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关注并星标CPHI制药在线 2024年10月29日，根据国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，礼来公司研发的匹妥布替尼片（Pirtobrutinib）正式获批上市，适应症为既往接受过 BTK 抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。 参一：NMPA官网 匹妥布替尼片的特点 Pirtobrutinib 作为非共价、可逆的 BTK 抑制剂，与传统共价抑制剂有着显著的区别。传统的共价抑制剂如伊布替尼等，通过不可逆地与 BTK 激酶结构域中的 C481 残基结合发挥作用。然而，一旦患者产生 BTK 耐药突变，会使此类药物不能与 C481 残基结合，药物的效果将大打折扣。而 Pirtobrutinib 采用非共价结合方式，不依赖于与 C481 残基结合，即使患者出现耐药突变，仍能发挥作用。这种非共价结合方式还具有其他优势，例如可逆性结合使得药物在体内的作用更加灵活，能够根据患者的具体情况进行调整。此外，非共价结合避免了共价结合可能带来的脱靶效应和毒副作用，提高了药物的安全性和耐受性。 Pirtobrutinib 对 BTK 具有高选择性，比其他 BTK 抑制剂高 300 倍左右。这种高选择性降低了药物脱靶问题出现的概率，从而提高了安全性。在临床试验中，与其他 BTK 抑制剂相比，Pirtobrutinib 相关的不良事件发生率较低。例如，最常报告的不良事件为疲劳、腹泻、中性粒细胞减少等，且 1% 的患者因为药物相关不良事件而永 久性停药。高选择性使得 Pirtobrutinib 能够更精准地作用于 BTK 靶点，减少对其他正常细胞和组织的影响，为患者提供更加安全有效的治疗选择。 匹妥布替尼片的疗效 Pirtobrutinib 在套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤等血癌中展现出了显著的应用价值和良好的疗效。在套细胞淋巴瘤中，2023 年 1 月 27 日，FDA 已加速批准 pirtobrutinib 用于治疗接受过 BTK 抑制剂在内的至少 2 线系统治疗的、复发或难治性细胞淋巴瘤（MCL）患者。该适应症在美国的获批主要基于 BRUIN（NCT03740529）研究的疗效数据，试验中纳入了 120 名既往接受过一种 BTK 抑制剂治疗的 MCL 患者，有效性方面，该试验 ORR 为 50%，完全缓解率（CR）为 13%，预估中位 DOR 为 8.3 个月，预估的 6 个月 DOR 率为 65.3%。 在慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤中，2023 年 12 月 1 日，FDA 加速批准 pirtobrutinib 用于既往接受过至少两线治疗（包括 BTK 抑制剂和 BCL - 2 抑制剂）的慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者。BRUIN 试验（NCT03740529）评估了其疗效，纳入了 108 例既往接受过至少两线治疗（包括 BTK 抑制剂和 BCL - 2 抑制剂）的 CLL/SLL 患者，ORR 为 72%（95% CI：63，80），中位 DOR 为 12.2 个月（95% CI：9.3，14.7）。 Pirtobrutinib 对 BTK 耐药突变患者具有显著的有效性，充分展示了其克服肿瘤细胞耐药性的潜力。传统的 BTK 抑制剂由于 C481S 突变导致的获得性耐药问题，使得疗效大打折扣。而 Pirtobrutinib 作为非共价（可逆）BTK 抑制剂，不依赖于与 C481 位点直接结合发挥作用，显示出克服对共价 BTKI 耐药性的能力。 在 BRUIN 研究中，对于既往接受过 BTK 抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤患者，客观缓解率达到了 50%，对于既往接受过至少两线治疗（包括 BTK 抑制剂和 BCL - 2 抑制剂）的慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤患者，客观缓解率为 72%。这些数据充分证明了 Pirtobrutinib 即使对于已经接受过 BTK 治疗并且产生耐药性的患者，仍然能够发挥有效的治疗作用。 