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当经历了化疗，靶向治疗，手术后病情仍在不断进展，国内的治疗几乎已经到了“天花板”，这是否意味着生命已经走到了尽头？还有其他更好的治疗方案吗？ 20年肠炎恶变为晚期肠癌，开启艰难抗癌路 2024年初，年仅30岁的M先生因为发烧和泌尿系统的感染去医院进行治疗，感染好转后又进行了详细的检查，这一查不要紧，CT竟显示肠系膜的淋巴结出现了多处异常增大。随后的肠镜让医生大吃一惊，医生看到年纪轻轻的M先生大肠内有多处瘢痕，更糟糕的是，肠道内有一处恶性隆起的肿瘤，肛门附近还有一个隆起的恶性病变。 M先生说，自己20年前就出现了反复腹泻、脓血便，当时确诊为溃疡性结肠炎，需要长期服用药物，十年前病情稳定后他停止了药物治疗，但仍有大便中存在脓血的症状，后来也没有规律的复查。医生询问了家族史才知道他的旁系亲属里有两位都因为肠癌去世，他应该早点警惕这类遗传性的癌症，早做干预。 医生建议手术根治来达到最好的治疗效果，前提是先进行新辅助化疗将肿瘤缩小到可切除的范围，然而，治疗并不顺利，化疗的副作用让M先生体验到了什么叫做生不如死：口腔黏膜炎、泌尿系感染、膀胱直肠瘘……更糟的是，坚持完成治疗后，虽然肿标有所下降，但是病灶范围增大、淋巴结转移增多……这一切都在告诉他，他的病情正在恶化。 为了找到更有效副作用更小的药物，M先生进行了大panel基因检测，结果显示他竟然存在一种非常罕见的NTRK3基因重排，2021年国内上市了一款传奇靶向药是专门针对NTRK基因融合的，他只能试试这款药物是否能对重排的基因类型有效，结果再次将他击倒，腹部膨隆、血尿增多…… 由于症状持续加重，M先生接受了手术缓解症状，医生在探查过程中发现他的腹壁、大网膜、小肠系膜存在广泛结节，腹腔、腹膜后、盆腔淋巴结增大，腹膜也有转移的可能，M先生经历了这一生最绝望的时刻！ 向美国专家求救！中美消化道权威专家联手制定全新治疗方案 幸运的是，M先生的家人没有放弃任何希望，跟国内专家团队沟通了希望邀请美国专家会诊想法，国内的专家也十分认同与美国专家共同讨论更好的治疗方案，如果会诊后的治疗方案能在国内实施就更好了。 最终，全球肿瘤医生网为M先生约到了全美癌症排名第一的MD安德森知名的胃肠道肿瘤专家Milind教授，他是前美国胆管癌基金会主席、ILTS/SETH（国际肝脏移植协会/西班牙肝脏移植学会）共识会议指南制定参与者，对于消化道肿瘤的治疗具有丰富的经验和前瞻的临床治疗决策。 北京时间2024年10月，通过全球肿瘤医生网远程会诊系统，M先生，国内消化道领域知名专家，MIlind教授，专业的医学翻译准时上线讨论M先生的下一步治疗方案。 令大家没有想到的是，Milind教授完全没有国际大牌那种高高在上的感觉，并且跟国内的专家也经常进行学术交流，上来亲切的跟大家打招呼，之后又耐心的将他收到的病历情况跟国内专家一一确认，看是否有纰漏和需要补充的情况。 因为国内专家已经有初步的治疗方向，并且对Milind教授也非常熟悉，于是直接跟Milind教授确认是否可行。 Milind教授非常认可国内专家的治疗方案，认为化疗虽然在一些指标上显示病情稳定，但总体印象是疾病进展，因此可以考虑更换化疗方案，根据患者的基因检测结果，低剂量开始 FOLFIRI 是理想的，或 nalRI联合帕尼单抗 (Vectibix)，根据耐受性，可以在后续周期中增加剂量。如果病情能控制稳定，后续可以考虑PARP抑制剂作为维持治疗来长期控制病情处于稳定。 此外，M先生也详细询问了目前国际上非常热门的TIL和CAR-T等新技术。