TRPV1神经元如何“远程”调控肠道T细胞：跨领域的神经与免疫对话

胃肠道（GI）是哺乳动物体内一个重要的屏障，它不仅是宿主、营养物质和常驻微生物群之间信息交换的接口，同时也是维持肠道正常生理和组织完整性的重要组成部分。这种平衡依赖于免疫系统、神经系统和微生物生态系统之间的动态相互作用。理解这些系统如何感知并应对胃肠道内的化学、破坏性或传染性威胁，是一个值得深入研究的领域。

胃肠道由复杂的神经网络密集支配，包括肠道神经系统（ENS），这是一个相对自主的系统，负责协调肠道的运动和分泌功能。外在感觉神经元（如来自背根神经节和结状神经节的神经元）以及位于脑干和交感神经节的自主神经细胞也参与其中，调节ENS的活动。这些外在感觉神经元能够检测机械拉伸、饮食和有害刺激。

肠道中的神经元和免疫系统都非常复杂。研究表明，特定的神经元和免疫系统之间有非常具体的相互作用。然而，全面地识别这些特定的神经-免疫相互作用仍需要更系统的研究。

最近，哈佛医学院的Isaac M. Chiu团队在《Science》上发表了一篇题为《A chemogenetic screen reveals that Trpv1-expressing neurons control regulatory T cells in the gut》的文章。他们利用化学遗传学方法确定了不同神经元是如何调节肠道免疫系统的。他们通过激活不同的神经元亚群，并进行深度免疫表型分析、微生物组分析和肠道器官中免疫细胞的转录组学研究，发现不同类型的神经元对不同的免疫细胞群体有特定调节作用，特别是Trpv1表达的痛觉感受器神经元通过释放降钙素基因相关肽（CGRP）影响调节性T细胞（Treg细胞）的数量，揭示了痛觉与肠道免疫的联系。

化学遗传学提供了一种激活或抑制特定神经元的工具，基于DREADD（由设计药物独特激活的设计受体）的靶向表达。这种方法在没有合成配体激活的情况下无活性，但可以在时间和空间上精确控制神经元的激活。通过腺相关病毒载体传递DREADD编码序列到特定神经元亚型，研究人员能够在新生小鼠中成功激活这些神经元。

研究表明，激活Trpv1+神经元会显著减少肠道中RORγ+ Treg细胞的数量，这种Treg细胞的减少归因于细胞周期进入比例的降低。这些发现通过急性和慢性炎症模型得到了验证，显示Trpv1+神经元激活增加了肠道对炎症反应的敏感性。

进一步的研究发现，Trpv1+神经元的激活通过释放CGRPα与RORγ+ Treg细胞上的RAMP1-CALCRL受体复合物结合，从而产生负向调节作用。这表明神经元激活可以影响肠道免疫细胞的功能，而这种影响并不依赖于SP和神经激肽。

总而言之，这项研究通过DREADD技术揭示了Trpv1+神经元通过CGRP-Ramp1信号通路调节肠道Treg细胞的机制，展示了神经系统和免疫系统之间协同工作的可能性，为理解和治疗胃肠道疾病提供了新的视角。