SWI/SNF ATPase降解剂治疗小细胞肺癌和多发性骨髓瘤的新策略

哺乳动物的SWI/SNF染色质重塑复合体（mSWI/SNF）是一种在进化过程中高度保守的、依赖ATP的多亚基复合物。该复合体通过其ATPase亚基（BRM和BRG1）水解ATP，改变核小体中组蛋白和DNA的互动，进而调整基因组特定区域的染色质可及性，从而调控基因表达。mSWI/SNF复合体在肿瘤中的突变频率极高，这些突变通过改变复合体的组分活性和功能促进肿瘤的发展。最新研究发现，靶向mSWI/SNF不同亚基的小分子抑制剂及蛋白降解剂在多种恶性肿瘤中展现出良好的抗肿瘤效果。

小细胞肺癌（SCLC）是一种进展迅速、预后较差的肺癌亚型。研究表明，SCLC可以分为四个亚型：ASCL1驱动的SCLC-A型、NeuroD1驱动的SCLC-N型、POU2F3驱动的SCLC-P型和YAP1驱动的SCLC-Y型。全面的基因组分析表明，RB1和TP53是SCLC中最常见的突变，但可直接靶向干预的靶点稀少。因此，研发新的治疗策略来改善患者预后显得尤为紧迫。

2024年7月18日，密西根大学医学院的团队与冷泉港实验室、纪念斯隆-凯特琳癌症中心合作，在Cancer Cell期刊发表了一篇关于mSWI/SNF复合体在POU2F3驱动的SCLC中的重要性的研究。研究表明，SCLC-P细胞对mSWI/SNF复合体具有选择依赖性，靶向mSWI/SNF ATPase的降解剂展现出成为SCLC-P靶向治疗的潜力。同时，另一篇文章亦指出SWI/SNF复合体能调控POU2F3的致癌作用。

在三种SCLC-A和三种SCLC-P细胞系中，研究团队使用CRISPR/Cas9筛选了激酶、磷酸酶、表观遗传调节分子和DNA结合蛋白。结果显示，SCLC-P细胞对mSWI/SNF复合体的多个组分存在选择依赖性。使用mSWI/SNF ATPase的蛋白降解剂AU-15330，研究发现其能选择性抑制SCLC-P细胞的增殖。进一步分析发现，降解mSWI/SNF ATPase能显著降低SCLC-P细胞基因组部分区域的染色质可及性，阻断POU2F3-POU2AF2/3转录复合物的结合，抑制其活性。

由于AU-15330口服生物利用度有限，研究团队开发了一种新的mSWI/SNF ATPase降解剂AU-24118。AU-24118在SCLC-P细胞系中表现出更强的抑制效果，并在多种SCLC-P体内模型中有效抑制肿瘤生长且诱导细胞凋亡。体内实验显示，AU-24118对小鼠无显著毒性。

此外，研究还评估了POU2AF1依赖的B细胞恶性肿瘤对mSWI/SNF ATPase降解剂的敏感性。POU2AF1在B细胞恶性肿瘤中发挥关键作用。研究发现，类似SCLC-P细胞，多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞也对mSWI/SNF复合体表现出选择依赖性。多组学分析表明，POU2AF1作为IRF4的共因子，mSWI/SNF ATPase降解剂通过降低染色质可及性调控IRF4的转录活性。在多发性骨髓瘤小鼠模型中，AU-24118相比现有药物显现出更好的抑制效果，显著提高了小鼠的生存率。

综上所述，本研究拓展了我们对mSWI/SNF染色质重塑复合体在SCLC和B细胞恶性肿瘤中的生物学功能的认识。基于PROTAC技术开发的靶向mSWI/SNF ATPase降解剂，通过降低染色质可及性有效阻断肿瘤相关转录因子的功能，展现出良好的抗肿瘤活性和体内安全性，为未来的表观遗传学治疗策略提供了新方向。