Milind教授说目前美国有几项关于免疫检查点抑制剂、CD8 T 细胞、与 MEK 抑制剂组合、自体 T 细 胞和 CAR-T 试验的试验正在进行中。如果患者对上述疗法都无效，将来可以考虑参加这些临床试验。但这不是现阶段要考虑的。 最后，美国的专家也提到了饮食和补充剂对M先生的影响，并给出了改善的建议: 1.避免吃红肉，用白肉、鱼和大豆代替 2.食用豆类产品; 3.避免高纤维，如蔬菜和沙拉，它们会干扰腹膜癌住院患者并产生症状； 4.在饮食中补充维生素D3，维生素B6以及富含多种乳杆菌的益生菌。 国内专家和患者本人的英文和专业水平都非常高，一直跟Milind教授直接交流，探讨方案，没用翻译，所以节省了很多时间。 国内的专家认为这次的会诊非常有意义，首先对下一步的治疗方案给予了详尽的建议，让自己对未来的治疗更有信心和把握；同时也让患者和家属对自己更加信任，积极配合治疗；其次，在美国医生的建议下，对未来的治疗策略调整提供的宝贵的参考意见，有备无患。 目前，M先生已经在国际专家的指导下，在国内继续接受治疗，相信在国内国际专家的联合诊疗下，他能够获得更好的治疗，希望她能够早日康复。 （注：为保护患者隐私，文中均使用化名，病情及治疗经过略有删减，想查看原文献的可以点击文末链接。） 专家介绍 Milind Javle教授 医院： MD 安德森癌症中心 擅长： 结直肠癌，胃肠癌 职务： Milind Javle 博士是德克萨斯州休斯顿 MD 安德森癌症中心的胃肠道（GI）肿 瘤内科副教授。自 2007 年 以来一直在 MD 安德森癌症中心的 GI 医学肿瘤学部任教。他的临床研究兴趣 是鉴定分子亚型以及开发针 对这些癌症的新疗法。 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

点击蓝字 关注我们 10月24日，新药创始人北京秋季论坛在北京新生巢创新中心圆满落幕。本次论坛以“和伙”为核心理念，寓意生物医药领域的同仁们并肩同行，围绕政策监管与产业发展、临床与科研资源助推产业发展、中枢神经系统(CNS)领域创新实践等议题展开讨论。喜鹊医药创始人、董事长兼总经理、CNS创业社社长王玉强教授领衔策划CNS领域创新实践主题研讨活动，以《阿尔茨海默病药物研发的创新路径与实践》为题发表主题演讲，并参与圆桌讨论。 论坛吸引了众多来自北京乃至全国生物医药产业的领军人物、投资界精英及科研先锋，通过深度对话与智慧交融，为生物医药产业注入蓬勃生机与创新灵感。 在《阿尔茨海默病药物研发的创新路径与实践》的主题演讲中，王玉强教授点明了阿尔茨海默病 (AD) 诊疗当前面临的临床药物疗效受限且研发进程滞后的现状，同时也强调了AD研发管线方向上呈现出抗体、小分子药物及中药等多种技术路径并行发展、百花齐放的局面。接着，他分享了喜鹊医药在AD药物研发方面的实践与成果，重点介绍了喜鹊医药团队独家设计开发的创新化学药物MN-08，其具有独特新颖的作用机理，既可变构抑制NMDA受体抑制钙离子超载又能靶向NMDA受体释放NO扩张脑血管、改善脑血流，从而有效恢复脑部营养供给，起到治疗AD与血管性痴呆 (VD) 等神经退行性疾病的作用。临床1期研究证明MN-08具有良好的安全性与耐受性。目前，MN-08治疗中重度AD的2期临床试验正在进行，现有数据已初步显示出增加脑血流的积极效果，有望成为标本兼治的AD与VD新一代治疗药物。最后，王玉强教授总结了AD药物研发的挑战与机遇，并期待未来能有更多创新药物问世，为患者带来福音。 