Plozasiran

前言 小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）通过RNA干扰（RNA interference, RNAi）机制在转录后水平沉默靶基因表达，从而达到治疗疾病的目的。自2018年首款siRNA药物patisiran获批以来，该领域在化学修饰、递送系统和临床转化三个维度持续取得突破，已形成以Alnylam为定义者、Arrowhead与Dicerna为主要挑战者、诺华与赛诺菲等大型药企通过授权入局的全球竞争格局。 01 siRNA的分子基础与作用机制 siRNA通常是含有19-23个碱基对的双链RNA片段（具有磷酸化5'末端和2个突出核苷酸的羟基化3'末端，是细胞赖以区分真正的siRNA的结构基础），可通过与载体共价耦联，特异性地靶向发病组织发挥基因沉默作用。 siRNA进入细胞质后，其作用过程可分为以下步骤： RISC装载：siRNA双链与Argonaute 2（AGO2）蛋白及Dicer、TRBP等辅助因子结合，形成RISC前体。在ATP依赖的解旋酶活性作用下，双链解开，引导链被选择性保留于AGO2的核酸结合通道中，乘客链被降解。 靶mRNA识别：引导链的5'端种子区域首先与靶mRNA进行碱基配对，随后配对向3'端延伸，形成完整的siRNA-mRNA双链。 切割执行：当引导链与靶mRNA完全互补时，AGO2蛋白的PIWI结构域（具有RNase H样内切核酸酶活性）在靶mRNA第10—11位核苷酸对应位置进行切割，切割产物随后被细胞外切核酸酶进一步降解。 催化循环：切割完成后，RISC复合物保持完整，引导链可被重复利用，识别并切割下一个靶mRNA分子。这种催化特性是siRNA在低剂量下即可实现强效、长效基因沉默的分子基础。 02 化学修饰：siRNA成药的基石 化学修饰的演进方向是在维持 RNAi 催化活性前提下，持续降低有效剂量、延长作用时间、拓展可靶向组织范围，与递送系统迭代共同构成 siRNA 成药性提升的核心驱动力。 03 递送技术：从LNP到GalNAc的范式转换 01 脂质纳米颗粒 脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle, LNP）是最早实现siRNA临床转化的递送系统。Patisiran（Onpattro）采用DLin-MC3-DMA等可电离脂质、胆固醇、DSPC和PEG-脂质组成的四组分LNP配方，通过静脉输注给药。LNP在酸性内体中质子化，与内体膜阴离子脂质相互作用，促进siRNA的内体逃逸。 02 GalNAc偶联 N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine, GalNAc）是去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor, ASGPR）的高亲和力配体。ASGPR是一种C型凝集素，在肝细胞表面高度特异性表达（每个肝细胞约50万个受体），在肝肾以外组织中的表达低于5%。ASGPR的生理功能是清除血液中的去唾液酸化糖蛋白，其与配体结合后可迅速介导网格蛋白依赖的内吞作用，且受体可循环利用。 03 GalNAc平台的技术变体 在GalNAc的基础框架下，不同企业发展出各具特色的技术变体： Alnylam ESC/ESC+平台：在STC基础上系统优化2'-OMe/2'-F在双链上的位置分布，通过迭代筛选获得更高代谢稳定性与RNAi活性的修饰组合。ESC+进一步引入了新型连接子与末端修饰，使部分候选药物实现半年一次给药。inclisiran（Leqvio）即采用ESC化学，在ORION临床项目中证实每6个月皮下注射一次可持续降低LDL-C。 