Plozasiran

RNAi现象发现于上世纪90年代初期，早在1998年，科学家AndrewFire和CraigMello在线虫中首次揭示了RNAi现象，两人因此2006年获得诺贝尔生理医学奖。 在诺奖的影响下，罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲等大药厂纷纷进入RNAi领域。但随后却因siRNA的不稳定性、潜在的免疫原性及高效体内递送技术的缺乏，小核酸药物的发展一度在2009年至2013年陷入低谷期。 经历过低谷期的Alnylam、Arrowhead、Dicerna等公司，纷纷潜心技术，在低谷期结束后，逐渐成长为RNAi领域的三巨头。从技术路线上看，三家企业专利多存在交叉授权，抑制效率，毒副作用等大同小异，适应症的选择也多有重合。 三家企业之间的最主要区别在于同一适应症下，选择靶向的基因不同，以及临床执行能力的高低，而非技术方面的差异。但三家企业的发展却天壤之别，Alnylam业已成为市值300多亿美元的RNAi龙头企业，Dicerna及时卖身，给与股东回报，而Arrowhead迄今仍未有药物上市，市值仅为Alnylam的十分之一。 1 Alnylam：扛起RNAi疗法大旗 “Alnilam”是猎户座腰带中明亮的中心恒星，数千年来一直被用于航海导航的“宇宙灯塔”，这就是Alnylam公司名称的由来。 自2002年成立之后，Alnylam一直致力于解决siRNA的递送问题，尝试了偶联物、脂质纳米颗粒、生物材料等多种递送方式，最终GalNAc成为了向肝脏递送寡核苷酸的主要技术，形成了公司的专利核心。 在Alnylam潜心研发递送技术的同时，行业对RNAi领域的态度也由热转冷，罗氏、辉瑞、默沙东等大药企纷纷退出该领域，Alnylam的股价也跌入低点，不能不裁员续命。 为了重获市场信心，Alnylam决定将发展重心从平台技术转移到管线研发，只要临床数据过硬，资金会再次涌入RNAi领域。2011年，Alnylam启动了“Alnylam5x15”的战略计划，意在在2015年底前将5个RNAi治疗药物推进到临床阶段。 这次战略转向非常成功，到2015年末，Alnylam将8个项目推进临床阶段，并于2018年推出全球首款siRNA疗法ONPATTRO，自此之后，Alnylam实现了几乎每年一款新药的获批上市，至今，Alnylam已获得了五种RNAi药物的批准，包括patisiran、vutrisiran、givosiran、lumasiran（与诺华合作开发）和inclisiran。 2021年初，Alnylam又制定并启动“Alnylam p5×25”战略，重点计划在2025年底前成为市值排名前五的生物技术（Biotech）公司，具体而言，Alnylam打算在2025年结束时实现以下目标： 在高目标的背后，是Alnylam超高临床转化率带来的自信。在临床1期至3期阶段，公司累计转化率达到64.4%，而行业整体的转化率只有5.7%，Alnylam是行业平均水平的11倍。 与大部分biotech糟糕的商业化不同，Alnylam在药物销售方面表现优异。8月1日，Alnylam发布了2024年第二季度财报，上半年总收入11.54亿美元，同比增长80.9%；净产品收入7.75亿美元，同比增长33.2%，同时将全年业绩指引上调至15.75亿美元至16.5亿美元。 除了良好的业绩，Alnylam在研发方面依然有着不俗的表现，仅在上半年就有多个突破： 今年4月，Anlynam宣布了其针对肝脏表达的血管紧张素原（AGT）的研究型RNAi疗法Zilebesiran的KARDIA-2临床二期研究达到了主要终点和次要终点，具有令人鼓舞的安全性和耐受性，该疗法仅需一年两针，大幅提升了用药便利度； 今年6月，公司公布了RNAi治疗药物vutrisiran的HELIOS-B临床三期研究达到了主要终点和所有次要终点。根据此积极结果，Alnylam将使用优先审评券向美国FDA递交补充新药申请。 此外，Anlynam还在脑淀粉样血管病、2型糖尿病、阿尔海默兹症等领域进入临床阶段。 借助RNAi技术平台，Anlynam每年申请2-4个研究性新药(IND)。鉴于高效的研发与出色的商业化能力，2020年，黑石生命科学（Blackstone Life Sciences）和Alnylam达成战略合作，黑石将提供高达20亿美元的资金来支持Alnylam开发创新RNAi疗法，治疗多种严重疾病患者。 在一系列研发和销售成功的推进下，Anlynam的市值在过去十年间上涨了近6倍，产品收入几乎可以覆盖研发及管理费用，已经具备自我造血能力，成为RNAi领域名副其实的领头企业。 2 Arrowhead：战略失误下的千年老二 趁着RNAi领域在2010年前后的艰难之际，Arrowhead通过收购罗氏、诺华的siRNA资产，获得关键专利技术储备，绕过Alnylam的专利限制，形成其专属的TRiM平台。 Arrowhead的TRiM平台的肝外递送能力则已经被初步验证，显示出应用于多个组织的潜力，如肺、肌肉、中枢神经系统等，看到了TRiM平台的潜力，Arrowhead开发了在肝病、心血管疾病及靶向肺部、肌肉、神经系统的研发管线，目前拥有16款在研管线，其中3款已进入临床III期：ARO-APOC3（Plozasiran）、ARO-ANG3、Fazirsiran。 与Anlynam类似，Arrowhead也提出了“20 in 25”发展战略，计划在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或上市。 但与已经手握5款获批上市药物的Anlynam不同的是，Arrowhead还在证明自己的路上，临床研发执行效率成为Arrowhead发展的最大短板： 一方面，临床进度缓慢，使得后续不断涌现的新技术对公司管线构成竞争，甚至来自同一RNAi领域的后起之秀，对公司形成威胁，如Avidity(NASDAQ:RNA)的市值已经超过Arrowhead； 另一方面，缓慢的临床进度直接导致了自身造血能力的匮乏，这一点在Arrowhead的发展过程中体现的尤其明显。面对融资环境不佳，以及管线搁置等难题，Arrowhead选择了大量剥离资产，并以BD的形式获得融资。 自2019年开始，Arrowhead便舍弃了原有股权融资的方式，开启靠BD维持企业运营的阶段，合作企业包括强生、GSK、安进、武田等MNC。过去两年，Arrowhead每年都能获得将近2亿美元的首付款。2023年财报显示，全年收入2.41亿美元，其中绝大部分收入来自于大药企的合作收入。 但是，合作带来的收入规模无法满足同时拥有十几条在研管线的Arrowhead。过去两年，公司的现金消耗都在4亿美元以上。截至2023财年，账上现金只有4亿美元，仅能满足公司一年的发展需求。