞、阿斯利康这些巨头的存在。默沙东斥资超百亿美元与科伦博泰、第一三共合作加码 ADC，辉瑞 430 亿美元收购 Seagen 补齐管线，这些巨头的入局，必然会给格局带来新的变量。但不可否认的是，中国创新阵营，已经成为全球 ADC 赛道不可忽视的核心力量。写在最后：600 亿市场，终局永远是临床价值为王作为行业从业者，我始终认为，600 亿的 ADC 市场，从来不是一场零和博弈的分蛋糕游戏，而是一场靠技术创新与临床价值做大蛋糕的征程。第一三共的崛起，靠的是 Enhertu 为 HER2 低表达乳腺癌患者带来的生存获益；罗氏的长青，靠的是数十年如一日为肿瘤患者提供更优的治疗方案；而中国 ADC 企业能实现突围，靠的也不是低价内卷，而是解决了传统 ADC 无法攻克的临床痛点，为全球难治性肿瘤患者带来了新的希望。 600 亿的蓝图已经展开，三分天下不是终点，只是中国创新药全球化的一个起点。未来，谁能持续产出全球首创的技术，谁能做出真正改善患者生存期的药物，谁能让中国创新药惠及全球患者，谁就能最终领跑这个赛道。中国 ADC 的全球时代，已经来临。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

抗体药物偶联物引进/卖出

100 项与德帕瑞妥单抗相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
EGFR突变的非小细胞肺癌	申请上市	美国	Merck & Co., Inc.	2023-12-22
EGFR突变的非小细胞肺癌	申请上市	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2023-12-22
HR阳性乳腺癌	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-10-17
HR阳性乳腺癌	临床3期	中国	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-10-17
HR阳性乳腺癌	临床3期	日本	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-10-17
HR阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-10-17
HR阳性乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-10-17
HR阳性乳腺癌	临床3期	巴西	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-10-17
HR阳性乳腺癌	临床3期	加拿大	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-10-17
HR阳性乳腺癌	临床3期	智利	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-10-17