新药市场竞争与价值 Pirtobrutinib 的获批上市将会给 BTK 抑制剂市场带来了巨大的冲击，极大地改变了市场竞争格局。在与一代抑制剂伊布替尼的竞争中，伊布替尼虽然先发优势明显，早期占据了大部分市场份额，但其选择性较差，存在皮疹、房颤、腹泻、高血压等副作用。而 Pirtobrutinib 作为非共价、可逆的 BTK 抑制剂，具有高选择性和低不良事件发生率的优势，对 BTK 具有高选择性，比伊布替尼高 300 倍左右，降低了药物脱靶问题出现的概率，使得 Pirtobrutinib 具有更好的安全性。 与二代抑制剂相比，如阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼等，虽然它们在一代的基础上优化了化学结构，对 BTK 靶点具有更精准的选择性和更好的抑制作用，这将在很大程度上减少脱靶，具有更高的靶点选择性和更低的毒性，但仍然存在耐药性问题。而 Pirtobrutinib 以非共价结合 BTK，不与 C481 位点结合，有望解决耐药性问题。 目前，BTK 抑制剂市场竞争激烈，全球已有 6 款 BTK 抑制剂获批上市，另有 6 款处于 III 期研究阶段。Pirtobrutinib 的上市为患者提供了新的治疗选择，也促使其他 BTK 抑制剂研发企业加快研发步伐，提高产品质量和疗效，以应对市场竞争。同时，Pirtobrutinib 的成功也为后来者提供了新的研发思路和方向，推动了 BTK 抑制剂市场的不断发展和创新。 礼来 BTK 抑制剂 pirtobrutinib 虽然已经在多个适应症上取得了显著的成果，但未来仍有广阔的临床研究空间。一方面，礼来可以进一步扩大 pirtobrutinib 的适应症范围，探索其在其他血液肿瘤以及可能的实体瘤中的应用潜力。例如，一些研究表明 BTK 抑制剂在特定类型的实体瘤中也可能发挥作用，礼来可以通过开展相关的临床试验，评估 pirtobrutinib 在这些领域的疗效和安全性。 另一方面，礼来可以深入研究 pirtobrutinib 与其他药物的联合治疗方案。目前，肿瘤治疗越来越倾向于多药联合的综合治疗模式，通过不同机制的药物协同作用，可以提高治疗效果，降低耐药性的发生。例如，pirtobrutinib 可以与化疗药物、免疫治疗药物等联合使用，探索在不同肿瘤类型中的最 佳联合治疗方案。 结语 随着全球肿瘤发病率的不断上升，对高效、安全的肿瘤治疗药物的需求也在持续增长。BTK抑制剂匹妥布替尼片（Pirtobrutinib）作为一种重要的肿瘤治疗药物，具有独特的技术优势和临床价值。其非共价结合方式和高选择性，使其在克服耐药性和提高安全性方面表现出色，将大大提高患者的治疗质量。 参考文献 1.国家药品监督局官网（NMPA） 2.礼来公司官网 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

关注并星标CPHI制药在线 近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，晶锐医药1类新药JRD-018片获批临床，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。 JRD-018是一款可入脑的BET抑制剂，今年4月已经获美国FDA批准开展1期临床研究。晶锐医药拟开启1期临床试验并将针对晚期实体瘤患者进行招募，继而扩展到血液瘤、脑转移或原发性脑瘤，旨在探索JRD-018在患者中的安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性。 体内药效研究结果表明，JRD-018单独使用在脑胶质瘤模型、小细胞肺癌模型、非小细胞肺癌模型、髓性单核细胞白血病模型以及乳腺癌模型中均表现出良好的抗肿瘤活性。在临床前动物模型研究中，JRD-018已显示出良好的对脑转移或原发性脑瘤、恶性脑肿瘤的抑制效果。 表观遗传学靶点之BET 溴结构域和超末端结构域（bromodomain and extra terminal domain，BET）属于溴结构域蛋白家族，BET蛋白家族包含四个异构体BRD2、BRD3、BRD4、BRDT，它们的结构相似，在N端有2个串联的溴结构域（BD1和BD2）以及一个超末端结构域（ET）。BD1和BD2识别并结合乙酰化赖氨酸残基，与染色质重塑和基因转录的调控过程相关；ET结构域与多种转录因子相互作用。BET蛋白家族通过溴结构域与乙酰化的染色质结合，从而实现在表观遗传学水平上对基因表达进行调控。 