【JMC】张志超团队发现靶向Hsp70-Bim复合体的创新化合物，对抗白血病有效

分子伴侣系统在致癌过程中扮演了重要角色，因此针对这一系统的关键节点进行小分子药物设计具有广阔的前景。张志超教授的研究团队一直专注于Bcl-2家族和分子伴侣系统在肿瘤中的靶标地位及其调控方法的研究。他们发现，分子伴侣蛋白Hsp70与辅伴侣蛋白Bim的蛋白-蛋白相互作用（PPI）是促进慢性粒细胞白血病（CML）发展的新靶标，也是导致三代激酶抑制剂治疗耐药的重要原因。张志超团队研发的Hsp70/Bim小分子抑制剂S1g系列分子，已展示出显著的抗CML效果。

近期，张志超教授团队在Journal of Medicinal Chemistry发表了一篇研究论文，报道了他们在S1g系列分子的基础上，通过骨架跃迁策略将S1g分子的非那烯骨架替换成更有成药性的“优势骨架”，并经过筛选和优化，获得了多个新型的联苯类化合物，这些化合物在抑制Hsp70/Bim二聚体活性方面表现出色。其中，化合物JL-15表现尤为突出。与最有效的Hsp70/Bim抑制剂S1g-10相比，JL-15的抑制性能提高了5倍（Kd= 123 nM vs 688 nM），水溶性也提高了4倍（29.42 μg/mL vs 7.19 μg/mL）。此外，通过对这些联苯类分子的结构-效应关系进行分析，并结合二维核磁共振（TROSY-HSQC）和分子对接方法，研究人员发现了Hsp70-Bim结合界面上的新“热点残基”（hot-spots）Lys319。这项研究不仅提供了一个更具潜力的治疗CML的抗癌先导药物，还为合理设计Hsp70-Bim PPI抑制剂提供了新的界面结构信息和化学骨架。

大连理工大学化学学院博士生蒋茂军是该论文的第一作者，这项研究得到了国家自然科学基金以及大连理工大学与大连中心医院-辽宁省肿瘤医院医工合作项目的资助。研究成果展示了在分子伴侣系统的药物开发中，通过骨架跃迁策略来优化化合物的成药性和抑制性能，是未来抗癌药物设计的重要方向。

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