RAMP1

*仅供医学专业人士阅读参考 从某种程度上来说，癌症和疼痛算得上是“如影随形”，像疼痛会成为不少患者意识到自己患癌的信号，虽然此时可能已经是癌症的中晚期；而进展到晚期乃至终末阶段时，疼痛也往往是患者所经受的最主要折磨。以癌细胞的狡诈程度，怎么可能不利用一下疼痛呢？所以感知和传递痛觉的相关神经元，也沦为了癌症发生发展过程中的帮凶。 近日，天津医科大学肿瘤医院郝继辉、王秀超、王凯元等研究者就与美国杜克大学纪如荣团队合作在Cell Research期刊发表了最新研究成果[1]，揭示痛觉神经元可与胰腺癌微环境中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）“沆瀣一气”，通过相互作用抑制NK细胞功能，进而推动胰腺癌进展，并导致癌症相关疼痛。 研究显示，痛觉神经元可通过降钙素基因相关肽（CGRP）和神经生长因子（NGF）两条途径与CAFs发生相互作用，抑制CAFs的白介素-15表达（IL-15），进而使NK细胞对肿瘤的浸润和细胞毒性功能被显著抑制；通过拮抗受体活性修饰蛋白1（RAMP1）抵消CGRP的作用，就有望成为既抑制胰腺癌进展，又能缓解患者疼痛的治疗策略。 论文首页截图 各种神经支配对癌症的潜在影响，近年来关注度真是相当地高，有人已经用上了“癌症神经科学”的专门名词[2]，比如在抗肿瘤免疫应答方面，2022年也有登上《自然》的重磅研究显示，痛觉神经会直接诱导CD8+T细胞耗竭，借助的正是同样出现在本次研究中的CGRP[3]。存在大量神经支配的胰腺癌，自然也会成为相关研究的重点探索对象。 在本次研究中，研究者们通过重复注射树脂辣素（RTX）的方式，去除了胰腺癌模型小鼠肿瘤内的痛觉神经元，而这就足以使小鼠的肿瘤负荷明显下降、生存期显著延长，而肿瘤内减少的也主要是CGRP阳性痛觉神经元；同时，小鼠的痛觉过敏反应也如预期一样减轻，运动能力有所改善，换成人类患者，疼痛减弱和活动能力增强就能转化为生活质量提高了。 进一步分析显示，用于去除痛觉神经元的树脂辣素不会直接影响胰腺癌细胞，而肿瘤微环境中的T细胞数量变化并不大，硬要说状态改善也只有耗竭水平下降，所以占比大幅上升、激活程度上调的NK细胞才是主角；而且，小鼠体内其它部位的NK细胞及其它免疫细胞并无相似的变化，从而排除了系统性调节的可能性，敲除痛觉神经元的作用就是局部的。 去除痛觉神经元可改善胰腺癌内NK细胞浸润和功能 而结合此前研究里CGRP的作用，以及本次研究中CGRP阳性痛觉神经元的减少最明显，研究者们自然会想到痛觉神经元也是通过释放CGRP来抑制NK细胞功能，于是用CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮（针对RAMP1）治疗，证实它就可以起到与去除痛觉神经元等效的作用，即有效降低胰腺癌模型小鼠肿瘤负荷，延长小鼠生存并缓解疼痛症状。 最后，研究者们还明确找到了CGRP抑制NK细胞功能的调控机制：CGRP可与胰腺癌微环境中CAFs表面高表达的受体，即RAMP1和降钙素受体样受体（CALCRL）结合，进而抑制CAFs表达IL-15的能力，而IL-15对NK细胞激活和增殖都至关重要；反过来，CAFs则会在相互作用中大量表达NGF，促使痛觉神经元产生更多CGRP，形成了不断滚动的“雪球”，可想而知会对胰腺癌患者的预后和疼痛症状有多么不利。 一图总结论文主要机制发现 当然了，既然本次研究揭示了CGRP阳性痛觉神经元和CAFs狼狈为奸的具体罪行，接下来就可以针对性地设计治疗策略，比如用瑞美吉泮这种已获批上市的处方药开展临床研究，尽快同时抑制胰腺癌患者的疾病进展和疼痛，也许真可以一举两得。 