Enteritis

-01-引言炎症性肠病（IBD）由溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）组成，全球约有600万至800万人受到影响。作为一种慢性、进行性和复发性的肠道疾病，IBD严重影响患者的生活质量和日常生活，增加医疗负担。虽然目前普遍认为IBD是由遗传易感个体对微生物的异常免疫反应引起的，但其确切的发病机制在很大程度上尚不清楚。目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。因此，深刻理解肠免疫系统的运行机制和IBD的免疫发病机制，将有助于我们开发针对IBD的免疫治疗药物，并为IBD提供了新的免疫治疗手段。-02-一、肠道免疫系统肠道微生物群人类肠道微生物群由数万亿种微生物组成，包括真菌、单细胞动物、病毒、古生菌和占绝大多数的细菌。肠道微生物群通过调节固有免疫系统的激活，影响宿主能量代谢、免疫稳态和成熟，以及维持粘膜完整性，在IBD的发病机制中发挥着至关重要的作用。越来越多的证据表明IBD患者肠道微生物群的组成发生了改变。例如，大肠杆菌作为病原菌在肠道中增加，具有在巨噬细胞中生存和复制的能力，并诱导IBD中TNF-α的分泌和炎症反应。此外，作为益生菌的prausnitzii粪杆菌可以刺激DC分泌抗炎细胞因子IL-10，并抑制肠道中IL-12和INF-γ的产生，而IBD患者的肠道中这些细胞因子显著减少。此外，IBD患者肠道微生物群的代谢产物也会发生改变，例如胆汁酸代谢中断、色氨酸代谢水平降低、SCFA减少以及烟酸、牛磺酸和酰基卡尼汀水平升高。这些代谢物在肠道炎症过程中的丢失可能是IBD发病的驱动力。肠上皮细胞（IECs）肠上皮是人体最大的粘膜表面，充当管腔内容物和潜在免疫系统之间的物理和生化屏障。它由单层不同亚型的特异性内皮细胞组成，主要包括柱状上皮、杯状细胞和Paneth细胞。杯状细胞作为肠上皮的分泌细胞，可以在肠粘膜的管腔表面分泌粘液，粘液层提供了第一道防线。Paneth细胞是一种特殊的含有颗粒的细胞，存在于小肠的上皮隐窝中，在先天性肠道防御和保护附近干细胞中起着至关重要的作用。它们可以产生抗菌肽（AMP），如α-防御素、溶菌酶C、磷脂酶和C型凝集素等，这些抗菌肽可以对抗侵入的管腔病原体。已经证明，AMP在CD患者中存在缺陷。肠上皮的另一个重要组成部分是顶端连接复合体，由紧密连接（TJ）、粘附连接（AJ）和桥粒组成，紧密密封肠上皮细胞，以防止病原体进入，并调节对水、离子和营养素的渗透性。编码TJ的基因突变和TJ功能障碍已被阐明为IBD的关键致病因素。肠道免疫细胞肠道免疫细胞可分为天然免疫细胞和适应性免疫细胞，这两种细胞对IBD的免疫反应都有很大贡献。固有免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞（DC）、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞和固有淋巴细胞（ILC），相互作用并产生细胞因子、趋化因子和抗菌素，以触发炎症，导致吞噬、抗原提呈和适应性免疫系统的激活。巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、NKT细胞和ILC构成粘膜固有免疫系统的第一道防线。这些固有免疫系统的免疫细胞通过病原体相关分子模式（PAMP），导致多种信号通路的激活，并产生促炎细胞因子、趋化因子和抗菌肽。与天然免疫细胞相比，适应性免疫细胞具有高度的特异性和免疫记忆能力，它们相互补充，消除入侵病原体。适应性免疫反应的关键参与者是T细胞，在肠道相关淋巴组织（GALT）或肠系膜淋巴结中的抗原刺激下，原始T细胞被激活并分化为不同的亚群，在趋化因子受体（如CCR9和CCR10）和整合素等细胞粘附分子作用下迁移到肠道的炎症部位。如今，许多针对这些受体的药物已成功用于临床实践，以阻止T细胞向肠道迁移，以预防IBD患者的炎症。-03- 二、IBD的免疫学发病机制IL-22和IL-6IL-22是一种多效性细胞因子，由Th22、Th17和Th1细胞分泌，激活STAT3以促进肠组织修复并抑制肠道病原体。在IBD中，IL-22受微生物群的信号诱导在小肠中广泛表达。