Nature Immunology | 孙敏轩等揭示NPM1对炎症性肠病和结直肠癌的调控机制

炎症性肠病（主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）是一种慢性且易复发的胃肠道疾病，严重影响患者的生活质量。此外，长期患有炎症性肠病的患者罹患结直肠癌的风险显著增加，严重危害患者的生命健康。然而，炎症性肠病及其相关的结直肠癌的确切发病机制尚不明朗。

骨髓增生异常综合征是一种造血干细胞疾病，其特点是造血功能不足，外周血细胞减少，并且容易进展为急性髓系白血病。自1997年首次报道了7名同时患有炎症性肠病和骨髓增生异常综合征的患者以来，已经有大量病例记录显示这两种疾病常常同时发生。流行病学研究表明，炎症性肠病患者中骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的发病率很高。同时，在骨髓增生异常综合征患者中，炎症性肠病的患病率也显著升高，这提示这些疾病之间可能存在某种关联。

2024年8月5日，中国科学院苏州生物医学工程技术研究所的孙敏轩研究员、山东大学的李石洋教授和同济大学的彭长庚教授在《Nature Immunology》上合作发表了一篇题为《Nucleophosmin 1 promotes mucosal immunity by supporting mitochondrial oxidative phosphorylation and ILC3 activity》的研究论文。该研究发现，在骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中具有重要驱动作用的分子NPM1在炎症性肠病的进展中也起着关键作用。这一发现为这两种疾病间较高的共患病率提供了理论支持，同时也为炎症性肠病和结直肠癌患者提供了新的预后标志物和免疫治疗靶点。

通过病理分析和单细胞测序分析，研究人员发现炎症性肠病患者的肠道中NPM1的表达显著减少。在Npm1基因敲除的小鼠（Npm1+/-小鼠）实验中，这些小鼠对DSS和TNBS诱导的结肠炎更为敏感，并且对AOM-DSS诱导的结直肠癌也更为易感。进一步分析肠上皮细胞和肠道多种浸润免疫细胞表明，Npm1的敲除会影响小鼠3型固有淋巴细胞（ILC3）的数量和IL22的分泌能力，从而影响肠道菌群的多样性。在特异性敲除Npm1的小鼠中，也验证了Npm1敲除确实会导致ILC3中的IL22分泌减少，进而加剧结肠炎和结直肠癌的病情。

在机制研究中，研究人员对原代小鼠ILC3细胞进行了Smart-seq测序分析，发现NPM1可能影响ILC3的线粒体氧化磷酸化。在溃疡性结肠炎患者的单细胞测序分析中，也得到了类似的结果。在DSS诱导的小鼠ILC3细胞中，Npm1+/-小鼠的线粒体氧化磷酸化受损，线粒体生物发生受到抑制。进一步实验表明，在炎症情况下，NPM1能够与转录因子p65结合，共同调控线粒体转录因子TFAM的表达，从而促进ILC3的线粒体功能，支持肠道炎症状态下ILC3的激活。此外，全身性过表达Npm1的小鼠显示其ILC3功能增强，对结肠炎的耐受性也增强。

综上所述，本研究揭示了NPM1通过结合p65促进TFAM转录，从而影响ILC3线粒体功能和IL22表达，在调控肠道稳态中发挥重要作用。这一发现为理解炎症性肠病及其相关结直肠癌的发病机制，以及炎症性肠病与骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病之间的联系提供了新的理论依据。