参考文献： [1]Wang K, Ni B, Xie Y, et al. Nociceptor neurons promote PDAC progression and cancer pain by interaction with cancer-associated fibroblasts and suppression of natural killer cells[J]. Cell Research, 2025. [2]Mancusi R, Monje M. The neuroscience of cancer[J]. Nature, 2023, 618(7965): 467-479. [3]Balood M, Ahmadi M, Eichwald T, et al. Nociceptor neurons affect cancer immunosurveillance[J]. Nature, 2022, 611(7935): 405-412. 本文作者丨谭硕

正文共： 3000字 3图 预计阅读时间： 8分钟 Amylin作为针对肥胖和超重的新药研发热门靶点之一，正吸引着全球制药行业的高度关注。MNC公司、欧美biotech公司、欧美基金公司委托药时代帮助寻找靶向Amylin受体的小分子新药产品或可口服的多肽产品等其他分子实体，目前所处阶段最好是PCC已经确定。 我们诚挚邀请感兴趣的公司推荐更多靶向Amylin受体的小分子新药产品或可口服的多肽产品等其他分子实体。 如果您有相关产品或信息，请速速联系药时代BD团队，邮箱：BD@drugtimes.cn 让我们共同推动Amylin靶点新药的研发，为肥胖和超重患者带来更多的治疗选择。 以下内容仅供参考，欢迎批评指正！衷心感谢！~ Amylin作为肥胖新药研发的靶点的作用机理 Amylin（胰淀素）是一种由37个氨基酸组成的多肽激素，由胰岛β细胞分泌，与胰岛素一起在餐后被释放到血液中。它在代谢调节中发挥重要作用，特别是在控制食欲和能量平衡方面。以下是Amylin作为肥胖新药研发靶点的主要作用机理： 抑制食欲： Amylin通过作用于大脑中的食欲调节中枢，减少食欲，增加饱腹感，从而减少食物摄入。这种作用机制有助于控制过度饮食，减少能量摄入。 延缓胃排空： Amylin能够抑制肠胃蠕动，延缓胃排空速度。这不仅增加了饱腹感，还减少了食物在胃中的停留时间，从而进一步控制食物摄入。 抑制胰高血糖素分泌： Amylin可以抑制胰高血糖素的分泌，从而减少肝脏中的葡萄糖生成，帮助调节血糖水平。这一机制对于控制餐后血糖升高尤为重要。 增加能量代谢： Amylin通过多种机制增加机体的能量代谢，包括促进脂肪氧化和减少脂肪组织重量。这有助于减少体内脂肪积累，从而达到减重的效果。 改善瘦素应答： Amylin可以改善瘦素的应答，增强瘦素在调节能量平衡和体重管理中的作用。瘦素是一种重要的食欲调节激素，通过改善瘦素应答，Amylin进一步增强了减重效果。 抑制胃酸分泌： Amylin能够抑制胃酸分泌，减少胃部不适，从而间接影响食欲和食物摄入。这一机制有助于减少因胃部不适引起的过度进食。Amylin的代谢调节功能主要通过胰淀素受体（Amylin receptors, AMYRs）介导完成。胰淀素受体是一类特殊的蛋白异二聚体，由降钙素受体（Calcitonin receptor, CTR）和受体活性修饰蛋白（Receptor-Activity Modifying Protein, RAMPs）形成。RAMPs分为三种亚型：RAMP1、RAMP2和RAMP3，分别与CTR形成AMY1、AMY2和AMY3三种亚型的受体。临床应用主要包括以下方面。 Pramlintide： Pramlintide是首个获批用于糖尿病管理的合成胰淀素类似物，具有类似于GLP-1受体激动剂的减肥效果。它通过模拟天然胰淀素的作用机制，参与调控食欲、减缓胃排空速度以及改善血糖控制。然而，其疗效有限且与恶心和低血糖等副作用相关，妨碍其在临床上的广泛使用。 Cagrilintide： Cagrilintide是一种新型长效胰淀素类似物，在二期临床试验中，每周一次给药方案下的Cagrilintide呈现出剂量依赖性的体重减轻作用，其效果介于6%至10.8%之间。