每季度注射一次，显著降胆固醇！创新疗法亮相《新英格兰医学杂志》

Arrowhead Pharmaceuticals公司最近宣布了其在研的RNAi治疗药物plozasiran用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的三期PALISADE研究结果。分析表明，试验成功达到了主要终点和所有关键次要终点。研究显示，plozasiran显著降低了患者的甘油三酯（TG）和载脂蛋白C-III（APOC3）水平，并显著减少了急性胰腺炎（AP）的发病率。详细数据在2024年欧洲心脏病学会（ESC）大会上公布，并发表在《新英格兰医学杂志》。基于这些积极结果，Arrowhead计划在2024年底前向美国FDA提交plozasiran的新药申请，并随后向全球其他监管机构寻求批准。

家族性乳糜微粒血症综合征是一种罕见的严重遗传疾病，通常由单基因突变引起。FCS患者具有极高的TG水平，通常超过880 mg/dL，导致急性胰腺炎、慢性腹痛、糖尿病等一系列严重临床症状。目前，并无疗法获美国FDA批准用于FCS治疗。

在PALISADE研究中，75名患有持续性乳糜微粒血症的患者被随机分配接受每三个月一次25毫克或50毫克的plozasiran皮下注射，或安慰剂，共12个月。基线时，患者的中位TG水平为2044 mg/dL。44例患者通过遗传学检测确诊为FCS，31例患者被确诊为持续性乳糜微粒血症，可能患有FCS。

试验达成主要终点，在第10个月时，25毫克plozasiran组患者的空腹TG水平相比基线降低了80%，50毫克组降低了78%，而安慰剂组仅降低了17%。试验开始一个月后，患者的中位TG水平显著降低至急性胰腺炎风险阈值以下，并在12个月的治疗期间维持。

在第10个月时，患者的APOC3水平显著降低，25毫克plozasiran组患者中位APOC3降低达93%，50毫克组降低达96%，安慰剂组仅降低1%。此外，与安慰剂相比，plozasiran治疗显著降低了急性胰腺炎的风险，减少了83%。在50名接受plozasiran治疗的患者中，有2名患者发生急性胰腺炎，而安慰剂组中有5名患者共发生7例急性胰腺炎。

Plozasiran在PALISADE试验中表现出良好的安全性，最常见的不良事件包括腹痛、COVID-19、鼻咽炎、头痛、恶心、背痛、上呼吸道感染和腹泻。

Plozasiran是一款靶向APOC3基因的潜在“first-in-class”RNAi疗法。APOC3是甘油三酯脂蛋白的组成部分，也是甘油三酯代谢的关键调节剂。Plozasiran的治疗目标是通过下调APOC3降低甘油三酯水平，恢复脂质至正常水平。在多项临床研究中，plozasiran显示可以降低FCS、严重高甘油三酯血症（SHTG）和混合性高脂血症患者的甘油三酯和多种致动脉粥样硬化脂蛋白。

近年来，基于寡核苷酸调节基因表达的降脂疗法得到了快速发展。目前全球已有2款核酸类降脂疗法获批上市，近10款处于临床中后期研发阶段。通过调节APOC3来降低甘油三酯、调节血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）以降低脂质也是常见策略。这些核酸类降脂疗法相比传统药物更具长效性，有助于简化患者的血脂管理。