Familial chylomicronaemia syndrome

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 丨猎药人俱乐部研究团队整理 一半火焰，一半海水，小核酸药物以及核酸递送新技术的出现，带给疾病新的破解方式，但仍难逃创新药研发的九死一生定律。根据cortellis统计，迄今为止小核酸领域共有194款药物终止研发、826款药物18个月以上未报告进展，另有十余款药物处于暂停/撤市状态。 目前处在活跃状态的小核酸管线仅占历史所有管线的不足1/4，其中进入临床阶段的管线仅有312个，占所有管线的28.8%。 全球小核酸管线阶段分布 “活跃”筛选条件：cortellis、insight数据库中18个月内有进展的小核酸管线，去掉暂停/停止/未报告进展/非积极的项目 在这真正活跃的312条小核酸管线中，我们能挖掘哪些信息？哪些企业是真正活跃管线的拥有者？又有哪些管线有成为重磅药物的潜力？ 01 全球小核酸活跃管线共计312条，siRNA和ASO各占1/3 全球312条临床阶段小核酸活跃管线中，临床II期以上阶段的管线已占比超过50%，其中有两条管线处于NDA阶段，分别为赛诺菲/Alnylam的治疗血友病的小干扰RNA（siRNA）疗法fitusiran，和Ionis用于降脂的反义寡核苷酸（ASO）疗法olezarsen。 全部active项目中，NDA阶段有2个，Phase 3 阶段有22个，Phase 2 阶段有141个，Phase 1 Clinical有133个，Clinical有14个。 从药物类型来看，siRNA和ASO依然是占比最多的管线，分别有109条（35%）active的siRNA管线和105条（34%）active的ASO管线，且分别有一款药物处于申请上市阶段。 临床阶段活跃小核酸类型分布 siRNA和ASO管线数量相差不大，但是临床阶段分布情况差别较大，ASO大多数临床项目处于临床中后期，而siRNA的管线则主要分布在临床早期。 02 三巨头Active项目数量遥遥领先，中国两家新药企业挤进TOP10 拥有临床阶段小核酸active管线数量TOP10企业分别为Ionis（24条）、Arrowhead（14条）、Alnylam（13条）、罗氏（7条）、再生元（7条）、瑞博生物（6条）、渤健（6条）、礼来（6条）、阿斯利康（5条）、GSK（5条）、舶望制药（5条）。 值得一提的是，瑞博生物和舶望制药两家中国创新药企业挤进了全球小核酸active管线TOP10企业中。 这些小核酸active管线TOP10企业可以大致划分成三种：一类企业拥有丰富的技术积累和管线储备，例如小核酸三巨头Ionis、Arrowhead、Alnylam多年深耕小核酸技术，在Active项目管线储备和技术能力上遥遥领先；此外， 随着MNC小核酸争夺战进入白热化，MNC也挤进这一榜单，小核酸未来的商业化战场少不了大药企的比拼；最后，从我国企业舶望制药的身上，我们看到了年轻的新锐企业也可以凭借优异的执行效率，快速推进多个项目取得active进展。 03 国内小核酸赛道活跃企业35家，一半扎根国内，一半海外申报 全球小核酸active项目所涉及的企业共有255个（包括原研和引进企业），其中：中国企业有35个，美国企业有115个，欧洲有61个，其他有44个。中国企业作为原研的管线数量为41个，其中有一半（53.7%）进行了 海外申报。 国内企业除瑞博生物（6条）和舶望制药（5条）以外，active管线数量较多的企业还包括圣诺医药（3条）、维亚臻生物（3条）、圣因生物（3条）。 04 13款值得关注的小核酸药物 1）预计下半年获批：2款 Ionis：Olezarsen 作用机制:ApoC3抑制剂 适应症:家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）2030年销售额预测：3.99亿美元 Olezarsen是一种ASO疗法，能够抑制机体产生ApoC3。ApoC3是一种在肝脏中产生、调节血液中甘油三酯（TG）代谢的蛋白。Balance临床3期试验结果显示，FCS患者每四周接受一次80 mg olezarsen皮下注射治疗，患者的TG水平持续显著降低（经安慰剂调整），治疗6个月降幅为44%；治疗第6个月到第12个月期间降低59%；经安慰剂调整后的apoC3降幅在接受治疗6个月时为74%，在12个月时为81%。美国FDA已接受olezarsen用于治疗FCS成人患者的新药申请（NDA）并授予优先审评资格，预计在2024年12月19日前完成审评。Ionis还计划在今年在欧盟和加拿大递交监管申请。根据cortellis预测，Olezarsen 2030年销售额有望达到3.99亿美元。 赛诺菲/Alnylam：Fitusiran 作用机制:抗凝血酶III抑制剂 适应症:血友病A与血友病B2030年销售额预测：2.98亿美元 Fitusiran是一款小干扰RNA（siRNA）疗法，旨在作为体内产生/未产生凝血因子抑制物的血友病A或血友病B患者的预防性治疗。Fitusiran可降低抗凝血酶水平，从而促进凝血酶生成，重新平衡止血功能并预防出血。在两项3期临床研究中，与对照组相比，每月一次皮下注射fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%。