相比之下，同样为3毫克剂量的利拉鲁肽带来的体重减轻为9%，而安慰剂组则只有3%的减轻幅度。 Amycretin： Amycretin是一款GLP-1R和胰淀素受体的长效协同激动剂，正在开发皮下注射（每周一次）和口服（每天一次）两种剂型，目前拟开发适应症为肥胖。一项包含16位患者的口服Amycretin小型1期试验表明，患者在接受治疗12周后其体重下降幅度达13.1%，相较之下，安慰剂组患者的体重下降幅度仅为1.1%。此外，Amycretin展现良好的药代动力学特性，以及与其所开发的GLP-1类疗法类似的良好安全性、耐受性以及不良反应。Amylin通过多种机制调节食欲、延缓胃排空、抑制胰高血糖素分泌、增加能量代谢和改善瘦素应答，从而在肥胖和糖尿病治疗中发挥重要作用。随着对Amylin受体的深入研究，靶向Amylin的新药研发正在快速推进，未来有望为肥胖和糖尿病患者提供更有效的治疗选择。 Amylin新药相关交易简介 1. 百时美施贵宝收购Amylin Pharmaceuticals 2012年，百时美施贵宝以50亿美元的价格收购了Amylin Pharmaceuticals。Amylin Pharmaceuticals是一家专注于糖尿病诊断和治疗产品的生物制药公司，其新药Bydureon（每周注射一次的糖尿病治疗用药）具有年销售额15亿美元的潜力。2. 诺和诺德的Amycretin 2024年3月7日，诺和诺德在投资者日活动上汇报了其减重管线的布局和进展，特别引人注目的是口服Amycretin。这是一种GLP-1R和Amylin受体激动剂，一期临床中治疗12周减重13.1%，远优于司美格鲁肽治疗12周减重6%的效果。这一数据推动了诺和诺德股价盘前涨近6%，市值逼近6000亿美元。3. Zealand Pharma的Petrelintide 2024年6月21日，丹麦制药公司Zealand Pharma公布了其减肥注射剂Petrelintide的积极试验结果，引发市场热烈反响，股价飙升20%。Petrelintide属于长效Amylin类药物，在减重和稳定血糖方面显示出良好前景。1B期MAD试验结果显示，接受高剂量Petrelintide治疗的参与者平均体重下降了8.6%，而安慰剂组体重仅下降了1.7%。4. 礼来与KeyBioscience的合作 2024年10月10日，瑞士KeyBioscience和礼来公司宣布扩大在开发双胰淀素（Amylin）和降钙素（Calcitonin）受体激动剂（DACRA）方面的合作。DACRA是一种新型的双受体激动剂，旨在通过双重机制增强食欲抑制，实现更好的减重效果。5. 先为达生物与Verdiva Bio的合作 2025年1月10日，先为达生物宣布与Verdiva Bio达成了一项全球开发和商业化许可与合作协议，涉及每周一次口服GLP-1受体激动剂伊诺格鲁肽等3款产品组合，总金额高达24.7亿美元。Verdiva Bio是一家专注于开发针对肥胖和其他心血管代谢紊乱的创新疗法的公司，刚刚完成4.11亿美元A轮融资。此次合作的产品组合包括： 口服伊诺格鲁肽（Ecnoglutide Oral, XW004）：处于II期临床试验准备阶段的潜在同类首创的每周一次口服GLP-1受体激动剂。 口服胰淀素受体激动剂（Amylin RA）：处于临床前阶段的潜在同类首创的每周一次口服胰淀素受体激动剂，可用作单药治疗或与GLP-1受体激动剂联合使用。 皮下注射胰淀素受体激动剂（Amylin RA）：处于临床前阶段的潜在同类最佳的长效皮下注射胰淀素受体激动剂，可用作单药治疗或与GLP-1受体激动剂联合使用。 这些交易和合作表明，Amylin作为肥胖和糖尿病治疗的新靶点，正在吸引越来越多的制药公司的关注和投资。通过这些合作和收购，制药公司希望利用Amylin的多重机制，开发出更有效的减重和降糖药物，满足市场对创新疗法的迫切需求。 