苏州大学沈明敬团队：发现肺癌免疫治疗新靶点

肺癌是全球范围内最常见的癌症类型之一，且死亡率极高。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）的上调被认为是肺癌细胞逃避免疫监视的重要机制。因此，以PD-1或PD-L1为靶点的免疫检查点阻断（ICB）抗体在肺癌治疗中被广泛应用。然而，肺癌及其微环境中的中性粒细胞维持PD-L1表达并抑制CD8+ T细胞功能的机制尚不明确。

7月22日，苏州大学附属第二医院的沈明敬研究团队在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》期刊上发表了一篇名为“CXCL5 impedes CD8+ T cell immunity by upregulating PD-L1 expression in lung cancer via PXN/AKT signaling phosphorylation and neutrophil chemotaxis”的研究论文。研究发现，CXCL5在肺癌细胞中高表达，并与患者的不良预后相关。机制上，CXCL5通过激活Paxillin/AKT信号通路的磷酸化导致PD-L1表达上调，形成正反馈回路。此外，CXCL5还通过吸引中性粒细胞削弱CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫。这些PD-L1+中性粒细胞在肺癌环境中加剧了CD8+ T细胞的耗竭。

抗CXCL5抗体和抗PD-L1抗体的联合治疗显著抑制了体内肿瘤的生长，提示CXCL5可能与ICB协同作用，是肺癌免疫治疗的潜在靶点。

背景知识显示，肺癌是全球最常见的癌症类型，也是癌症相关死亡的主要原因。每年有超过200万新诊断病例和170多万例死亡病例。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总病例的约85%，其中腺癌和鳞癌分别占50%和30%。近年来，PD-1和PD-L1作为靶点的免疫检查点阻断（ICB）疗法显示了显著疗效，但许多患者在治疗过程中出现了不同形式的耐药性。因此，进一步了解PD-L1在肺癌中的表达机制对于提高ICB疗法的效果至关重要。

趋化因子是一类通过受体介导细胞信号的分泌性蛋白质，主要调控免疫系统中的细胞迁移。CXCL5在多种肿瘤类型中高表达，通过与CXCR2受体结合，激活ERK/Snail或AKT/GSK3β/β-catenin信号通路，促进血管生成、肿瘤生长和转移。此外，CXCL5还对中性粒细胞、髓源性抑制细胞和巨噬细胞等免疫亚群具有趋化作用。

研究人员发现，中性粒细胞通过PD-L1的表达显著抑制CD8+ T细胞的功能。阻断PD-L1信号可以部分恢复CD8+ T细胞的增殖和效应细胞因子的释放。体内实验中，双重阻断CXCL5和PD-L1显著抑制了肿瘤生长，并显示出良好的生物安全性。

总结来说，CXCL5通过激活Paxillin/AKT信号通路上调PD-L1表达，并吸引中性粒细胞，进而削弱CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫功能。抑制CXCL5-Paxillin/AKT-PD-L1轴可逆转这一过程，为肺癌的免疫治疗提供了新的潜在靶点。