Fitusiran注射液的上市申请已于2024年5月获得中国国家药监局（NMPA）受理，并于6月获得美国FDA受理。根据cortellis预测，Fitusiran 2030年销售额有望达到2.98亿美元。 2）销售预测＞10亿美元的潜力重磅药物：5款Arrowhead：ARO-ANG3 作用机制：ANGPTL3抑制剂 适应症：血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、高甘油三酯血症（HTG） 未来收入预测：销售峰值45亿美元（根据Zacks Investment Research） ARO-ANG3是公司开发的一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的RNAi疗法，被开发用于治疗血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、高甘油三酯血症（HTG）。2024年5月在《新英格兰医学杂志》上发表的一项2期试验评估了zodasiran治疗混合性高脂血症的效果。结果显示Zodasiran在混合型高脂血症患者中显示出显著降低TG、非HDL-C、载脂蛋白B和LDL-C水平的效果。其疗效呈现出剂量依赖性，200 mg剂量组的疗效最为显著。此外，Zodasiran治疗还与肝脏脂肪含量的减少相关。Zodasiran的整体安全性良好，未发现与药物相关的严重不良事件，但需注意在已存在糖尿病的患者中可能出现的糖化血红蛋白水平升高问题。 不过，根据Firece网站的最新报道，在资金流的压力下，Arrowhead Pharmaceuticals正在面临对两款心脏代谢疾病候选药物进行抉择，他们暂时需要放弃zodasiran，以便能全力支持另一个候选药物plzasiran的开发。不过，虽然Arrowhead计划倾全司之力在2025年将plzasiran推向市场，但仍希望能找到一个合作伙伴，来开发已经失去优先地位的zodasiran。 Ionis/诺华：Pelacarsen 作用机制：LP(a)抑制剂 适应症:主动脉瓣狭窄;心血管疾病;高脂蛋白血症2030年销售额预测：25.78亿美元 Pelacarsen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，靶向Apo(a) mRNA，抑制其翻译成脂蛋白(a)的蛋白。其原研是IONIS，2019年和Norvartis达成合作协议共同开发。2023年初，Royalty Pharma买入IONIS持有的Pelacarsen的剩余权益的25%。目前Pelacarsen已完成I期与II期的临床研究。II期研究表明，Pelacarsen 20 mg QW降低Lp(a)最高可达80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下。 III期试验（NCT04023552）主要观察其对心血管疾病患者的主要心血管事件的影响，该临床试验正在进行中。Pelacarsen将有望成为首个靶向强效降低脂蛋白(a)并带来心血管获益的药物。根据cortellis预测，Pelacarsen2030年销售额有望达到25.78亿美元。 Avidity：Delpacibart etedesiran 作用机制：DMPK抑制剂 适应症:DM1 2030年销售额预测：20.69亿美元 Delpacibart etedesiran（Del-desiran，AOC 1001）是一款anti-TfR1抗体偶联寡核苷酸，含有可以结合TfR1的单抗以及偶联靶向DMPK mRNA的siRNA（siDMPK.19）。TfR1抗体能够有效将AOC 1001递送到骨骼肌和心肌细胞，siRNA成分siDMPK.19则能够降低DMPK mRNA水平，进而减少细胞核中的CUG，释放MBNL，恢复正常的mRNA加工。 AOC1001治疗DM1的I/II期MARINA试验和MARINA-OLE试验最新数据显示，与END-DM1自然疾病历史数据相比，接受delpacibart etedesiran治疗的患者在多个功能指标的疾病进展出现逆转，患者的肌强直、肌肉力量和活动能力都显著改善，且安全性和耐受性良好，超过200次输注总计46.2患者年的暴露量。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已授予del-desiran 孤儿药认定，FDA 还授予了del-desiran 快速通道认定和突破性疗法认定。 三期 HARBOR 试验的目的是进一步评估 AOC 1001的疗效，使用的终点包括视频手开合时间(VHOT)、肌肉力量和日常活动能力，三期数据预计在2026年读出。根据cortellis预测，Delpacibart etedesiran 2030年销售额有望达到20.69亿美元。 Ultragenyx：GTX-102 作用机制：UBE3A抑制剂 适应症:天使综合征2030年销售额预测：16.13亿美元 GTX-102是一款鞘内给药的在研反义寡核苷酸新药，旨在靶向和抑制UBE3A反义（UBE3A-AS）转录本的表达，同时激活神经元细胞中父系UBE3A的等位基因表达，产生患者体内所缺失的关键蛋白产物。