如果您有相关产品或信息，请速速联系药时代BD团队，邮箱：BD@drugtimes.cn 让我们共同推动Amylin靶点新药的研发，为肥胖和超重患者带来更多的治疗选择。 参考资料： 各家公司官网 药时代数据库 其它公开信息 推荐阅读 美国上市公司寻找创新性ADC、双抗，您感兴趣吗？| 药时代BD项目 2024-07-25 诺和、礼来看好的ADC payload，您感兴趣吗？| 药时代BD项目 2024-07-22 药时代BD-030项目 | IND ready阶段月制剂减重药物GDF15融合蛋白寻求合作 2024-06-25 药时代BD需求 | 顶级MNC寻找优质项目：炎症性肠病、哮喘、慢阻肺、特发性肺间质纤维化 2024-05-03 版权声明/免责声明 本文为汇编文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击这里，查看更多精彩内容！

在现代社会，超重和肥胖已成为全球健康的最严峻挑战之一。国际糖尿病联盟（IDF）发布的最新数据绘制了一幅令人担忧的全球健康图景：2021年全球成年糖尿病患者已突破5.37亿，中国以1.41亿患者数量位居世界首位。更令人警醒的是，预计到2030年，全球糖尿病患者将增长至6.43亿，占总人口的11.3%。 随着糖尿病和肥胖问题的持续蔓延，制药行业正聚焦于这一潜力巨大的市场。摩根士丹利的预测显示，到2030年，全球肥胖相关市场规模将达770亿美元。在GLP-1类药物（如司美格鲁肽）等新兴疗法不断涌现的背景下，医药市场对更多创新治疗方案的渴望愈发强烈。在这一轮竞逐中，胰淀素（amylin）正悄然成为下一个有望席卷百亿美元市场的降糖减重新星。 胰淀素（amylin） 胰淀素（amylin）是由37个氨基酸组成的饱腹感多肽激素，存储在胰腺β细胞中，当营养物质输送到小肠时，胰淀素将与胰岛素一起被β胰腺细胞释放到分泌到血液中，和胰岛素水平同步升高和降低。 胰淀素具有抑制胃排空、控制食欲的功能，并且能够抑制胰高血糖素的分泌，这在维持血糖水平方面具有重要作用。 它的分泌会随着血糖水平的变化而进行调节。当血糖水平升高时，胰淀素的分泌增加，这有助于降低血糖水平；而在血糖降低时，胰淀素的分泌则会减少。 胰淀素的这些代谢调节功能均是由胰淀素受体 (Amylin receptors, AMYRs) 介导完成的，因此，这类受体成为了治疗糖尿病和肥胖症的重要药物靶标。 胰淀素受体是一类特殊的蛋白异二聚体，由降钙素受体（CALCR/CTR）和受体活性修饰蛋白（RAMPs）形成的复合物。RAMPs是一系列I型单跨膜蛋白，它们与G蛋白偶联受体形成异源二聚体，分为三种亚型：RAMP1，RAMP2和RAMP3。这三个RAMP具有相似的基本结构，但氨基酸序列中只有约30%的同一性。CALCR和RAMP1形成的复合物AMY1，CALCR和RAMP2形成的复合物AMY2，CALCR和RAMP3形成的复合物AMY3。 为满足AMY/CALCR相关药物研发需求，基于靶点的信号传导机制，吉满生物构建了AMY3报告基因检测细胞系，加速药物筛选进程。详情咨询吉满客服联系同微信：18916119826！ 胰淀素的疾病关联 在2型糖尿病患者中，胰淀素常常与胰岛素抵抗和β细胞功能的衰退相关，其沉积在胰岛内的淀粉样物质主要成分即为胰淀素。 研究表明，胰淀素不仅影响食欲和血糖控制，还可能通过促使胰岛β细胞凋亡而在糖尿病的发生发展中发挥作用。 胰淀素相关药物进展 胰淀素已被FDA批准用于降糖治疗，除能抑制胰高血糖素分泌、改善瘦素应答从而调节餐后血糖外，还可抑制食欲、增加饱腹感、减少能量摄入，以及抑制胃酸分泌，延缓胃排空。在研格局： 图.胰淀素药物竞争格局 01 短效胰淀素类似物Pramlintide 是首个获批用于糖尿病管理的合成胰淀素类似物，由丹麦公司Zealand Pharma开发，具有类似于GLP-1RA的减肥效果。