此外，IL-22还促进IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表达。IL-6主要由固有层中的巨噬细胞和树突状细胞产生。研究发现，CD患者血清和肠道中IL-6水平升高，并与临床疾病活动、复发频率和炎症严重程度相关。与受体结合后，IL-6激活gp130阳性T细胞，导致STAT-3信号转导和转录激活，随后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的转录。目前，人源化抗IL-6R单克隆抗体tocilizumab已经用于治疗IBD。IL-12/IL-23由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。在几种结肠炎模型中，致病性T细胞反应由IL-12和IL-23驱动。IL-12可以促进原始CD4+T细胞分化为产生IFN-γ的Th1细胞，并促进NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞的增殖和效应功能。IL-23通过加强和影响Th17细胞反应来发挥其生物学功能，同时它还拮抗抗炎Foxp3+Treg细胞反应从而促进肠道炎症。IL-17IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，也在IBD的发病机制中发挥重要作用。全基因组关联研究（GWAS）已确定了许多与Th17相关的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。临床研究发现，与健康对照组相比，IBD患者的肠粘膜和固有层中含有更高水平的Th17细胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷显示对结肠炎具有保护作用。Il-10IL-10是抑制免疫系统促炎反应的最重要细胞因子，可由大量不同类型的细胞产生，包括Treg、巨噬细胞、树突状细胞等。在IBD患者的早期发病过程中，IL-10R亚单位基因的突变与肠道炎症免疫反应有关。事实上，IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以发生自发性结肠炎。此外，Treg细胞中c-MAF失活也会导致IL-10产生功能障碍，从而发展为自发性结肠炎。IL-1β家族细胞因子IL-1β是一种由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，与其他促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）协同作用，以诱导IBD炎症。研究发现，IL-10缺陷小鼠在自发性结肠炎发病前IL-1β分泌增加。此外，IL-1β和IL-18信号的遗传缺陷或抑制可缓解实验性结肠炎。TNF和TNF样配体1A（TL1A）TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子，可刺激急性期时的反应，促进IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表达。研究发现，活动期IBD患者的血液、上皮组织和粪便中TNF-α显著升高，其水平与CD患者的临床疾病活动性相关。通过抗TNF-α单克隆抗体阻断TNF-α信号已成为中重度难治性IBD患者的重要治疗方法。TNF家族成员TL1A也被发现是肠道炎症的关键介质，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通过结合死亡受体3（DR3）发挥其功能，TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达，以促进炎症。免疫细胞迁移免疫细胞迁移到肠道以启动和维持免疫反应是IBD的关键发病机制，其中T细胞迁移是最重要的一个。免疫细胞迁移的完整过程包括栓系、滚动、激活、粘附和外渗，涉及各种整合素、选择素、趋化因子及其配体或受体，例如促进迁移到小肠的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。针对免疫细胞迁移不同阶段的多种治疗方法已经应用于临床。