该药物用于治疗天使综合征，这是由UBE3A基因缺失或突变导致的罕见性神经遗传疾病，患者会出现发育迟缓，平衡障碍、运动障碍以及癫痫发作等情况，大多不会说话。天使综合征经常被误诊为自闭症或脑瘫。目前尚未批准用于该疾病的疗法上市。 4月15日，Ultragenyx Pharmaceutical宣布了其用于治疗天使综合征（Angelman syndrome）的在研疗法GTX-102在1/2期临床试验中取得积极数据：接受GTX-102治疗的扩展队列A和B的患者，在第170天显示出具有临床意义的多领域功能改善。部分剂量递增队列患者在第758天显示出长期和持续的临床益处，远超过自然历史数据。根据cortellis预测，GTX-102在2030年销售额有望达到16.13亿美元。 再生元/Alnylam：Cemdisiran 作用机制：C5抑制剂 适应症:IgA肾病2030年销售额预测：11.67亿美元 Cemdisiran为一款再生元与Alnylam联合开发的C5靶向siRNA疗法。在IgA肾病中，补体系统的异常激活会导致过敏毒素C3a和C5a以及攻膜复合物C5b-9的过量产生，这些物质会损害肾小球结构。Cemdisiran通过精准靶向补体途径的关键成分——C5补体蛋白，有效阻断补体通路的激活，进而降低对肾脏的损害，并显著减少蛋白尿的排泄。 Cemdisiran 治疗IgA肾病的II期试验结果表明其可抑制肝脏中C5的产生，并能显著降低IgA肾病患者的尿蛋白水平。2024年8月13日，III期临床试验（R3918-MG-2018）完成首例给药。根据cortellis预测，cemdisiran2030年销售额有望达到11.67亿美元。 3）其他值得重点关注的重磅「活跃」药物 Arrowhead：plozasiran 作用机制：ApoC3抑制剂 适应症:I型高脂蛋白血症;高甘油三酯血症;脂质代谢紊乱2030年销售额预测：6.67亿美元 Plozasiran（ARO-APOC3）是Arrowhead公司首款研究性RNA干扰(RNAi)治疗药物，是一款靶向APOC3基因的潜在“first-in-class”RNAi疗法。Plozasiran治疗目标是通过下调APOC3降低甘油三酯水平，并将脂质恢复到更正常的水平。在多项临床研究中，plozasiran显示可降低FCS、严重高甘油三酯血症（SHTG）和混合性高脂血症患者的甘油三酯和多种致动脉粥样硬化脂蛋白。 2024年9月，Arrowhead Pharmaceuticals公布plozasiran用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的3期PALISADE研究结果。分析显示，试验成功达到主要终点和所有关键次要终点，plozasiran使患者的甘油三酯（TG）、载脂蛋白C-III（APOC3）水平显著下降，并使急性胰腺炎（AP）的发病率显著降低。基于该试验积极数据，Arrowhead打算在2024年底前向美国FDA提交plozasiran的新药申请，并计划随后向其他全球监管机构寻求批准。 Wave Life Sciences：WVE-003 作用机制：HTT抑制剂 适应症：亨廷顿病2030年销售额预测：4.52亿美元 亨廷顿病是由于编码亨廷顿蛋白的HTT基因上出现CAG扩增，导致生成的亨廷顿蛋白突变体（mHTT）产生神经毒性。野生型亨廷顿蛋白对正常神经元功能也具有重要作用，因此HTT基因的突变不但增加了mHTT的产生，也降低了正常蛋白的水平，导致神经突触功能失常、细胞死亡和神经退行性病变。WWE-003是一款潜在“first-in-class”等位基因特异性RNAi疗法，它选择性结合表达mHTT的mRNA，在降低突变蛋白表达的同时，不影响野生型蛋白的表达。 6月26日，Wave Life Sciences宣布，在研疗法WVE-003在治疗亨廷顿病（HD）的1b/2a期临床试验SELECT-HD中取得了积极成果。数据显示，WVE-003总体安全性和耐受性良好，没有报告严重不良事件（SAEs），脑室体积与自然历史一致。在28周评估期间观察到WVE-003组患者显著的mHTT蛋白水平降低，支持每季度或更少频率的给药。在28周评估期间，wtHTT蛋白水平得到维持，验证了等位基因选择性沉默。此外，与安慰剂相比，wtHTT蛋白水平显著增加。 Ionis：donidalorsen 作用机制：激肽释放酶（PKK）抑制剂 适应症:遗传性血管性水肿（HAE）2030年销售额预测：3.90亿美元 Donidalorsen是一款潜在“first-in-class”的RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，旨在精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致遗传性血管性水肿（HAE）发作的通路。PKK在激活与HAE急性发作相关的炎症介质中起重要作用。通过沉默PKK的产生，donidalorsen可能是治疗HAE的有效预防方法。IONIS授权日本大冢制药负责亚太地区和欧洲的特定区域开发、监管备案和商业化。 