而Alnylam在2023年底便拥有超过24亿美元的现金，几乎与Arrowhead市值相当。 以2019年开始就没有股权融资为自豪的Arrowhead，被迫于今年4月完成了一轮4.5亿美元的增发融资，增发价28.5美元/股。然而多条管线的开展依然让Arrowhead的资金吃紧，今年11月，Arrowhead宣布与Sarepta 达成全球许可和合作协议，其中首付款有8.5亿美元，未来5年获得等额分期付款2.5亿美元，并有望在未来12个月内实现目标并获得额外3亿美元近期付款，以及潜在100亿美元的里程碑付款。 前有龙头企业Alnylam的快速发展，后有Avidity的迅猛追赶，长时间无法证明自己的Arrowhead难以获得资本市场的青睐，公司市值长期维持在30亿美元附近，不仅低于Avidity的40亿美元，而且仅为Alnylam的十分之一。不过Arrowhead已于今年11月递交了plozasiran上市申请，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS)，即将进入的商业化，看能否成为改变Arrowhead命运的变量。 3 Dicerna：及时卖身的行业老三 Dicerna制药(NASDAQ:DRNA)成立于2007年，也是一家RNAi疗法企业，拥有能够实现肝脏靶向（GalXC™）和肝外靶向（GalXC-Plus™）的递送平台。 Dicerna的主要管线是用于治疗原发性高草酸尿综合征（PH）的nedosiran，而行业老大哥Alnylam当时也在开发PH的RNAi药物，当时已经申请NDA了，比DRNA至少快2年。 为了形成差异化，不同于Alnylam药物主要靶向GO基因，Dicerna的nedosiran靶向LDHA（乳酸脱氢酶A），对某些亚型的PH患者有差异化优势。此外，公司还布局了α-1抗胰蛋白酶缺乏症导致的肝损伤（AATD-LD）、乙肝等适应症。 自2019年以来，诺和诺德和Dicerna保持者合作伙伴关系，前者利用Dicerna专有的技术平台开发RNAi疗法，合作范围包括对30多个肝细胞靶标的探索，有可能为包括慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、2型糖尿病、肥胖和罕见疾病在内的疾病提供多种临床候选药物，而这些领域都是诺和诺德的发展方向。 2021年11月，诺和诺德宣布以33亿美元的价格收购Dicerna，折合每股收购价为38.25美元，溢价80%。对于细分领域无法成为前两名的企业而言，在行业热度较高时，及时被收购是不错的选择。 2023年9月，FDA批准诺和诺德RNAi疗法Nedosiran上市，用于降低9岁及以上儿童和成人1型原发性高草酸尿症（PH1）患者的尿草酸水平，并于2024年正式上市。 4 投资警示：赛道与技术之外的因素 处于同一赛道的三家RNAi企业，都经历了行业的高潮低估，技术路线有差异，却无明显的水平高下之分，但因发展方向、执行能力等方面的差异，导致公司发展局面迥然：近五年来，Alnylam市值增长1.5倍，Dicerna市值增长2倍，而Arrowhead的市值却跌去三分之二。 对于投资人而言，在选定赛道与技术的基础上，还要看企业的战略与执行能力，后者不仅是充分发挥技术潜力的重要保障，而且是产生股东回报的重要条件。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

PASADENA, Calif.--( BUSINESS WIRE )--Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARWR) today announced that it is scheduled to participate in the following upcoming events: Piper Sandler 36th Annual Healthcare Conference – December 3-5, 2024 Type: Fireside Chat Presentation Date/Time: December 3, 2024, 1:30 p.m. EST 7 th Annual Evercore ISI HealthCONx Conference – December 3-5, 2024 Type: Fireside Chat Presentation Date/Time: December 4, 2024, 2:10 p.m. EST The APA/JPS/CAP/IAP 2024 Joint Meeting – December 9-12, 2024 Title: PALISADE: A Phase 3 Study to Assess the Efficacy and Safety of Plozasiran in adults with Genetically or Clinically-Defined Familial Chylomicronemia Syndrome (FCS) at high risk of Acute Pancreatitis (AP) Date/Time: December 9, 2024, 12:00 p.m. HST Presenter: Eleonora Goldberg Session: Poster RNA at the Bench and Bedside IV – December 9-11, 2024 Title: Developing siRNA for Neurodegenerative Disorders Date/Time: December 9, 2024, 2:10 p.m. PST Presenter: Christine Esau Session: Pre-clinical RNA Therapeutics 21 st Global CVCT Forum – December 9-11, 2024 Title: A Randomized, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Plozasiran in Patients with Familial Chylomicronemia Syndrome Date/Time: December 10, 2024, 7:30 p.m. EST Presenter: Jennifer Hellawell and Robert Rosenson Session: Attended Poster Viewing Session and Oral Presentation 8 th Complement-Based Drug Development Summit – December 