Science重磅发布：抗癌药有望成为阿尔茨海默病的新突破，改善记忆与脑功能

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），通常称为“老年痴呆症”，是最常见的神经退行性疾病，主要影响老年人。随着人类平均寿命的增加，阿尔茨海默病的发病率也在上升。该疾病主要影响大脑中控制思维、记忆和语言的部分，由突触和神经回路的进行性且不可逆的损失所引起。病情发展后，症状可能会从轻微的记忆缺陷逐步加重到丧失交流和对环境的反应能力。目前，治疗主要集中在通过靶向大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）或tau蛋白斑块的积聚来控制症状和减缓病情进展。

此外，阿尔茨海默病还会破坏大脑所需的葡萄糖代谢，从而剥夺大脑的能量，进而损害思维和记忆。最近的研究表明，阿尔茨海默病患者的星形胶质细胞和小胶质细胞的代谢明显紊乱。

2024年8月23日，斯坦福大学等机构的研究人员在《科学》期刊上发表了一篇题为“恢复海马体葡萄糖代谢拯救阿尔茨海默病中认知能力”的研究论文。研究指出，阻断吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）可以恢复阿尔茨海默病小鼠模型的大脑星形胶质细胞的葡萄糖代谢，并挽救记忆和大脑功能。IDO1抑制剂目前正在开发用于治疗多种癌症（如黑色素瘤、白血病和乳腺癌），这表明这种药物有望成为治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的新疗法。

了解和治疗神经系统疾病中的代谢下降带来的益处不仅对已确诊的患者有影响，还对我们的家庭、社会和整个经济有深远影响。当前，人口老龄化广泛存在，神经功能衰退是阻碍健康老龄化的主要因素之一。IDO1抑制剂这种已进入癌症临床试验的药物，有望成为治疗阿尔茨海默病的新方法。

斯坦福大学医学院的Katrin Andreasson教授表示，抑制IDO1酶，特别是使用已在人类癌症临床试验中研究过的化合物，可能是保护大脑免受衰老和神经退行性损害的一大步伐。星形胶质细胞产生的乳酸会输出到神经元，为线粒体呼吸提供燃料并支持突触活动。在多种神经退行性疾病中，包括阿尔茨海默病，星形胶质细胞中的IDO1酶发挥重要作用。

IDO1是将色氨酸（TRP）转化为犬尿氨酸（KYN）的限速酶。犬尿氨酸通过与芳香烃受体（AhR）相互作用，在炎症和肿瘤环境中引起免疫抑制。IDO1在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，其水平可因炎症刺激而增加。犬尿氨酸通路在星形胶质细胞中的过度激活，会导致这些细胞无法产生足够的乳酸作为神经元的能量来源，从而破坏大脑代谢并损害突触功能。

研究团队推测，Aβ蛋白或tau蛋白的积累引发的IDO1增加会破坏大脑代谢，导致认知能力下降。通过实验模型，研究人员证明，抑制IDO1有助于恢复星形胶质细胞的健康葡萄糖代谢。

IDO1在肿瘤学中被广泛研究，已有抑制其活性的药物在癌症治疗的临床试验中，因此，研究团队得以迅速在阿尔茨海默病小鼠模型中测试IDO1抑制剂。实验结果显示，抑制IDO1改善了小鼠海马体的葡萄糖代谢，修复了星形胶质细胞功能，并提高了其认知和空间记忆能力。这些结果表明，通过抑制IDO1来阻断犬尿氨酸的生成，可以恢复星形胶质细胞产生乳酸以滋养神经元的能力，并挽救行为能力。

论文第一作者Paras Minhas博士指出，大脑非常依赖葡萄糖来驱动许多过程，失去有效利用葡萄糖进行代谢和能量产生的能力，会导致代谢衰退，尤其是认知能力的下降。研究表明，阻断IDO1对阿尔茨海默病的保护作用也适用于帕金森病和tau蛋白病等广泛的神经退行性疾病。

总之，抑制IDO1酶，阻断色氨酸向犬尿氨酸的转化，通过恢复星形胶质细胞代谢，挽救了阿尔茨海默病小鼠模型的海马体记忆功能。这项研究表明，IDO1抑制剂有潜力被重新用于阿尔茨海默病的治疗。研究团队希望在不久的将来在人类阿尔茨海默病患者中测试IDO1抑制剂，以探索其是否能够改善认知和记忆能力。

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