龚为民/孙金鹏团队合作揭示组胺受体家族的分子识别与激活机制

组胺是一种在人体中广泛分布的生物胺，作为中枢神经系统的神经递质，同时也是免疫系统、肠道和皮肤中的重要信号分子。组胺由肥大细胞、肠嗜铬样细胞及神经元等细胞分泌，参与调节过敏反应、胃酸分泌、觉醒和炎症反应等多种生理过程。其功能主要通过四种G蛋白偶联组胺受体（H1R、H2R、H3R和H4R）介导。

人们普遍认为，组胺引起的炎症反应是由H1受体介导的。因此，H1受体拮抗剂（即抗组胺药）多年来被广泛用来治疗过敏。例如，常见的抗组胺药包括苯海拉明、异丙嗪和氯苯那敏等。这些药物是目前使用最为广泛的非特异性抗过敏药物。H2受体拮抗剂如西咪替丁、尼扎替丁和雷尼替丁则用于抑制胃酸过度分泌，治疗各种消化性溃疡病，如十二指肠溃疡和胃溃疡等。此外，H3R拮抗剂匹特里赞特已批准用于治疗发作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暂停。相比之下，组胺受体激动剂的药物开发进展较慢。

在理论上，H1R激动剂可能调节神经系统的认知和觉醒功能，但由于其在外周组织中有促炎作用，难以作为药物开发。H2R激动剂有潜力用于急性髓性白血病的治疗。而H3R激动剂主要分布于神经系统，不会在外周组织中引起副作用，因此有希望作为强迫性障碍等神经系统疾病的药物。H4R激动剂也具有促炎作用，但其治疗潜力仍需进一步研究。

2024年9月27日，中国科学技术大学龚为民课题组与山东大学孙金鹏课题组合作在《Nature Communications》杂志在线发表了一篇题为“组胺受体家族的配体识别和激活的结构基础”的研究论文。该研究详细报道了四种组胺受体家族亚型与四种不同G蛋白复合的九种低温电子显微镜结构，为理解组胺受体的配体识别和G蛋白偶联提供了结构框架，可能有助于合理设计针对这些受体的配体。

研究人员发现，在组胺与H1R-Gq、H2R-Gs/q、H3R-Gi和H4R-Gi复合物中，酸性残基D3.32在组胺识别中起关键作用。这与许多G蛋白偶联受体识别生物胺类分子的机制相似。所有组胺受体的两个疏水残基Y/V3.33和Y6.51与组胺相互作用，D3.32-Y/V3.33-Y6.51基序在所有组胺受体中共享，表明其在组胺识别中起关键作用。

有趣的是，组胺在H3R和H4R的配体口袋中的结合方向与在H1R和H2R中的观察结果相反，咪唑环旋转了约180°。进一步研究发现，H1R和H2R的TM6中保守的F6.52X2F6.55以及H3R与H4R的TM7中的F7.39X3W7.43是决定这些不同结合方向的关键因素。

此外，研究揭示了H2R胞质侧的ICL3是Gs/Gq耦合差异的决定因素。研究人员通过深入的结构和药理学分析发现，H2R的TM5与Gs更紧密结合，H3R和H4R的R34.54-F/V6.25-R6.29基序与Gi/Go的独特相互作用，是不同组胺受体成员之间Gs和Gi/o选择性的基础。这项研究不仅加深了对组胺受体家族配体识别、激活及G蛋白耦合机制的理解，还可能有助于设计选择性靶向组胺受体家族成员的配体。