今年6月，Ionis公布了donidalorsen在治疗遗传性血管性水肿（HAE）的3期临床试验OASIS-HAE和OASISplus中的积极成果：donidalorsen以每月和每两月的给药方案进行治疗，一年后患者的HAE发作频率显著且持续降低超过90%；从其他预防性治疗转换至donidalorsen治疗的患者，其月均HAE发作率相较于基线进一步降低了62%，其中84%的患者更倾向于使用donidalorsen。Ionis 计划今年向美国食品药品管理局（FDA）提交新药申请，如获批准，将在美国独立上市donidalorsen。 Alnylam/罗氏：zilebesiran 作用机制：血管紧张素原配体抑制剂 适应症:高血压2030年销售额预测：3.12亿美元 Zilebesiran（ALN-AGT01）是一种皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研RNAi治疗药物。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的靶点，该级联反应已被证实在血压调节中发挥作用，其抑制具有明确的抗高血压作用。 zilebesiran的KARDIA-2临床研究数据表明：对于高血压控制不佳患者，zilebesiran与标准降压药联用，可带来额外的降压获益，降压效果可维持6个月。KARDIA-3 Ⅱ期研究(NCT06272487)已经启动，将评估zilebesiran对经2~4个标准降压药物治疗后血压仍不能有效控制的高血压患者的有效性和安全性，这些高血压患者同时存在慢性肾功能不全，或心血管疾病高危风险。根据cortellis预测，zilebesiran 2030年销售额有望达到3.1亿美元。 PepGen：PGN-EDO51 作用机制：外显子51跳跃疗法 适应症:DMD2030年销售额预测：2.79亿美元 PGN-ED051专门设计用于跳过外显子51，能够帮助大约13%的DMD患者。PepGen认为与现有药物相比，PGN-ED051的不同之处在于它使用了该公司专有的增强递送寡核苷酸技术，将药物直接递送至肌肉细胞，可以更有效地跳过外显子：与所有已获批准药物和已知开发中的候选药物相比，根据公开的跨研究数据，PGN-EDO51在灵长类动物的骨骼肌和隔膜中实现了最高的第51外显子跳跃水平，并且此效果在安全的剂量范围内获得。 今年8月，PepGen发布了其新式候选药物PGN-EDO51的积极临床数据：5mg/kg剂量的PGN-EDO51在三个月给药后，能使患者的外显子跳跃水平高于类似PMO剂量水平的其他寡核苷酸疗法。同时，此药物在肌肉调整后的肌营养不良蛋白水平上，也表现出较基线的显著增长。该公司计划在今后的试验中继续评估PGN-EDO51的疗效，并将着力于推动其二期试验CONNECT2-EDO51的开展。他们期待在更高剂量（10 mg/kg）中观察到更高水平的肌营养不良蛋白产生。 Idera Pharmaceuticals：Tilsotolimod 作用机制：TLR9激动剂 适应症：黑色素瘤2030年销售额预测：/ 在先天性免疫反应的过程中，TLR9扮演着举足轻重的角色，尤其在向肿瘤组织募集T细胞的过程中发挥着关键作用。这一靶点深藏于细胞内部，这使得TLR9激动剂的开发面临重重挑战，以寡核苷酸为药物形式的TLR9激动剂正逐渐成为研究热点。 Tilsotolimod 是一种在研合成 Toll 样受体 9 (TLR9) 激动剂，由Idera Pharmaceuticals开发，获得了美国FDA的快速通道，联合Ipilimumab用于治疗抗PD-1抗体难治性黑色素瘤，以及孤儿药物资格指定用于治疗IIb-IV期黑色素瘤。在I/II期临床试验中，ORR为22%，疾病控制率为71%，中位总生存期(OS)为21个月。目前处于黑色素瘤的关键3期临床（NCT03445533）阶段。 全球三期以上active小核酸管线 （完整名单欢迎私聊后台免费领取~） 参考资料： 公司官网 insight数据库 cortellis数据库 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

小核酸药物是指能利用小干扰RNA（siRNA）、microRNA（简称为miRNA）及反义核酸（ASO）等核酸小分子特异性地沉默疾病基因的表达，以治愈特定疾病的药物，包括ASO、siRNA、aptamer、sgRNA、miRNA等。其具有研发周期短、研发成功率高、特异性强、靶点丰富、效果持久、临床疗效好等优点，有望从源头进行干预，产生"治标治本"的效果，成为继小分子化药、抗体药物后的第三大类型药物。根据相关材料，预计到2025年全球小核酸药物市场将会达到112亿美元。国际上涌现了Ionis、Alnylam、Sarepta三巨头，诺华、礼来、诺和诺德、BMS等MNC纷纷投入巨资进入该领域。例如：2024年9月4日，礼来与核酸药物平台公司HAYA达成合作，后者是是一家开创性采用精准RNA引导的调控基因组靶向治疗慢性疾病的生物技术公司，双方将针对肥胖及相关代谢疾病开展临床前药物发现工作。不久前礼来刚宣布斥资7亿美金在波士顿创立核酸药物研发中心。 相较于以前小核酸药物主要用于罕见病，近年来小核酸药物越来越多用于慢性病、常见心血管疾病领域，其安全性必将是越来越受到重视的问题。本文以研发进度领先的治疗常见慢性病小核酸药物临床毒副作用数据为例，对其进行探讨。 