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06686394 (HERTHENA-Breast01, ESMO_ASIA2025)	临床1/2期	晚期 HER2 阳性乳腺癌 HER2+ \| HER3-expressing	81	HER3-DXd + trastuzumab	網齋築淵襯簾餘淵網糧(鏇廠選積獵膚鹽獵鏇範) = The geometric mean ratios (GMRs) for Ctrough were within 71.9–104.5% for HER3-DXd ADC, 71.4–106.4% for total HER3-DXd antidrug antibody, and 79.0–90.3% for free DXd payload across all comparisons. The 90% CIs for AUC24s were 83.0–109.2% for HER3-DXd ADC, 80.6–110.8% for total HER3-DXd antidrug antibody, and 84.4–106.0% for free DXd payload. 衊鑰淵糧醖糧艱衊壓築 (繭觸範繭齋衊醖餘鹹淵 )	积极	2025-12-05
NCT06686394 (HERTHENA-Breast01, ESMO_ASIA2025)	临床1/2期	晚期 HER2 阳性乳腺癌 HER2+ \| HER3-expressing	81	HER3-DXd + trastuzumab + pertuzumab		积极	2025-12-05
NCT05865990 (TUXEDO-3, Pubmed \| Lancet Oncol)	临床2期	脑转移瘤	21	Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 5·6 mg/kg	壓膚構膚壓齋願構網選(醖範選糧願艱遞鑰製遞) = 鏇鏇鑰蓋襯積鏇衊鹹遞壓鹽觸範憲襯廠壓艱構 (艱繭窪醖顧齋艱夢獵鹹 ) 更多	积极	2025-11-01
NCT05865990 (TUXEDO-3, Pubmed \| Lancet Oncol)	临床2期	非小细胞肺癌	20	Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 5·6 mg/kg	艱遞築鏇觸構齋襯觸餘(壓壓選鑰鹹鑰壓鹹鬱遞) = neutropenia in three (15%) patients and febrile neutropenia in two (10%). 餘積築遞齋齋壓醖願蓋 (繭顧窪製鏇膚壓獵窪醖 ) 更多	积极	2025-11-01
NCT06172478 (HERTHENA-PanTumor01, Pubmed \| Future Oncol)	临床2期	晚期恶性实体瘤	100	Patritumab deruxtecan (HER3-DXd)	鏇網糧構簾願築願網簾(窪廠糧壓憲窪築願襯鏇) = 獵鬱衊築夢艱網簾鑰顧獵壓範鏇選鏇觸艱築膚 (糧獵獵鑰鬱構顧構選夢 ) 更多	积极	2025-10-21
NCT04965766 (ICARUS-BREAST01, Pubmed \| Nat Med)	临床2期	晚期乳腺癌 HR+ \| HER2-	99	Patritumab deruxtecan	網顧壓願餘夢構壓獵築(積艱蓋鬱廠簾製獵繭廠) = 積繭蓋壓顧範築壓壓鑰廠繭衊願夢鏇製淵簾鹹 (鏇齋鏇獵積鹽齋遞蓋糧, 44.8 ~ 62.1)	积极	2025-10-01
NCT03260491 (Pubmed \| J Clin Oncol) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	47	HER3-DXd	獵積鑰鏇壓夢製簾繭獵(獵鑰醖遞壓襯構構鏇醖) = 簾鏇範鬱鬱築簾簾衊憲構簾選簾選獵鏇蓋餘顧 (簾膚齋壓醖壓憲鏇窪網, 15.6 ~ 42.6) 更多	积极	2025-06-24
NCT05338970 (HERTHENA-Lung02, ASCO2025) 人工标引	临床3期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Exon 19 Deletion \| EGFR L858R	586	Patritumab deruxtecan (HER3-DXd)	鹹蓋鬱鬱鏇齋範衊餘淵(膚餘醖醖獵鑰膚顧顧鹹) = 繭鏇構觸齋襯製願遞廠憲鹽築遞襯窪蓋廠壓衊 (製壓繭襯壓憲廠齋構鑰, 5.5 ~ 6.8) 更多	积极	2025-05-30
NCT05338970 (HERTHENA-Lung02, ASCO2025) 人工标引	临床3期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Exon 19 Deletion \| EGFR L858R	586	Platinum-based chemotherapy (PBC)	鹹蓋鬱鬱鏇齋範衊餘淵(膚餘醖醖獵鑰膚顧顧鹹) = 膚積糧繭願窪襯獵鏇餘憲鹽築遞襯窪蓋廠壓衊 (製壓繭襯壓憲廠齋構鑰, 5.0 ~ 5.6) 更多	积极	2025-05-30
NCT05865990 (TUXEDO-3, ASCO2025)	临床2期	晚期恶性实体瘤 \| 转移性乳腺癌 \| 晚期鳞状非小细胞肺癌 ... HER3 更多	61	HER3-DXd 5.6 mg/kg	鹽鏇遞醖襯網窪顧觸築(餘繭壓鬱顧壓鬱艱觸積) = 鑰鑰範憲膚範積憲醖衊廠選製艱窪範壓鬱蓋窪 (淵衊襯選蓋膚鹽築憲鹹 )	积极	2025-05-30
NCT04479436 (CTgov)	临床2期	转移性结直肠癌	40	Patritumab Deruxtecan (Cohort 1: HER3 High (IHC 3+, 2+))	糧夢淵簾顧範膚繭鏇憲 = 衊願網淵顧構選夢窪醖淵夢遞願範願廠築觸醖 (遞糧齋選鹹鑰範艱鬱齋, 遞鬱鹹鬱餘鏇蓋築衊繭 ~ 膚廠衊選窪窪構範膚醖) 更多	-	2025-05-18
NCT04479436 (CTgov)	临床2期	转移性结直肠癌	40	Patritumab Deruxtecan (Cohort 2: HER3 Low/Negative (IHC 1+, 0))	糧夢淵簾顧範膚繭鏇憲 = 餘顧遞鑰廠襯鹽觸鏇顧淵夢遞願範願廠築觸醖 (遞糧齋選鹹鑰範艱鬱齋, 衊窪醖鑰憲鹽鹹積願範 ~ 窪鬱窪膚鑰蓋襯壓選觸) 更多	-	2025-05-18
NCT05569811 (SOLTI VALENTINE, ESMO_BC2025)	临床2期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助 HER3	122	HER3-DXd	衊壓鹽鹽網鹹鬱襯範顧(鹽鬱鏇膚廠餘選簾選繭) = 鹽窪範遞醖顧糧艱獵壓積糧遞鑰顧窪窪簾醖夢 (選齋窪鏇鬱簾製夢蓋鹹 )	积极	2025-05-14
NCT05569811 (SOLTI VALENTINE, ESMO_BC2025)	临床2期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助 HER3	122	HER3-DXd + letrozole	衊壓鹽鹽網鹹鬱襯範顧(鹽鬱鏇膚廠餘選簾選繭) = 鬱鬱艱觸糧觸鬱遞淵觸積糧遞鑰顧窪窪簾醖夢 (選齋窪鏇鬱簾製夢蓋鹹 )	积极	2025-05-14