-04-三、IBD的免疫治疗目前，7种生物制剂已被美国食品和药物管理局（FDA）正式批准用于治疗IBD，许多治疗IBD的创新候选药物的临床试验也正在进行中。靶向TNF-α抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前，四种TNF-α抑制剂已被批准用于临床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可诱导粘膜溃疡愈合，这是第一种被批准用于CD肛周瘘的治疗方法，并被证明对CD和UC都有效。Adalimumab被证明可诱导CD的粘膜愈合，它对CD和UC以及对infliximab失去反应的CD患者也有效。此外，golimumab和certolizumab pegol也在美国被批准用于治疗UC。虽然抗肿瘤坏死因子治疗显示出临床疗效，但10-30%的IBD患者没有响应，20-40%的患者随着时间的推移失去响应。靶向IL-12/IL-23Ustekinumab是针对IL-12和IL-23的p40亚单位的单克隆抗体，在治疗IBD中显示出积极作用，它是目前FDA批准的唯一一种抗IL-23疗法。另一个靶点是针对IL-23的p19亚单位，也显示出了临床疗效，包括risankizumab、brazikumab、guselkumab和Mirikizumab。然而，这些抗体仍处于临床试验阶段。靶向JAKJanus激酶（JAK）家族包含四种细胞内酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3和非受体酪氨酸蛋白激酶2，它们激活STAT通路并在IBD的发病机制中发挥关键作用。目前，已经评估了10种JAK抑制剂对IBD的临床疗效，而Tofacitinib是唯一具有临床疗效的抑制剂，并被批准用于UC的临床治疗。靶向细胞粘附分子作为T细胞募集和肠道炎症的重要介质，细胞粘附分子是IBD的潜在靶点。例如，抗α4β7整合素抗体vedolizumab和抗a4整合素单克隆抗体natalizumab在治疗IBD方面显示出了很好的疗效，目前已被批准并广泛应用于临床。此外，Etrolizumab（一种选择性结合β7亚单位的单克隆抗体）、abrilumab（一种阻断α4β7整合素的单克隆抗体）和ontamalimab（一种靶向MAdCAM-1的人源化抗体）在临床前数据中也显示出疗效，目前仍在进行临床试验。靶向NLRP3炎症小体NLRP3炎症小体和促炎细胞因子水平升高是IBD的主要病理机制。已经观察到CD患者具有高水平的NLRP3炎症小体。此外，活化的NLRP3炎性小体可促进过量IL-1β的产生，并改变结肠上皮中TJ的表达，从而加速疾病进展。因此，靶向NLRP3炎症小体为IBD治疗提供了一种有前景的策略。-05-结语在过去的几十年里，IBD的免疫学机制取得了很大进展，为IBD的治疗提供了新的策略和新的思路。在未来，特定基因位点的改变可能是IBD很有希望的治疗方法。此外，新型抗体或抑制剂、联合治疗方案和多因子阻断剂也有望打破IBD治疗的瓶颈，为IBD的患者的疾病改善带来福音。参考资料：1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.

撰文丨王朝编辑丨王多鱼排版丨水成文慢性便秘是一种常见的胃肠道疾病，常伴有肠道炎症，对患者的生活质量影响很大。治疗通常包括饮食调整、排便习惯教育以及使用非处方泻药。尽管泻药容易获取，但它们常常会引起肠胃不适，近半数患者对此表示不满。2025 年 4 月 25 日，内蒙古农业大学张和平教授团队联合多家医疗机构，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Efficacy of a postbiotic and its components in promoting colonic transit and alleviating chronic constipation in humans and mice 的研究论文。这项突破性研究揭示了后生元制剂 Probio-Eco 通过调控“肠道菌群-代谢物”双通路，显著改善慢性便秘。这项历时 2 年、覆盖 110 人的临床试验，或将改写全球 6 亿便秘人群的治疗方式！便秘治疗迎来新纪元：后生元是什么？