嘉宾从左至右依次为：凯斯艾生物董事长/CEO庄永杰、科恩里斯生物CEO吴庭鹤、睿健医药CEO魏君、喜鹊医药董事长/CEO王玉强  随后王玉强教授加入主题论坛，与凯斯艾生物董事长/CEO庄永杰、科恩里斯生物CEO吴庭鹤、睿健医药CEO魏君等行业资深专家，就中枢神经系统领域创新实践进行深入讨论。 讨论概要如下： 1）帕金森及相关领域 细胞移植治疗帕金森探索出现早，但直到2021年Blue Rock公司的一款药物疗法获批进入临床才标志正式进入临床体系。 坚持颠覆性创新，通过临床验证效果。Blue Rock公司的经验可供学习，其产品进入2期会引起更多关注。 2）外泌体相关 外泌体作为药物递送载体迎来前所未有的机会。核酸类药物靶向递送方面，后疫情时代，mRNA疫苗向mRNA治疗性药物转型，由于LNP 技术靶向递送能力上的局限，外泌体作为核酸药物递送载体迎来机会。相比 LNP 在工程化修饰、免疫原性、给药方式等方面有优势，尤其在递送核酸类药物透脑靶向递送上机会最大。 科恩里斯公司在核酸类药物装载的CMC工艺方向有突破，实现了细胞内装载，突破了领域的CMC工艺放大瓶颈，并显著提高了装载能力。 天然外泌体药物方向，由于海外已有管线提交BLA申报，因此外泌体药物元年即将到来。科恩里斯公司在天然外泌体管线方面，细分亚群的天然外泌体早期适应症有肺纤维化、薄型子宫内膜修复、炎症性肠炎等，部分已开展 IIT临床研究，且首批病人效果显著。在CNS适应症上，药效学数据较积极。 天然外泌体在医美方面有前景，今年年初FDA已经将间充质干细胞来源外泌体列入化妆品添加成分列表，外泌体具有医美活性已经得到广泛认同。 3）血脑屏障相关 动物模型显示血脑屏障破坏和血流减少可能是AD的突破点。 有Science文章显示AD病人脑血流下降，但脑血流下降是原因还是结果不明确。 从药物递送角度，急性期可借助血脑屏障打开，干细胞有修复血脑屏障的可能性，但需考虑剂量效应等问题。 在紧凑而充实的一天时间里，与会者围绕关键议题，展开了热烈而深入的探讨。思想的火花在交流中碰撞，智慧的涟漪在互动中荡漾，不仅加深了彼此的了解与合作，更激发了新的创意与合作契机。相信在“和伙”精神的引领下，生物医药产业的同仁们将继续携手共进，以更加坚定的步伐迎接新的挑战与机遇，共同书写生物医药产业更加辉煌灿烂的篇章。

2024年10月28日，Monte Rosa Therapeutics宣布与诺华达成全球独家开发和商业化许可协议，共同推进VAV1靶向分子胶降解剂（VAV1 MGD）的开发，主要包括MRT-6160。 根据协议条款，诺华将获得开发、制造和商业化MRT-6160和其他VAV1 MGD项目的全球独家权利，并将负责从2期临床研究开始的临床开发和商业化。Monte Rosa负责完成MRT-6160正在进行的1期临床研究。 诺华已经同意向Monte Rosa预付1.5亿美元。从2期研究启动开始，Monte Rosa有资格获得高达21亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款，以及美国以外地区净销售额的分层版税。 Monte Rosa将共同资助任何3期临床开发，并将分享与MRT-6160在美国制造和商业化相关的任何利润和损失。 VAV1 MGD MRT-6160 VAV1长期以来一直被认为“不可成药”，VAV1是一种Rho家族的鸟嘌呤核苷酸交换因子，是T细胞和B细胞受体下游的关键信号蛋白。 细胞因子在自身免疫性疾病中起着至关重要的作用，通过VAV1 MGD可调节T细胞和B细胞受体介导的活性，降低细胞因子分泌，从而缓解自免疾病。 VAV1 MGD在自免疾病的临床前模型中心显示出有前景的活性，因此有可能为多种自免疾病（包括多发性硬化症、类风湿关节炎、炎症性肠炎和皮肤病等）提供潜在治疗。 