英克司兰（inclisiran） 英克司兰最初由Alnylam开发，是全球首个用于心血管领域的siRNA药物，于2020年12月在欧盟获批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，并于2021年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。国家药品监督管理总局(NMPA)于2023年8月22日正式批准心血管领域首款小干扰RNA降胆固醇药物英克司兰钠注射液（简称为英克司兰）在中国上市。该药的用法为皮下注射，首次注射后，3个月再次注射，之后每6个月一次，一年仅用两次，这种给药频率大大提高药患者的依从性。2023年销售额已达3.55亿美元。2023年7月，罗氏与Alnylam达成合作协议，以31.1亿美元的总交易额获得该药物的全球共同开发和商业化权益。 针对低密度脂蛋白胆固醇升高患者的两项英克司兰III期试验ORION-10和 ORION-11表明，英克司兰组和安慰剂组的不良事件基本相似，但英克司兰组的注射部位不良事件多于安慰剂组 (在 ORION-10 试验中为 2.6% 对 0.9%，在 ORION-11 试验中为 4.7% 对 0.5%）；但是这些不良反应通常比较轻微，没有严重或持续的不良反应。肝肾功能、肌酸激酶和高敏 C 反应蛋白水平以及血小板计数方面的实验室结果英克司兰组和安慰剂组也相似。在ORION-10和ORION-11试验中，分别有2.0%和2.5%的接受过英克司兰治疗的患者样本中检测到抗药性抗体，这些结果与检测方法有关，非药物诱导产生。 心血管疾病高风险和低密度脂蛋白胆固醇升高患者服用英克司兰的长达4年随访研究ORION-3结果表明在只接受英克司兰治疗的 284 例患者中，有 39 例（14%）报告了注射部位的不良事件；在接受换药治疗的 87 例患者中，有 12 例（14%）报告了注射部位的不良事件。可能与研究药物有关的治疗突发严重不良事件发生率为：仅使用英克司兰治疗组 1%（284 例中有 3 例），换药治疗组 1%（87 例中有 1 例）。仅接受英克司兰治疗组是指在ORION-1中接受英克司兰治疗的患者在整个 ORION-3 期间每年接受两次 300 毫克皮下注射英克司兰。换药治疗组是指在 ORION-1 中接受安慰剂治疗的患者首先接受皮下注射 Evolocumab 140 毫克，每 2 周一次，直至第 360 天，然后在 ORION-3 研究的剩余时间内过渡到每年两次接受英克司兰治疗。治疗突发不良事件大多为单个病例，严重程度从轻度到中度不等，且具有自限性。可能与研究药物有关的治疗突发不良事件（由研究者确定）发生在仅英克司兰治疗组 284 例患者中的 79 例（28%）和转换治疗组 87 例患者中的 22 例（25%）；大多数为一般疾病和用药部位反应，包括注射部位疼痛、注射部位反应、注射部位红斑等。研究期间对治疗突发肝病事件进行了仔细检查：在只接受英克司兰治疗的 284 例患者中，有 28 例（10%）发生过至少一次治疗突发肝病事件；在接受转换治疗的 87 例患者中，有 8 例（9%）发生过至少一次治疗突发肝病事件。大多数治疗突发肝脏事件都是肝酶升高，严重程度为轻度或中度。ORION-3研究结果为其他基于 siRNA 的疗法提供了不用经常给药且耐受性良好的应用前景。 另外研发发现无论受试者的肾功能如何，英克司兰都表现出了一致的安全性，无需调整剂量。不良事件在糖尿病组和非糖尿病组之间分布均匀，这表明英克司兰在不同患者背景下都具有出色的耐受性。 综合所有试验结果表明英克司兰能够有效降低低密度脂蛋白胆固醇，同时还具有良好的安全性，是各种健康状况的患者的理想选择。未来的研究应证实其长期安全性。 Zilebesiran（ALN-AGT01） 另一款长效用于心脑血管疾病的siRNA药物，它能够抑制肝脏中血管紧张素原的合成。Zilebesiran单药的试验研究KARDIA1结果表明在接受Zilebesiran治疗的患者中，16.9%发生了非严重药物相关不良事件（主要是注射部位反应和轻度高钾血症），在接受安慰剂治疗的患者中，8.0%发生了非严重药物相关不良事件。药物相关不良反应的严重程度均为轻度至中度，并且都是一过性的；在Zilebesiran组中，有超过5%的患者出现注射部位反应（19例，占6.3%）和高钾血症（16例，占5.3%）。最常见的注射部位反应症状是疼痛和红斑。4例（1.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与0例接受安慰剂治疗的患者发生了急性肾衰竭的临床相关不良反应；9例（3.0%）接受Zilebesiran治疗的患者与1例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者发生了肝脏不良反应；13例（4.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与1例（1.3%）接受安慰剂治疗的患者发生了低血压；19例（6.3%）接受Zilebesiran治疗的患者与2例（2.7%）接受安慰剂治疗的患者发生了高钾血症。没有出现严重的肝脏不良事件，大多数肝功能检测结果的升高是一过性的，并在接受治疗期间缓解。 