Dicerna GalXC平台：采用独特的单链寡核苷酸折叠结构——通过4个核苷酸的环区（tetra-loop）将两条链连接为一条连续的寡核苷酸链，GalNAc通过4个核苷酸连接于分子中间位置。该设计可增强分子稳定性、降低免疫原性，四环区域还可作为不同递送配体的附着点以拓展肝外递送。其代价是分子长度增加约16个核苷酸，合成成本相应提高。nedosiran（Rivfloza）即基于GalXC平台。 Arrowhead TRiM平台：全称为Targeted RNAi Molecule，采用模块化设计理念，由靶向配体、连接子、药代动力学增强结构和高效RNAi触发物四部分组成。TRiM的核心差异在于靶向配体的可替换性——除GalNAc用于肝细胞外，Arrowhead还开发了针对肺上皮、神经元等组织的专有配体。2025年12月，Arrowhead宣布ARO-MAPT（靶向tau蛋白，用于阿尔茨海默病）进入I/IIa期临床，采用了可穿越血脑屏障的新型递送系统。ploza siran（Redeplo，2025年11月FDA获批）是TRiM平台的首款获批药物。 04 国外主要企业技术平台与管线 Alnylam Alnylam Pharmaceuticals成立于2002年，是siRNA领域的开创者与绝对领导者，公司建立了从化学修饰（STC→ESC→ESC+）到GalNAc递送的完整技术体系。 后期管线亮点： Zilebesiran：靶向血管紧张素原（AGT），用于高血压。与罗氏合作开展ZENITH III期心血管结局试验，这是Alnylam迄今规模最大的临床研究。II期数据显示，单次皮下注射可实现24小时持续降压，药效维持6个月。 Mivelsiran：靶向APOE4相关基因，用于脑淀粉样血管病（CAA）和阿尔茨海默病。2026年上半年完成cAPPricorn-1 II期入组，并计划启动阿尔茨海默病II期试验。该项目采用了可穿越BBB的递送技术，是Alnylam在CNS领域的关键布局。 ALN-6400：靶向多个凝血因子的"通用型"止血siRNA，用于出血性疾病。2026年计划启动第二种出血障碍的II期试验。 ALN-4324：靶向GRB14，用于2型糖尿病，2025年Q4进入II期。 ALN-2232：靶向ACVR1C，用于肥胖和体重管理，2026年Q1进入I期，采用脂肪组织靶向递送。 Arrowhead Arrowhead Pharmaceuticals成立于1989年，2010年代转型聚焦RNAi疗法。公司的TRiMTM平台采用模块化配体递送设计，目标是突破肝脏限制，实现多组织靶向。 已上市与后期管线： Plozasiran (Redeplo)：2025年11月FDA获批，靶向APOC3，用于FCS。与安进合作商业化。 Zodasiran：靶向AGT，用于高血压，处于III期临床。与诺华合作。 Olpasiran (Amgen)：靶向Lp(a)，用于心血管疾病，III期OCEAN(a)试验进行中。 ARO-MAPT：靶向tau蛋白，用于阿尔茨海默病，2025年12月启动I/IIa期，采用新型BBB穿越递送系统。 ARO-DIMER-PA：首款双靶点siRNA，同时沉默PCSK9和APOC3，用于动脉粥样硬化性心血管疾病。 ARO-RAGE：靶向RAGE，用于炎症性疾病。 ARO-HSD：靶向HSD17B13，用于MASH。 Dicerna/诺和诺德 Dicerna Pharmaceuticals成立于2006年，其GalXC平台采用独特的单链折叠结构（tetra-loop），与Alnylam的双链设计形成差异化。2021年，诺和诺德以33亿美元收购Dicerna，将其作为小核酸技术的核心平台。 已上市与管线： Nedosiran (Rivfloza)：2023年FDA获批，靶向LDHA，用于PH1。这是Dicerna平台的首款获批产品，也是首款非Alnylam技术的GalNAc-siRNA药物。 