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康方生物最近的光环很多，“首破千亿市值”、“海外合作伙伴Summit正与AZ洽谈150亿美元合作”等等，Biotech一哥的名号实至名归。2款双抗大获成功之后，市场投资人开始着眼于公司的下一个爆点，千亿市值达成后，康方之后估值的扩张靠什么？在最近举行的2025年公司股东大会上，除了大家关心的AK104、AK112两款双抗的国际化进展，管理层也在大会上浓墨重彩提到了ADC板块，不仅对外提到公司双抗ADC将围绕Trop2和EGFR靶点，还强调了肿瘤治疗未来双抗+ADC联合治疗趋势，并喊出康方生物要引领下一代IO+ADC的联合用药。近日，恰逢康方生物首个中美双报的Trop2/Nectin4双抗ADC管线AK146D1完成首例受试者入组，可以明确公司瞄准或寄予厚望的新爆点无疑是双抗ADC这一方向。相对于单抗ADC已有的大量BD交易，双抗ADC目前较大的BD交易仅有百利天恒与BMS的合作，而中小型交易仅有映恩生物与Avenzo的合作，上述两笔交易均围绕EGFR/HER3双抗ADC，这意味着双抗ADC仍处于验证阶段，未来批量出海仍可期。康方生物剑指“低毒高药效”的双抗ADC市场。01以Trop2和EGFR靶点为基石为什么康方生物会把Trop2、EGFR这两大靶点作为设计双抗ADC的基石靶点之一？这里不得不提双抗ADC潜在迭代单抗的差异化，与双抗之于单抗相似，双抗ADC通过两个不同靶点的协同作用实现“1+1＞2”的效果，有望解决实现：1）双靶协同作用增强对肿瘤靶向性和增强内吞效应提升疗效且扩大治疗窗口，同时可以避免单靶ADC潜在的肿瘤免疫逃逸或耐药性；2）双抗ADC更特异性的靶向肿瘤细胞，减少对正常组织损伤的同时，可以降低毒素用量的同时维持疗效，进一步提升安全性。这就意味着，药企在选择靶点组合时需先考虑靶点的适应症范围和潜在成药性，其次才是两者的协同性。Trop2、EGFR这两个靶点治疗药物开发的广谱性，毋庸置疑。（Trop2和EGFR在多类肿瘤中高表达）Trop2是一个相对“干净”的靶点，其在多种恶性肿瘤中过表达，包括胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌等，而正常组织中通常不表达或低表达。康方生物AK146D1采用Trop2与Nectin-4组合，有望探索在乳腺癌、肺癌、胰腺癌各自为代表的妇科肿瘤、肺部肿瘤和消化道肿瘤的疗效。EGFR大家耳熟能详，他同样是一个相对“干净”的靶点，在多种实体瘤中过表达，尤其是在非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、乳腺癌、肾细胞癌等肿瘤中高表达；尽管康方生物并未披露其EGFR双抗ADC与什么靶点进行组合，我们猜测很有可能是B7H3、c-Met这类在部分肺癌高表达的协同靶点。其次，Trop2、EGFR这两大靶点在单抗ADC均获得成药性的验证。目前，Trop2 ADC有三款产品上市，分别是吉利德Trodelvy、第一三共/阿斯利康Dato-DXd和科伦博泰的芦康沙妥珠单抗，获批适应症覆盖三阴性乳腺癌 (TNBC)、HR+/HER2-转移性乳腺癌、PD-(L)1经治晚期尿路上皮癌（UC）和EGFR突变局部晚期非小细胞肺癌。值得注意的是，Jefferies预测Dato-DXd未来的销售峰值高达90亿美元。尽管FDA目前尚未批准EGFR ADC产品，但来自中国的两款EGFR ADC已经证明了这类药物开发的可行性。石药的SYS6010早期临床在10位EGFR-TKI耐药突变NSCLC患者中取得90%的ORR和100%的DCR，更是在6名野生型非鳞状NSCLC患者中取得50%的ORR和83.3%的DCR；乐普生物的MRG003更是在二线治疗PD-(L)1耐药头颈癌患者中，打出了趋近一线标准疗法的OS，在二线鼻咽癌患者治疗中相比PD-(L)1抗体治疗ORR取得了翻倍效果。