BET蛋白家族在人体内表达广泛，与多种实体瘤和恶性血液性肿瘤、炎症、肥胖、肺纤维化等多种疾病的发生和发展密切相关。如原癌基因Myc在超过一半的肿瘤中过表达，BET抑制剂通过竞争性结合阻止BRD4与染色质结合，进而抑制Myc的转录，从而实现抑制肿瘤的目的。 BET抑制剂是一类新型抗癌药，这类药物在治疗血液癌症如白血病和淋巴瘤方面具有良好的前景。BET抑制剂能够通过阻断BET蛋白的功能从而抑制肿瘤生长。研发BET蛋白选择性抑制剂是目前的新方向。目前，一系列BET抑制剂正在临床试验中检验它们治疗包括白血病、淋巴瘤、脑瘤和骨髓瘤在内的多种癌症的疗效。 BET抑制剂：诺华高调购入，加思科、正大天晴加速推进 BET被认为是抗肿瘤药物研发潜力靶点。目前，全球药企针对该靶点已开发出多款药物，详见下表。在研BET抑制剂大多为小分子化学药，此外还包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）。适应症上，BET抑制剂主要被开发用于实体瘤和血液性肿瘤，其中部分还被开发用于治疗炎症性疾病如白癜风等。全球至今还尚无BET抑制剂获批，进度最快的就是MorphoSys的Pelabresib，是首个三期临床试验取得成功的BET抑制剂。MorphoSys围绕该药物布局了骨髓纤维化、恶性外周神经鞘瘤、多发性骨髓瘤等多项适应症。 Pelabrisib是由MorphoSys AG公司研制的first-in-class BET抑制剂，近期Pelabrisib治疗骨髓纤维化III期达到了主要研究终点SVR35（脾脏缩小超过35%），从214例患者的临床数据来看， Pelabrisib与JAK抑制剂芦可替尼联用24周，有65.9%的患者脾脏缩小超过35%，而对照组（芦可替尼与安慰剂）仅有35.2%的患者达到SVR35，实验组的疗效比对照组高30.4%。今年年初，诺华以29亿美元收购MorphoSys AG从而拥有了pelabresib这款BET抑制剂。诺华将基于III期MANIFEST-2研究的积极数据在今年下半年向FDA和EMA提交pelabresib联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的上市申请。 ZEN-3694是一种领先的差异化BET抑制剂，被开发联合免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂、MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂治疗多种肿瘤。ZEN-3694可以降低BRCA1/2和RAD51等蛋白的DNA修复活性，以提高肿瘤细胞对PARP抑制的敏感性，当前用以治疗转移性去势抵抗性前列腺癌II期临床正在开展中。2019年8月，Zenith Epigenetics 与恒翼生物就该药签订超7800万美元的许可协议，授权恒翼生物获得ZEN-3694在中国（包括中国香港、中国台湾和中国澳门地区）的权益。 JAB-8263是加科思自主研发、具有全球知识产权的小分子BET抑制剂，临床前研究显示其对多种实体瘤和血液瘤均能发挥抗肿瘤作用。从公开数据来看，JAB-8263是同类临床项目中活性最强的BET抑制剂，有望在极低剂量下有效抑制多种肿瘤生长，和Pelabrisib相比具有巨大的差异化优势。目前，加科思正在中美两地开展JAB-8263的多中心、开放性I/IIa期临床研究，适应症涉及白血病及实体瘤。 TQB3617是正大天晴自主研发的一款具有全新化学结构的BET抑制剂，能够通过抑制BET蛋白功能减少c-Myc、NF-κB、Aurora B和BCL-2等致癌基因的异常表达，进而发挥抗肿瘤作用。临床前研究结果显示，TQB3617对BET家族的BRD2、BRD3、BRD4、BRDT蛋白均具有较强的抑制活性。TQB3617用于晚期恶性肿瘤的I期临床试验显示，2例骨髓纤维化患者在治疗第12周结束时，脾 脏体积较基线分别缩小13%和30%，展现出潜在的抗骨髓纤维化疗效。在28例接受疗效评估的淋巴瘤中，总缓解率（ORR）为39.3%（11/28），其中4例CR，7例PR。 Trotabresib（CC-90010）是一种新型、口服、可逆性、小分子BET抑制剂，可穿透高级别胶质瘤患者的脑肿瘤组织，临床前研究显示其可增强替莫唑胺（TMZ）的抗肿瘤作用。