Zilebesiran与吲达帕胺2.5mg、氨氯地平5mg和奥美沙坦40mg联合用药的二期试验研究KARDIA2结果表明，联用Zilebesiran治疗与轻度高钾血症、低血压和 eGFR 下降 >30% 的发生率增加有关，但大多数情况并不严重，而且是一过性的，无需干预即可缓解。尽管该试验不足以证实Zilebesiran长期用药安全性，但这些结果支持了将每半年一次的Zilebesiran给药与标准治疗抗高血压药物相结合，以实现协同的效果的可能性。 降低脂蛋白(a)的小核酸药物 诺华和Ionis开发的Pelacarsen是一种靶向Apo(a) mRNA的ASO反义寡核苷酸类药物，它有望成为第一款有效降低脂蛋白(a)的新型降脂药物，目前在III期阶段，数据预计将于2025年公布。临床I/IIa(NCT02414594)期试验结果表明未发现与治疗相关的严重不良事件（SAE）、注射部位反应或流感样症状。临床II期(NCT03070782)试验结果显示耐受性良好，最常报告的不良事件是注射部位反应，发生率为 27%，安慰剂组为 6%，其他观察到的不良事件有尿路感染（药物组为 13%，安慰剂组为 6%）、肌痛（药物组为 12%，安慰剂组为 11%）、头痛（药物组为 11%，安慰剂组为 8%）和流感样症状（7%对6%）。大多数报告的不良反应为轻度或中度。 安进和Arrowhead开发的AMG890，也即Olpasiran，是一款靶向Lp(a)的siRNA药物，旨在降低人体载脂蛋白（a）的产生，进而降低脂蛋白，目前处于III期临床阶段。临床1期表明耐受性良好，只有一名患者出现注射部位反应。最常见的不良反应是头痛（10%：25%）和上呼吸道感染（15%；13%）。无严重不良事件报告。临床2期显示不良事件、严重不良事件和导致停药的不良事件的总体发生率在接受Olpasiran治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中相似，最常见的不良事件是注射部位反应（17%：11%），主要是疼痛和超敏反应（6%：2%）。 礼来和Dicerna开发的Lepodisiran（LY3819469）是一款靶向Lp(a) 的siRNA药物，开发用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗，2024年3月启动了12500例三期临床。Lepodisiran的I期试验结果显示仅出现暂时性的注射部位反应，不良事件Lepodisiran组与安慰剂组中大致相似，没有严重的药物相关不良效应。 Zerlasiran（SLN360）是Silence Therapeutics制药公司在研的一种siRNA药物。旨在沉默LPA基因，从而降低Lp（a）水平，有望降低心脏病、心脏病发作和中风的风险。1期试验及II期试验证实，Zerlasiran安全且耐受性良好，未出现严重不良事件。观察到的轻度至中度注射部位反应，主要发生在给药后的前24小时内。C反应蛋白在24小时时出现升高，但在7天时不再出现。 其他针对常见慢性病的siRNA药物及研发公司 Plozasiran（ARO-APOC3）和Zodasiran（ARO-ANG3）都是由Arrowhead公司研发的siRNA药物，未来希望用于混合型高脂血症患者。Plozasiran是一款针对APOC3基因的siRNA药物， 最新关键性 3 期PALISADE 研究中表现出良好的安全性。最常见的不良反应是腹痛、COVID-19、鼻咽炎、头痛、恶心、背痛、上呼吸道感染和腹泻。两个plozasiran剂量组患者发生的不良事件与安慰剂组患者发生的不良事件基本相似。在安慰剂组中，严重不良事件更为常见。少数治疗组患者出现高血糖，但仅限于糖尿病前期和糖尿病患者。 Zodasiran则是一款针对ANGPTL3的RNAi药物，用于混合性血脂异常患者的治疗。临床II期（ARCHES-2） 研究显示Zodasiran在混合型高脂血症患者中表现出良好的安全性。治疗组和安慰剂组之间的治疗突发不良事件（TEAEs）基本平衡，总体上反映了研究人群的合并症和基础疾病。实验室安全性评价没有出现有临床意义的变化，平均血小板计数没有变化，HbA1c变化不大。 上海舶望制药有限公司利用公司siRNA平台技术RADS自主研发的针对ANGPTL3的首 款心血管siRNA新药 BW-01，已于今年1月完成在澳洲开展的1期临床试验以及中国1期临床试验，并取得积极结果。试验数据显示，BW-01在两个试验中都表现出了良好的安全性和耐受性特征，没有死亡或导致停药和退出研究的不良事件，活性药物组没有发生严重不良事件。 Vupanorsen是一种靶向ANGPTL3的反义寡核苷酸（ASO），由辉瑞和Ionis联合开发，尽管在2b期研究中达到了主要终点,但出现了显著的安全性问题，包括肝毒性，尤其是在较大剂量时，因此停止了该药物的开发。Rosenson博士表示，Vupanorsen增加了转氨酶，并显著增加了肝脏脂肪。 另一种ASO药物Volanesorsen是一种选择性抑制APOC3、不结合N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）的第2代ASO制剂，由Ionis及其子公司Akcea研发，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验分别表明其能够使健康成年人和高TG血症患者的APOC3水平呈剂量依赖性降低，疗效持久且安全性良好，但由于存在血小板减少风险，该药物未在美国获得批准。