Lepodisiran：靶向Lp(a)，用于心血管疾病，处于II期临床。 多款MASH与代谢管线：依托诺和诺德在代谢领域的商业化能力，Dicerna平台在肥胖、糖尿病、NASH/MASH等方向有多个临床前项目。 其他参与者与大型药企布局 Silence Therapeutics（英国）：拥有mRNA平台（mxRNA），核心管线zerlasiran（靶向Lp(a)）处于II期临床，与阿斯利康达成选择权合作；divesiran靶向补体因子B，用于自免疾病。 大型药企的布局逻辑：诺华（inclisiran授权+Arrowhead合作+舶望授权）、赛诺菲（fitusiran）、安进（olpasiran/ploza siran合作）、罗氏（zilebesiran合作）、礼来（圣因生物合作）、阿斯利康（Silence+石药合作）、勃林格殷格翰（瑞博合作）、GSK（bepirovirsen为ASO，但在核酸领域持续布局）均通过授权或合作方式进入siRNA领域。大型药企的核心诉求是获取siRNA在慢病领域的长效给药优势，与现有产品线形成协同。 05 中国siRNA产业的崛起 中国siRNA产业在2017年后进入快速发展期，经历了从技术引进到自主创新、从跟随开发到全球同步的转变。2024年以来，中国企业的出海BD交易密集落地，标志着中国siRNA技术获得全球认可。 舶望制药 上海舶望制药有限公司（Argo Biopharma）成立于2021年，由具有深厚核酸药物研发经验的团队创立，专注于GalNAc-siRNA药物开发。公司在心血管领域形成了密集的管线布局，是中国siRNA企业中BD交易最活跃的企业之一。公司采用领先的siRNA平台RADS，旨在为患者带来具有深远意义的临床价值，并为部分适应症设定了“一年一针”的临床治疗目标。 核心管线： BW-00163：靶向血管紧张素原（AGT），用于高血压，处于II期临床，对标Alnylam的zilebesiran。 BW-00112：靶向ANGPTL3，用于降脂，处于II期临床（中美同步），诺华获得优先谈判权。 BW-20829 (DII235)：靶向Lp(a)，由诺华申办全球II期临床，2026年1月完成首例给药。 BW-20805：用于遗传性血管性水肿（HAE），II期临床，2026年公布积极中期数据。 BW-20507：靶向HBV，用于慢性乙肝，2025年EASL大会公布早期数据，200mg和400mg剂量组HBsAg最大降幅达2.9—3.2 log10 IU/mL。 BW-40202：靶向补体因子B（CFB），用于IgA肾病、PNH。 BW-41012：用于血栓栓塞性疾病，2026年7月完成I期首例给药。 瑞博生物 苏州瑞博生物技术股份有限公司成立于2017年，是中国首批专注于小核酸药物的企业之一，2026年1月在香港交易所主板上市（股票代码：06938.HK）。公司建立了自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台： RiboGalSTARTM：肝靶向GalNAc递送平台，用于肝脏表达基因相关疾病。 RiboPepSTARTM：肝外靶向多肽递送平台，用于非肝组织疾病。 RiboOncoSTARTM：肿瘤靶向递送平台，用于肿瘤治疗。 RiboColorSTARTM:肝外组织特异性递送开发的新型 siRNA技术平台，用于肝外疾病的药物开发。 RiboGalPLEXTM：肝靶向多靶点 siRNA 药物研发技术平台，旨在通过单一药物分子实现对两个或多个肝脏相关疾病靶点的协同干预。 RiboCygnusTM：新一代肝外双靶点 siRNA 药物研发技术平台，可与肝外组织递送技术相结合，实现对特定组织中两个疾病靶点的同步沉默。 核心管线： RBD4059：靶向凝血因子XI（FXI），用于血栓性疾病。