MRT-6160有效的高选择性、口服生物可利用的VAV1靶向分子胶降解剂（VAV1 MGD）。MRT-6160的体内临床前研究表明，MRT-6160能够抑制自免模型的疾病进展。体外研究中，显示出对靶标的深度降解，导致于免疫介导条件相关的细胞因子显著减少，对其他蛋白质没有可检测的影响。 目前，MRT-6160正在进行一项在健康志愿者中进行的1期、单次给药剂量递增(SAD)/多次给药剂量递增（MAD）研究。 Monte Rosa首席执行官Markus Warmuth在一封邮件中写道，Monte Rosa和诺华看到了MRT-6160治疗多种全身和神经系统自身免疫性疾病的潜力。 与诺华达成协议，有望进一步加速MRT-6160的临床开发，并广泛探索多种适应症的治疗机会。 在一份声明中，诺华生物医学研究总裁Fiona Marshall表示，诺华一直对分子胶降解剂感兴趣，这种降解剂有可能解决具有挑战性的生物靶标。 事实上，诺华自己开发了一款WIZ分子胶和一种靶向CDO1的VHL分子胶，2024年7月，诺华的WIZ分子胶见刊于Science正刊，报道了首个WIZ分子胶结构dWIZ1与dWIZ2，并介绍了相关生物学机制；2024年1月，诺华在预印本网站bioRxiv上发表了一篇文章，介绍了一种靶向CDO1的VHL分子胶。 Monte Rosa Monte Rosa是一家明星分子胶降解剂开发公司，于2018年成立，于2021年登录纳斯达克上市。 Monte Rosa公司将人工智能、结构生物学和蛋白质组学相结合，开发了一种QuEEN™平台，能够系统地识别可降解的蛋白质靶点，并开创了一种可预测、可重复的分子胶设计方法。 Monte Rosa公司的工作也吸引了罗氏的关注。2023年10月，罗氏与Monte Rosa达成战略合作和授权合作，以针对之前被认为不可成药的癌症和神经系统疾病靶点发现和开发分子胶降解剂（MGD）。 MGD的魅力 许多疾病源于蛋白质功能异常。传统的小分子抑制剂药物无法满足要求，导致大约85%的蛋白质无法成药。 因此，能够针对那些传统上被认为不可成药的蛋白靶点的“靶向蛋白质降解”正在成为一种主流的药物开发策略，包括PROTACs（蛋白质水解靶向嵌合体），MGD（Molecular Glue Degraders，分子胶降解剂）。 PROTACs通常由3个部分组成（linker和两个配体分子），分子量较大，不满足类药五原则，因此生物利用度较低，药代动力学性质较差；而相对的，MGD分子量很小，理化性质便于优化。 相较于能够模块化设计的PROTACs，MGD也一度被认为是一种高度依赖运气的领域，从沙利度胺到CC-885，几乎所有重要的分子胶都是通过偶然发现而非理性设计得到的。 总而言之，MGD具有良好的应用前景，但是其设计难度大，目前还没有很好的药物开发策略。 MGD的应用潜力，也吸引了全球制药巨头的关注，除了与Monte Rosa达成合作的诺华、罗氏，还包括默沙东、百时美施贵宝、安斯泰来、赛诺菲等等。 参考资料： 1.https://www.biopharmadive.com/news/monte-rosa-novartis-molecular-glue-degraders/731185/ 2.https://www.monterosatx.com/pipeline/ 3.https://www.monterosatx.com/science/ 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·