2019年该药获得了欧洲药品管理局有条件地批准上市，用于家族性乳糜血症综合征（FCS）患者治疗，不良事件显然阻止了其扩大适应症人群，上市后其降低血小板的不良反应仍持续被关注。 脱靶效应引起毒副作用 一旦siRNA进入细胞，它就会被整合到其他蛋白质中以形成RNA诱导的沉默复合物（RISC），然后siRNA就展开形成单链siRNA，单链siRNA可以扫描并找到互补的mRNA，诱导mRNA切割，导致mRNA的降解，阻止mRNA翻译成蛋白质，从而沉默编码该mRNA的基因。siRNA 作用过程中存在非特异性，有时候会与非靶基因之外的其它基因作用而非特异地阻断基因表达，导致意外的基因沉默或激活，进而引发不良反应，这种效用称为 siRNA 脱靶效应(off-target effects，OTEs)。目前已知脱靶效应在 mRNA 水平和蛋白质表达水平上都能够检测出来。在小鼠实验中，脱靶会引起肝脏等毒性。 脱靶效应增加了解析siRNA表型的复杂性，也阻碍了siRNA在疾病治疗中的应用。脱靶效应引起的毒副作用理论上是对siRNA药物最大的风险挑战。如何在维持在靶活性的前提下降低脱靶风险对提高小核酸药物的安全性和效力至关重要。小核酸药物的化学修饰是降低脱靶效应的主要手段。 长期抑制效应可能带来的安全隐患 siRNA药物具有长效的优势，但是长期抑制效应也可能带来安全隐患，因为正常生物体内血脂和血压都是有生理节律的。法国高血压专家Michel Azizi博士认为，Zilebesiran不仅能减少药物使用，还使血压反应的波动较小。然而，由于干扰RNA作用速度较慢，这使得Zilebesiran不适用于高血压危象的患者。此外，长期阻断RAS也带来了如何逆转其降压效果的问题，因为RAS（血管紧张素原）的长期降压效果可能带来潜在的安全问题，尽管目前临床试验结果显示毒副作用比较轻微。基于此，Alnylam已经开发了一种"解毒剂"，名为Reversir。它是一种GalNAc结合的、单链的、高亲和性寡核苷酸，与Zilebesiran链互补，可以在24小时内有效地逆转siRNA的活性。 综上所述，目前报道的治疗常见慢性病的小核酸药物临床试验结果中不良事件都比较轻微，耐受性很好，但是仍缺乏更长时间用药的毒副作用评估。虽然降低siRNA脱靶效应的方法有很多，但没有一种方法能够完全消除siRNA的脱靶效应，同时也缺乏对siRNA脱靶效应的评估手段。已有两款ASO药物（Vupanorsen和Volanesorsen）因为毒副作用终止了开发或未被批准。针对小核酸这类新型的可能改变疾病治疗方式的药物，显然更长期的观察是非常重要且有意义的。 参考资料 1. Kausik K Ray et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Feb;11(2):109-119. 2. Olatunji G et al. Inclisiran siRNA technology in the management of dyslipidemia: A narrative review of clinical trials. Curr Probl Cardiol. 2024 Apr;49(4):102419. 3. Bakris, et al. "Zilebesiran In Combination With A Standard-of-care Antihypertensive In Patients With Inadequately Controlled Hypertension - Primary Results From The Phase 2 KARDIA-2 Study" 4. Christie M Ballantyne et al. Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024 Sep 12;391(10):899-912. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 PART 01 周报概述 根据药融云数据统计，9月9日-9月15日期间，共有103个创新药/改良型新药临床申请/上市申请获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）承办（按受理号统计，不含补充申请）。其中，国产药品受理号87个，进口药品受理号16个。 本周共计58款创新药/改良型新药临床试验申请获得“默示许可”，包括化学药33款，生物药25款，无中药。 在全球创新药研发领域，近期涌现出多项突破性进展。9月11日，Arrowhead Pharmaceuticals 宣布，美国 FDA 授予其在研药物plozasiran突破性疗法认定，作为饮食控制的辅助疗法，用于减少患有家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成年患者的甘油三酯水平。同日，天境生物 1 类新药普那利单抗注射液拟纳入突破性治疗品种，针对 R/R MAS。此外，强生、罗氏、辉瑞、康诺亚生物等药企均迎来新的进展。 