有单抗ADC的珠玉在前，加上康方自身过硬的双抗技术平台，市场显然对公司双抗ADC管线有更多期待。02双抗ADC管线数据初探其实无论是EGFR/“X”双抗ADC，又或是Trop2/“X”双抗ADC，国产原创分子均有一定临床数据作为疗效支撑。说起目前拥有较大样本数据量的双抗ADC，必然逃不开百利天恒的BL-B01D1。以BL-B01D1作为观察案例，先解决双抗ADC是否真的能够起到“1+1＞2“疑问。  据公司在2023 ASCO的口头报告，BL-B01D1在EGFR突变型NSCLC患者中的ORR达63.2%，DCR达89.5%。横向对比来看，HER3-Dxd在同类TKI耐药NSCLC患者的二期临床中，ORR在29%左右，不过其患者样本量相比BL-B01D1一期临床更大。不过，BL-B01D1在小样本量临床中确实展现了双抗ADC相比单抗ADC客观缓解率翻倍的趋势，这是积极的。在PD-(L)1耐药小细胞肺癌（SCLC）领域，在20名患者中BL-B01D1单药2.5mg/kg剂量治疗取得了75.0%的cORR，PFS、OS分别达6.9个月和15.1个月；以该数据横向对比如DLL3 ADC、“O+Y”和PD-(L)1联用安罗替尼等新型疗法，其在ORR、PFS、OS等数据上明显优后两者，而ORR与DLL3 ADC相近，这也展现出BL-B01D1在这类难治性肿瘤的一定治疗潜力。我们再以康宁杰瑞HER3/Trop2双抗ADC药物JSKN016作为观察例子，JSKN016目前正处于临床一期。最新公布的临床数据显示（截至2024年12月23日入组19例），在5例可评估疗效的三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，ORR为80.0%，其中4例部分缓解（PR），1例稳定疾病（SD），靶病灶在治疗第6周时平均缩小29.5%。可以看到，JSKN016在后线TNBC（上述临床20%的患者曾接受过至少3种系统性疗法的治疗）小样本取得了不俗的疗效，未来随着更多数据读出，将与Trop2 ADC上市产品有更多的横向直观对比。从百利天恒BL-B01D1、康宁杰瑞JSKN016的例子，可以明确双抗ADC这条路是有光的，但依然需要更多的长期疗效数据进行验证，毕竟ORR叠加不代表后续OS的获益，ADC的毒素积蓄问题一直存在，这也使得康方生物提出的低毒双抗ADC备受期待。03康方生物的ADC大局康方生物IO+ADC 2.0布局预计将快速铺开，据花旗近日公布的一份关于国内Biotech潜在BD管线梳理报告中透露，除了现有的Her3 ADC、Trop2/Nectin4双抗ADC，康方生物还有3款ADC管线处于pre-IND的阶段，这将进一步丰满公司临床ADC管线组合。另外，据UmabsDB报道康方生物HER3 ADC管线PCT专利显示，对比第一三共的GGFG-Dxd，康方生物HER3 ADC采用与GGFG-Dxd同样的抗体母体，毒素部分采用Dxd，连接子层面做了优化，采用了自主研发的可裂解Mc-AAA连接子，DAR值为8。（图源：UmabsDB）在临床前数据中，AK138D1在血浆中游离毒素量低于GGFG-Dxd，而AK138D1在人乳腺癌细胞系MDA-MB-453展现ADCC活性（GGFG-Dxd则未展现），这意味着AK138D1可能有更好的血浆稳定性和更强的肿瘤杀伤能力，期待未来在临床数据上进行验证。另外，据康方生物官微报道：双抗ADC管线AK146D1临床前数据显示，其不仅在表达任一靶点的肿瘤模型中均表现出显著的抗肿瘤活性，还显著降低了药物毒性和耐药风险，体现了下一代ADC药物的重要特征。如若未来康方生物的双抗ADC技术平台再次获得临床验证，那么其IO+ADC将集齐完整拼图，未来在全球肿瘤治疗市场都将获得一席之地。结语：双抗ADC的机会在当下不可忽视，目前国内双抗ADC布局可以说走在全球前列，而真正的BD大潮的来临，还需要等待一个强验证性的数据。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。