杨金奎团队：KCNH2可能成为治疗糖尿病和肥胖症的潜力靶点

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）是由肠内分泌细胞（EEC）分泌的重要肠促胰岛素激素，在血糖调节中起到关键作用。GLP-1类似物和GLP-1受体激活剂药物已经广泛用于治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖症。近期，首都医科大学附属同仁医院的杨金奎团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上发表了一篇研究论文，揭示了KCNH2钾通道在肠促胰岛素分泌中的重要作用。这一发现为进一步理解肠促胰岛素的调节机制提供了新视角，并为糖尿病和肥胖症的治疗策略开辟了新的途径。

GLP-1和GIP分别由肠内分泌L细胞和K细胞分泌，L细胞主要分布在回肠和结肠，而K细胞则主要在十二指肠中。这些细胞可以感知肠腔中的营养物质并释放肠促胰岛素。正常情况下，肠促胰岛素效应占葡萄糖摄入后胰岛素释放的50-70%，这表明GLP-1和GIP在血糖调节中的重要性。在2型糖尿病和葡萄糖耐受不良的患者中，GLP-1和GIP水平通常较低，而外源性GLP-1补充剂已被证明可以有效促进胰岛素分泌。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在2型糖尿病和肥胖症的治疗中显示出心肾保护作用，目前还有研究在探索其在代谢性肝病、外周动脉疾病、帕金森症和阿尔茨海默症等疾病中的疗效。

为了利用内源性肠促胰岛素的分泌，理解肠内分泌细胞释放激素的分子机制是关键。尽管这些机制尚未完全明了，但研究表明，它们可能与胰腺β细胞中的电活动调节机制相似。肠内分泌细胞通过葡萄糖转运蛋白的介导摄取葡萄糖，诱导细胞膜去极化和钙内流，从而触发肠促胰岛素的释放。电压门控钾离子通道（Kv）在这些可兴奋组织中的动作电位复极化中起关键作用。在肠内分泌细胞中，Kv通道的功能障碍或阻塞会通过阻碍复极化过程中的钾离子外排来延长动作电位持续时间（APD），进而调节激素分泌。

KCNH2（也称Kv11.1或hERG1）是Kv通道家族的重要成员，已知其在包括肠道K细胞和L细胞在内的多种组织中表达。KCNH2的阻滞剂与低血糖症的关联，提示其在调节血糖稳态方面可能具有作用。研究利用小鼠模型和肠内分泌细胞系，发现KCNH2在小鼠K细胞和L细胞中表达，揭示了其在GIP和GLP-1分泌中的调节机制。

团队通过siRNA技术抑制KCNH2在肠内分泌细胞中表达，发现KCNH2敲低会减少Kv电流，延长动作电位持续时间，并增加细胞内钙浓度。这一机制有助于增强葡萄糖刺激下的肠促胰岛素分泌。进一步研究表明，KCNH2特异性抑制剂多非利特可以通过阻断KCNH2通道，增加细胞内钙浓度，从而改善葡萄糖稳态。

研究结论首次阐明了KCNH2在肠内分泌细胞肠促胰岛素分泌中的关键作用，KCNH2缺乏会降低Kv电流，延长细胞复极化时间，增加细胞内钙浓度，从而促进肠促胰岛素分泌。KCNH2特异性抑制剂多非利特也通过类似机制增加肠促胰岛素分泌，改善糖尿病和肥胖症患者的血糖稳态。这些发现为KCNH2作为治疗肥胖和糖尿病的新靶点提供了科学依据，尽管其心脏毒性问题需进一步研究解决。