新突破！复旦大学与天津中医药大学联合研究：揭秘癌细胞转化为脂肪细胞的机制

癌症是一种全身性异质性疾病，其形成过程涉及复杂的分子网络调控。肿瘤的发生与上皮-间质转化（EMT）密切相关，EMT过程增强了癌细胞的转移能力和可塑性。近期的研究发现，通过特定的药物组合可以将癌细胞转化为脂肪细胞。然而，从分子网络角度出发，这些药物的具体作用机制仍未完全揭示。

复旦大学和天津中医药大学的研究团队合作，近日在《Advanced Science》期刊上发表了一篇题为“Energy Landscape Reveals the Underlying Mechanism of Cancer-Adipose Conversion in Gene Network Models”的研究论文。该研究采用系统生物学的方法，结合数学建模和分子实验，基于分子调节网络，识别出四种对应于不同细胞状态的吸引子，这些吸引子分别是上皮细胞（E）、间质细胞（M）、脂肪细胞（A）和部分/中间上皮-间质转化（P）细胞状态的CAC景观。根据景观和过渡路径的结果，中间状态在癌症向脂肪转化的过程中起着关键作用。通过景观控制方法，研究人员识别出两种新的药物组合治疗策略，以促进CAC。这些预测在不同的细胞系中通过分子实验得到验证，表明计算和实验相结合的方法为探索癌症网络中细胞命运转换的分子机制提供了有力工具。研究结果揭示了控制CAC的中间细胞状态的潜在机制，并识别出新的潜在药物组合以诱导癌症脂肪生成。

癌症的形成是一个受复杂基因调控网络控制的多层次过程。肿瘤细胞会经历上皮-间质转化（EMT）和间质-上皮转化（MET），这些过程增强了癌细胞的可塑性和转移能力。经历EMT和/或MET的细胞进入一种高度可塑的状态，这可能为治疗提供了关键的干预窗口。例如，近期研究表明，通过特定的治疗方法，癌细胞可以转化为脂肪细胞。但是，驱动这种癌症-脂肪转化（CAC）的机制仍不清楚，这促使研究人员从分子调控网络的角度探讨CAC过程中细胞命运决定的机制。

动态建模方法为分析生物网络的功能和行为提供了有效的工具，特别是在研究EMT和癌症网络时。由于细胞内和外部波动的存在，需要考虑细胞命运决定的随机性。基于沃丁顿表观遗传景观隐喻的能量景观理论已被用于研究基因调控网络的随机动力学，例如在发育和癌变过程中。从景观视角来看，细胞类型可以由景观上的吸引力盆地来表征，这反映了不同细胞类型的出现概率。具有较低势能的状态代表吸引子或具有生物学功能的状态，构成吸引力盆地或稳定状态。这使得肿瘤发生或分化等生物学过程可以被理解为从一个吸引子状态到另一个状态的基因表达状态空间中的基因调控网络的过渡。

研究人员通过蛋白质免疫印迹实验和qRT-PCR分析了脂质代谢和脂肪生成标记物，发现ZEB1和罗格列酮联合过表达显著促进脂质代谢和脂肪生成。在肝癌和结直肠癌细胞中观察到类似结果。BODIPY脂质染色进一步证实了联合治疗后脂滴的增加。此外，通过划痕实验和迁移实验探讨对肿瘤细胞侵袭性的影响。结果表明，ZEB1的过表达增强了肿瘤的侵袭性，而随后的罗格列酮治疗显著降低了这种作用，影响了肿瘤细胞的迁移。

通过模型预测，研究人员进一步检验了另一种药物组合的影响，即添加罗格列酮和MDM2过表达。这一组合在肝癌细胞系中显著促进了CAC。BODIPY的免疫荧光阳性染色和流式细胞术检测显示，联合用药后脂滴增加，迁移实验显示肿瘤侵袭能力降低。联合用药后，癌细胞具有更多成熟脂肪细胞的特征。RNA-seq结果进一步支持了联合药物能够有效诱导癌细胞向脂肪细胞转化的预测。

综上所述，本研究通过基因网络模型对癌症-脂肪转化提供了全面理解。景观和过渡路径提供了理解癌症网络中细胞命运决定的潜在机制的框架，有助于设计优化癌症治疗的联合药物策略。