已公布的1b/2期开放标签、剂量探索研究结果显示：在长期随访中，新诊断胶质母细胞瘤（GBM）患者接受Trotabresib+TMZ辅助治疗或Trotabresib+TMZ+RT（放疗）同步治疗耐受性良好，未出现新的不良反应。 结语 整体来看，BET是进展相对较慢的一个表观遗传学药物靶点。BET蛋白家族在人体内表达广泛，与多种实体瘤和恶性血液性肿瘤、炎症、肥胖、肺纤维化等多种疾病的发生和发展密切相关，是非常有潜力的药物靶点，全球首个BET抑制剂pelabresib III期临床试验的成功宣告了该靶点的成效性，目前全球围绕BET靶点研发火热，值得一提的是，随着科学技术的发展，BET抑制剂的研发不再局限于小分子化药，已有多家企业、机构研发出BET靶向PROTACs。目前国内药企也积极布局BET靶点，而布局方式除了自主研发，还从外部企业引进，如恒翼生物。期待在药企的不懈努力下，BET靶点可以早日迎来重大突破。 参考来源 1.Raajit Rampal, Sebastian Grosicki, Dominik Chraniuk et al.Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-na?ve patients with myelofibrosis.?JCO?42,?6502-6502(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6502 2.2024 ASCO. Abstract?#6502: Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-na?ve patients with myelofibrosis. END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

▎药明康德内容团队报道 10月29日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，正大天晴申报的1类新药TQB3909片获批两项新的临床试验默示许可，拟联合化疗用于急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的治疗。根据中国生物制药官方新闻稿介绍，这是其自主研发的一款BCL-2抑制剂。 截图来源：CDE官网 BCL-2家族蛋白可以通过阻止线粒体外膜通透化（MOMP），从而抑制肿瘤细胞凋亡，其过表达与癌症的耐药性的形成密切相关。通过抑制BCL-2与促凋亡蛋白（如BAK）的结合，抑制BCL-2依赖性肿瘤的生长，可以发挥抗肿瘤的作用。 TQB3909是一款BCL-2抑制剂。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，研究人员以口头报告的形式首次公布了TQB3909的1期临床研究结果。该1期临床研究共纳入69例患者接受TQB3909治疗，其中34例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）、18例慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL），以及17例急性白血病（AML）。 研究数据表明，TQB3909治疗R/R CLL/SLL患者总体缓解率（ORR）为88.9%，完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）为44.4%；对BTK抑制剂耐药的R/R CLL/SLL患者的ORR为83.3%，CR/CRi为41.7%。 根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，有近十项TQB3909相关的临床研究正在开展，其中联合JAK抑制剂TQ05105片用于治疗中高危骨髓纤维化、联合阿扎胞苷治疗髓系恶性肿瘤、单药治疗复发或难治性CLL/SLL、单药治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）等均已经进入1/2期临床研究阶段。 本次TQB3909获批新的临床研究，意味着该产品的临床研发迎来新的进展。 参考资料： [1]中国生物制药1类新药BCL-2抑制剂获批临床. Retrieved Oct 29, 2024. From https://mp.weixin.qq.com/s/W5930qwA-zPJlafIft_V8g 本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。