这是全球首款、也是临床进展最快的FXI靶向siRNA药物，核心优势在于"抗凝不增加出血风险"，突破传统抗凝药的安全痛点。已进入II期临床。 RBD7022：靶向PCSK9，用于高脂血症，处于II/III期临床。 RBD7007：靶向C5，用于IgA肾病、狼疮肾炎等补体介导疾病，I期临床进行中。 RBD101：已进入商业化阶段。 圣诺医药 圣诺医药（Sirnaomics Ltd.，2257.HK）成立于2007年，是中国最早从事siRNA药物开发的企业之一，其核心差异在于自主研发的多肽纳米颗粒（PNP）递送平台，不依赖GalNAc，可实现肝外组织和局部给药。 核心管线： STP705：双靶点siRNA（TGF-β1/COX-2），用于皮肤原位鳞状细胞癌，2025年完成III期临床并启动优先审评，预计2026年上市。该药物采用局部注射给药，是全球少数拥有II期临床验证的肝外递送siRNA。此外，STP705还在医美减脂领域进行探索。 STP707：用于实体瘤，通过静脉给药，I期临床进行中。 医美管线：2025年在RNAi医美治疗领域取得关键进展。 新兴力量 施能康（SynerK）：专注于RNAi疗法，拥有自主知识产权的GalNexus递送平台。核心管线SNK-2726（靶向AGT，用于高血压）于2025年2月获FDA IND批准，2025年5月获中国CDE IND批准并完成I期首例给药，是国内少数同时获得中美双IND的siRNA药物。此外，施能康还布局了INHBE靶点（肥胖适应症）的临床前项目。 圣因生物：拥有自主核酸化学修饰和肝内/肝外递送平台，核心管线SGB-3908（靶向AGT，高血压）已进入I期临床。2024年与礼来达成12亿美元研发战略合作，是中国siRNA企业与全球Top药企合作的代表性案例。 靖因药业：核心管线SRSD216（靶向Lp(a)）在2026年ACC年会公布数据，进入全球II期临床，与舶望BW-20829、恒瑞HRS-5632共同构成中国Lp(a) siRNA的"三箭齐发"格局。 综合技术、管线和商业维度，未来3—5年siRNA产业格局可能呈现以下趋势： Alnylam的领先地位将持续但面临分化竞争 中国企业从"出海授权"向"全球开发"过渡 大型药企的角色从"买方"向"合作开发者"深化 生产成本下降推动可及性提升 监管框架逐步完善 Synthgene 关注我们 了解更多 END 关于申基 申基生物是一家专注于核酸药物关键技术开发的高科技企业，公司提供覆盖小核酸药物全流程的关键原料及定制化合成服务，品类涵盖标准及修饰亚磷酰胺单体（含2′-F、2′-OMe、2′-MOE、LNA、ENA等修饰类型，并支持特殊碱基修饰及荧光标记定制）、天然与修饰核苷（包括碱基修饰与糖环修饰）、多臂N-乙酰半乳糖胺偶联物及多种连接臂设计、各类含磷试剂（亚磷酰化试剂、磷酸化试剂、氧化剂等），以及酶法寡核苷酸合成所需的配套修饰底物与酶原料，全面覆盖小核酸药物从序列构建到递送修饰的各环节原料需求。 亚磷酰胺单体 DNA单体 2'-O-Me单体 2'-Fluoro单体 LNA PMO单体 3'-手性修饰单体 RNA单体 2'-O-MOE单体 2'-O-C16/C22单体 cEt单体 5'-(E)-VP单体 Dimer单体 核苷 修饰性核苷 2'-O-Me核苷 2'-O-炔丙基核苷 异核苷 2'-FANA核苷 3'-O-Me核苷 保护性核苷 TBDMS保护核苷 Ac保护核苷 核苷、脱氧核苷 L-核苷 2'-F核苷 2'-O-MOE核苷 氨基修饰核苷 LNA锁核苷 脱水核苷 其他修饰核苷 碱基保护核苷 DMTr保护核苷 Bz保护核苷 核苷和脱氧核苷 Ara核苷 分子诊断产品 dNTPs (脱氧核苷三磷酸) dNMPs (脱氧核苷单磷酸) dNDPs (脱氧核苷二磷酸) ddNTPs产品 产品订购热线 订购热线:400-885-0615 联系电话:18851757585