PART 02 国内58款新药IND获批 根据药融云数据统计，9月9日-9月15日期间，共有103个创新药/改良型新药临床申请/上市申请获CDE承办（按受理号统计，不含补充申请）。其中，国产药品受理号87个，进口药品受理号16个。 本周共计58款创新药/改良型新药临床试验申请获得“默示许可”，包括化学药33款，生物药25款，无中药。 本周获批临床创新药/改良型新药（部分）信息速览(不含补充申请) 注：完整数据可识别“文末”二维码下载查看 PART 03 本周全球 TOP10 创新药研发进展 在全球创新药研发领域，近期涌现出多项突破性进展。9月11日，Arrowhead Pharmaceuticals 宣布，美国 FDA 授予其在研药物plozasiran突破性疗法认定，作为饮食控制的辅助疗法，用于减少患有家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成年患者的甘油三酯水平。同日，天境生物 1 类新药普那利单抗注射液拟纳入突破性治疗品种，针对R/R MAS。此外，强生、罗氏、辉瑞、康诺亚生物等药企均迎来新的进展。 本周全球 TOP10 创新药研发进展截图来源：药融咨询周报 PART 04 93个品种过评，上海宣泰医药等2家药企领跑 根据药融云数据统计，9月9日-9月15日期间共有 155 项仿制药申报上市/申报临床获 CDE 承办，其中新注册分类上市申请受理号 138 项（包括化药 3 类，4 类），本周新注册分类临床申请受理号 5 项（包括化药 3 类，4 类），一致性评价申请 12 项；共 11 个品种通过一致性评价（按受理号计 16 项），本周 82 个品种视同通过一致性评价（按受理号计 122 项）。本周有 3 项生物类似物注册申报动态，是齐鲁制药的QLG1091（按受理号计 3 项）。 本周过评/视同过评品种主要为消化系统与代谢药物，过评/视同过评产品剂型主要为注射剂；本周复方聚乙二醇电解质散(III) 、左卡尼汀注射液和左乙拉西坦片过评/视同过评受理号数量最多有 4 个，同时复方聚乙二醇电解质散(III)也是过评/视同过评企业数最有 4 家。 截图来源：药融咨询周报 在企业层面，本周合肥恩瑞特药业有限公司和上海宣泰医药科技股份有限公司过评/视同过评品种数最多有3种，其余各企业过评/视同过评品种数紧随其后，本周过评/视同过评企业共包括浙江恒研医药科技有限公司、焦作市民康药业有限公司和沈阳双鼎制药有限公司等105家企业。 截图来源：药融咨询周报 本周有氟[18F]化钠注射液、盐酸奈福泮注射液、烟酸缓释片等多个品种迎来首家过评。 截图来源：药融咨询周报 本周过评/视同过评达 5 家企业品种 截图来源：药融咨询周报 根据药融云数据统计，9月9日-9月15日期间，全球医药大健康行业共发生投融资事件 58 起，较上次数量增加了13起，其中创新药类融资共22起，医疗器械耗材投资热度也较高，本周占比为 31%，为18起。 截图来源：药融咨询周报 国内医药大健康行业共发生投融资事件14起，较上周数量增加了2起，其中其他、医疗/医药技术、医疗服务、医疗器械耗材、医药制造/服务融资事件分别发生1起、2起、1起、5起、1起；其中麦得科科技、分子之心、君合盟融资金额在1亿元人民币以上。 截图来源：药融咨询周报 本周国内创新药大类，抗肿瘤药物研发为热点。如需获取更多行业信息，请订阅药融咨询周报。 药融咨询完整周报 识别二维码领取下载 往期周报回顾 # 39款新药IND获批！52个品种过评，涉及科伦石家庄四药…… # 19款新药IND获批！41个品种过评，浙江高跖医药等3家药企…… # 31款新药IND获批！105个品种过评，石四药等2家药企领跑…… # 49款新药IND获批！108个品种过评，海南普利制药领跑…… END 本文为原创文章，转载请留言获取授权  更多详细报告获取方式 后台回复关键词“周报1”，获取2月26日-3月3日周报PDF。 后台回复关键词“周报2”，获取3月4日-3月10日周报PDF。 后台回复关键词“周报3”，获取3月11日-3月17日周报PDF。 后台回复关键词“周报4”，获取3月18日-3月24日周报PDF。 后台回复关键词“周报5”，获取3月25日-03月31日周报PDF。 后台回复关键词“周报6”，获取4月1日-4月7日周报PDF版。 后台回复关键词“周报7”，获取4月8日-4月14日周报PDF版。 后台回复关键词“周报8”，获取4月15日-4月21日周报PDF版。 后台回复关键词“周报9”，获取4月22日-5月5日周报PDF版。 后台回复关键词“周报10”，获取5月6日-5月12日周报PDF版。 后台回复关键词“周报11”，获取5月13日-5月19日周报PDF版。 后台回复关键词“周报12”，获取5月20日-5月26日周报PDF版。 后台回复关键词“周报13”，获取5月27日-6月2日周报PDF版。 后台回复关键词“周报14”，获取6月3日-6月9日周报PDF版。  后台回复关键词“周报15”，获取6月10日-6月16日周报PDF版。  后台回复关键词“周报16”，获取6月17日-6月23日周报PDF版。  联系我们，体验药融云更多专业服务 会议 合作 园区 服务 数据库 咨询 定制 服务 媒体 合作 点击阅读原文，申请药融云企业版免费试用！