对于慢性便秘，传统益生菌虽有一定效果，但存在存活率低、作用不稳定的痛点。“后生元”（Postbiotics）是益生菌发酵后的代谢产物，无需活菌即可起效。就像“菌群精华液”，含有琥珀酸、5-羟色氨酸等 30 多种活性成分，而且耐储存、见效快，还能绕过抗生素干扰。临床数据惊艳：3周见效，效果持续研究设计：110 名符合罗马 IV 诊断标准的慢性便秘患者，分两组进行 9 周交叉试验（3 周 Probio-Eco/安慰剂→2 周洗脱→3 周交叉治疗）。核心发现：排便革命：后生元治疗组完全自发排便（CSBM）频率提升 19%，排便费力评分降低32%；生活质量升级：腹胀烦恼减少 27%，身体不适感下降 26%；安全无忧：不良事件发生率比安慰剂组更低（5例 vs 7例）。肠道里的“信号兵”：双重代谢通路解密通过粪便宏基因组+代谢组分析，研究团队揭示了关键作用机制：1、琥珀酸-短链脂肪酸轴后生元显著提升丙酸、丁酸等“肠道润滑剂”，刺激肠壁分泌保护性粘蛋白 MUC2，效果比直接补充益生菌高 3 倍！2、色氨酸双通路5-羟色氨酸（5-HTP）通路：转化为血清素，激活肠道“动力开关”；3-吲哚丙烯酸：激活 AhR 免疫调节受体，减少肠道炎症；这就项同时按下了肠道的“加速键”和“消炎键”，双管齐下小鼠实验实锤：从粪便到基因的全证据链在洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型中：肉眼可见改善：粪便含水量恢复 86%，碳末排出时间缩短 40%；微观基因证据：肠屏障基因 Claudin-1 表达提升 2.3 倍，炎症因子 IL-6 下降 58%；菌群重构：有害菌 Erysipelatoclostridium 减少 79%，产丁酸菌 Roseburia 增加 3 倍；未来已来：后生元时代开启该研究首次实现“临床-动物-多组学”三维验证，目前 Probio-Eco 已进入产业化阶段。相比需冷藏的益生菌，后生元制剂可常温保存 18 个月，且适合与抗生素联用。更重要的是，这项研究不仅为慢性便秘治疗的突破，也为肠易激综合征、炎症性肠病等肠道疾病的治疗提供了新思路。论文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00166-1设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

一、处方溯源【药品名称】香连片【处方组成】萸黄连，木香。【剂型】片剂【药品类型】非处方药【功能主治】清热燥湿，行气止痛。用于泄泻腹痛，便黄而粘。【处方溯源】香连丸（《太平惠民合剂局方》.宋）【方解】方中以大量黄连清热燥湿，解毒止痢；伍以少量木香行气止痛而除腹痛、里急后重；取吴茱萸制黄连，既制黄连之苦寒，又能调和肝胃。诸药相合，共奏清热燥湿，行气止痛之功。二、现代研究【中医理论】中医认为本方证是由肝郁化火，横逆犯胃，肝胃不和所致。肝火犯胃则胃失和降，故可见肠胃虚弱，冷热不调，泄泻烦渴，米谷不化，腹胀肠鸣，胸膈痞闷，胁肋胀满；或下痢脓血，里急后重，夜起频并，不思饮食；或小便不利，肢体怠惰，渐即瘦弱。治则当以清泻肝火为主，重用黄连直折火性上炎之势，泻心火使其不克肺金，则金能制木，木平而火降。肝火得清，则不很逆犯维；黄连亦清泻胃中湿热，佐以吴茱萸有去性存用之意，加木香辛可行气，“能通利三焦，泄肺以平肝，使木邪不克脾土，气行而滞亦去也”[1]。【上市情况】【对照药品选择】“香连片”已被现行《中国药典》（2020版）收载，质量标准明确，符合《同名同方研究技术指导原则》（试行）中“具有充分有效性、安全性”品种的规定，且该品种为湖北香连药业有限责任公司生产的独家品种，可以作为同名同方药的对照药品。【处方药味】【临床试验】“香连片”临床适应症主要用于慢性胃炎，腹泻，菌痢以及肠炎等。1.慢性非萎缩性胃炎黄林[2]等选取100例脾胃湿热型慢性非萎缩性胃炎（CNAG）受试者（对照组50例，胃复春片）采用随机对照试验，两组均应在饮食和治疗性生活方式干预的基础上进行服药，且入组时两组在性别、年龄、身高、体重、生命体征、合并疾病和药物、患者用药依从性及以及临床诊断类型等比较，无显著差异(P>0.05)。治疗后，采用酶联免疫法(ELISA)检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素lβ(IL-lβ)及白介素2(IL-2)水平，比较治疗前后患者上腹胀满、胃脘痛、反酸、口苦、恶心呕吐的症状积分，并统计两组疗效及不良反应发生情况。