这种药物通过模拟天然胰淀素的作用机制，参与调控食欲、减缓胃排空速度以及改善血糖控制。然而其疗效有限且与恶心和低血糖等副作用相关，妨碍其在临床上的广泛使用。 02 有前景的新型药物Cagrilintide 是一种新型长效胰淀素类似物，在二期临床试验中，每周一次给药方案下的Cagrilintide呈现出剂量依赖性的体重减轻作用，其效果介于6%至10.8%之间，相比之下，同样为3毫克剂量的利拉鲁肽带来的体重减轻为9%，而安慰剂组则只有3%的减轻幅度。 03 组合疗法CagriSema协同增效 是一种结合了semaglutide（一种GLP-1受体激动剂）和cagrilintide（一种长效胰淀素类似物）的双重疗法。 CagriSema设计用于每周一次的皮下注射，主要用于治疗肥胖、2型糖尿病和MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）。目前正在进行2型糖尿病和肥胖治疗的临床3期研究。此前CagriSema治疗2型糖尿病的2期临床结果显示：患者平均体重减轻了15.6%，超过一半的患者体重减轻≥15%，减重效果优于司美格鲁肽单药治疗；平均HbA1c较基线降低2.18%，89%达到HbA1c目标，降糖效果也优于司美格鲁肽单药。 据Citeline估计，CagriSema将在2030年实现年销售额210亿美元的高度，包括肥胖症和2型糖尿病。 2024年12月20日，诺和诺德最新公布的临床3期试验REDEFINE 1的主要结果中，在第68周时，CagriSema的减肥效果明显优于安慰剂，达到了主要终点。CagriSema的患者在68周后平均减轻了22.7%的体重，接受司美格鲁肽治疗的患者体重减轻了16.1%，单独接受安慰剂治疗的患者体重减轻了2.3%。但由于低于此前公司25%的预期水平，导致了其股价的下跌。 04 口服新药Amycretin效果显著 2024年9月11日，诺和诺德在欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上公布了口服Amycretin（NN9487）的首个减肥I期研究数据。结果显示，50mg和100mg剂量组受试者的体重分别平均降低了10.4% 和13.1%，安慰剂组这一比例为1.1%。口服Amycretin治疗12周减重13.1%。这一数据远优于司美格鲁肽治疗12周减重6%的效果。此外，amycretin展现良好的药代动力学特性，以及与其所开发的GLP-1类疗法类似的良好安全性、耐受性以及不良反应。 诺和诺德开发主管Martin Holst Lange对此表示，以上积极结果支持进一步验证NN9487的减肥效果。 目前，诺和诺德正在计划进行更大规模和更长时间的研究以全面评估amycretin的疗效和安全性，其中检视该疗法皮下注射剂型的2期试验正在进行患者招募。今年4月，Amycretin片的临床试验申请已经在国内获得受理。 尽管挑战犹存，但靶点AMY/CALCR的研究正以飞快的速度在推进，随着这些创新疗法的不断成熟，未来有望开启降糖/减重的新篇章。为满足AMY/CALCR相关药物研发需求，基于靶点的信号传导机制，吉满生物构建了AMY3报告基因检测细胞系，加速药物筛选进程。产品清单和验证结果如下： 产品列表 数据展示 GM-C26533 H_CALCR RAMP3(AMY3) Reporter CHO-K1 Cell Line使用Amylin药物验证结果 GM-C26533 H_CALCR RAMP3(AMY3) Reporter CHO-K1 Cell Line使用Amylin药物稳定性验证结果 除此之外，吉满生物还推出了降糖减重领域系列产品（详情点击了解）： GLP-1R/GCGR/GIPR ActRII IL-22 联系我们 吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。 扫码咨询 扫码找现货