10-11, 2024 Title: Targeting Complement C3 and Factor B with siRNA: Concept to Clinic Date/Time: December 11, 2024, 10:00 a.m. EST Presenter: James Hamilton Session: Advancing Complement Therapies: Pathways, Clinical Insights & Future Directions 22 nd World Congress on Insulin Resistance, Diabetes & Cardiovascular Disease (WCIRDC) – December 12-14, 2024 Title: PALISADE: A Phase 3 Study to Assess the Efficacy and Safety of Plozasiran in Adults with Genetically or Clinically-Defined Familial Chylomicronemia Syndrome (FCS) at high risk of Acute Pancreatitis (AP) Date/Time: December 13, 2024, 7:30-9:00 a.m. PST Presenter: Nick Leeper and Ira Goldberg Session: Poster and Abstract Oral Presentation Session Presentation materials may be accessed on the Events and Presentations page under the Investors section of the Arrowhead website. About Arrowhead Pharmaceuticals Arrowhead Pharmaceuticals develops medicines that treat intractable diseases by silencing the genes that cause them. Using a broad portfolio of RNA chemistries and efficient modes of delivery, Arrowhead therapies trigger the RNA interference mechanism to induce rapid, deep, and durable knockdown of target genes. RNA interference, or RNAi, is a mechanism present in living cells that inhibits the expression of a specific gene, thereby affecting the production of a specific protein. Arrowhead’s RNAi-based therapeutics leverage this natural pathway of gene silencing. For more information, please visit www.arrowheadpharma.com , or follow us on X (formerly Twitter) at @ArrowheadPharma , LinkedIn , Facebook , and Instagram . To be added to the Company's email list and receive news directly, please visit http://ir.arrowheadpharma.com/email-alerts . Safe Harbor Statement under the Private Securities Litigation Reform Act: This news release contains forward-looking statements within the meaning of the "safe harbor" provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. Any statements contained in this release except for historical information may be deemed to be forward-looking statements. Without limiting the generality of the foregoing, words such as “may,” “will,” “expect,” “believe,” “anticipate,” “hope,” “intend,” “plan,” “project,” “could,” “estimate,” “continue,” “target,” “forecast” or “continue” or the negative of these words or other variations thereof or comparable terminology are intended to identify such forward-looking statements. In addition, any statements that refer to projections of our future financial performance, trends in our business, expectations for our product pipeline or product candidates, including anticipated regulatory submissions and clinical program results, prospects or benefits of our collaborations with other companies, or other characterizations of future events or circumstances are forward-looking statements. 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