研究结果表明，两组患者上腹胀满、胃脘痛、反酸、口苦、恶心呕吐的症状积分均降低，且观察组上述症状积分低于对照组(P<0.05)；表明香连片能较好的缓解慢性非萎缩性胃炎患者上腹胀满、胃脘痛、反酸、口苦、恶心呕吐等症状，其可能是通过抑制促炎因子TNF-α、IL-lβ的产生，促进抑炎因子IL-2的分泌，提高机体的抗炎能力，从而起到治疗作用。2.腹泻型肠易激综合征关丽愉，胡华华[3]选取360例腹泻型肠易激综合征（D-IBS）受试者（对照组90例，安慰剂），采用随机双盲对照试验，试验组270例，给予香连片1.5g/次，3次/天；治疗四周后①试验组与对照组比较，腹泻愈显率(痊愈率+显效率)分别为57.25%比22.87%；总有效率分别为86.13%比44.75%(FAS)和87.89%比47.36%(PP)。②试验组与对照组比较，腹痛愈显率分别为47.07%比17.01%(FAS)和48.57%比18.79%(PP)；总有效率分别为83.67%比42.49%(FAS)和84.74%比43.92%(PP)。两组患者的腹泻和腹痛治愈率和有效率比较差异有统计学意义(p<0.05)。表明，香连片治疗腹泻型肠易激综合征疗效显著。3.急性腹泻夏扬潮，韦天灵[4]选取130例急性腹泻患者随机分成治疗组和对照组各65例。两组均予常规补液、口服蒙脱石、抗生素治疗，治疗组加服香连片治疗至出院，比较两组的治疗效果。结果两组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=4.82，P<0.05)。腹泻平均持续时间对照组为(6.25±1.64)d，治疗组为(4.82±1.59)d(t=5.04，P<0.05)，两组比较差异有统计学意义。试验表明，香连片可明显缩短急性腹泻的疗程，提高治疗的有效率，促进患者康复，在常规治疗的同时加服香连片治疗腹泻可取得较佳效果。【药理研究】1.抗胃溃疡作用：张氏[5]等研究香连丸对幽门结扎型胃溃疡大鼠的作用机理。采用Ｓｈａｙ－大鼠幽门结扎法。观察胃液中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、表皮生长因子（EGF）含量的改变。结果显示，香连丸可使血清中PGE2浓度明显上升，其作用强度同西咪替丁（70mg·kg-1）基本相同，而对EGF的影响不显著。2.抗腹泻作用：谭氏和席氏[6-7]分别观察香连丸对肠胃功能的影响，发现香连丸能延缓胃排空，抑制肠内容物推进，并有镇痛，抗炎，止泻作用，但对小鼠排便反射无明显影响。3.抗菌作用：体外抑菌实验发现，香连丸对消化道主要的条件致病菌和病原菌均有不同程度的抑制作用，MIC个于3.12 ~50.00mg/ml之间。其中，志贺氏痢疾、肠炎杆菌、大肠杆菌、普通变形杆菌、金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、蜡样芽胞杆菌对香连丸高度敏感[8]。【参考文献】[1]沈姗怡，栗亚楠，赵志恒，等.左金丸类方浅识[J].云南中医中药杂志，2018，39(03):49-51.[2]黄林，杨洪伟，邓树忠，等.香连片治疗脾胃湿热型慢性非萎缩性胃炎的临床疗效及作用机制研究[J].现代生物医学进展，2020，20(05).[3]关丽愉，胡华华.香连片治疗腹泻型肠易激综合征的随机、双盲、安慰剂对照临床研究[J].健康之路，2017，16(01).[4]夏扬潮，韦天灵.香连片治疗急性腹泻65例临床疗效观察[J].内科，2009，4(05).[5]张秀萍，刘环清，王俊，等．香连丸对幽门结扎型胃溃疡大鼠一氧化氮和前列腺素E2的影响[J].中国实验方剂学杂志，2009，15（10）:56-57.[6]谭晓梅，龙群．香连丸有效部位镇痛、止泻、抗炎及小肠推进的药效学研究[J].南方医科大学学报，2008，28（3）:499-500.[7]席建堂，杨敏生，孙明忠.香连丸对肠胃功能的影响[J].陕西中医，2006，27（4）:503-504.[8]张友菊，最素华，周邦靖香连丸等4种方剂及其组成药物抑菌作用的实验研究[J].四川中医，1999，17 (9):9.END★点击下方卡片，发现更多精彩