连祺周团队公布亚洲首例青少年型异染性脑白质营养不良患者造血干细胞基因治疗近十年随访结果

异染性脑白质营养不良症（MLD）是一种罕见的遗传性疾病，由于芳基硫酸酯酶A（ARSA）活性减少导致神经系统中硫脂质的积累，从而引起脱髓鞘、神经炎症和神经变性。这种疾病表现为迅速进展的神经退行性症状，目前尚无特效药。现有的治疗方法包括ARSA酶替代疗法、腺相关病毒基因疗法和同种异体造血干细胞移植，但效果有限。2024年4月，美国FDA批准了Orchard Therapeutics公司的一款造血干细胞基因治疗产品Lenmeldy（Atidarsagene Autotemcel），但该疗法仅适用于症状前晚婴型或症状早期的青少年型MLD患者，潜在受益人群非常有限。

由于对MLD缺乏足够的认知，大多数患者在被诊断时已经进展到症状后期。与晚婴型MLD不同的是，青少年型和成人型MLD的神经退行性进展速度相对较慢，为治疗提供了潜在的干预机会。因此，评估HSCGT对症状发生后患者的治疗安全性和有效性非常紧迫。

深圳理工大学/中国科学院深圳先进技术研究院的连祺周教授团队，联合广州医科大学附属妇女儿童医疗中心、深圳市第二人民医院、深圳市儿童医院以及香港大学等医疗机构，在《Protein & Cell》杂志上发表了一项研究，报告了自体造血干细胞基因治疗已发病青少年型MLD患者近十年的随访结果。

2014年，连祺周团队在亚洲首次将造血干细胞基因疗法应用于有症状的青少年型MLD患者，并进行了多中心、单臂、开放临床试验（ClinicalTrials.gov ID: NCT02559830），通过分析治疗后短期和长期随访的不良事件评估该疗法的长期安全性，并通过ARSA活性检测、MRI评分及神经功能评分等进行临床评估。

该研究筛选了6例患者，目前仍在持续开放入组。研究报告了前3名患者的临床特征，并分别进行了4.5年、6.9年及9.6年的随访。安全性数据分析结果显示，患者在治疗后的两个月内主要出现中性粒细胞减少症，这是与化疗清髓有关的不良反应，通过常规治疗在短期内得到了改善。长期随访中未观察到HSCGT相关的不良事件，显示其安全性良好。

基因组整合效率评估结果表明，患者的造血干细胞和外周血单个核细胞中均已整合了正常功能的ARSA基因。研究团队特别关注了由于慢病毒载体随机插入而可能诱发的突变和致癌基因激活的风险。全基因组分析和PCR检测结果显示，所有890个插入位点均匀分布在染色体上，没有聚集插入倾向，大部分位点位于基因内含子序列，只有12个位点位于外显子、启动子以及3'UTR区域，致癌基因上未发现任何插入位点。

有效性评估结果显示，在接受HSCGT后，患者的血清ARSA酶活性显著提升并维持在正常水平以上。与未接受HSCGT的患者相比，研究中患者的颅脑核磁共振（MRI）评分有所改善且稳定，提示神经退行性疾病进展得到缓解；神经功能评分GMFC-MLD及FIM评分在治疗后也有改善，表明HSCGT疗法能够改善患者的日常生活自理能力。

这项研究的数据表明，HSCGT疗法能够提高已发病青少年型MLD患者的ARSA酶活性，缓解神经退行性疾病的进展，提高患者的生活质量，并且具有良好的安全性。这一研究在基因治疗遗传代谢性脑病领域实现了重要的里程碑，推动了中国细胞治疗和基因治疗技术的临床转化。

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