首例！默沙东创新小分子抑制剂亮相《新英格兰医学杂志》

默沙东（MSD）旗下的HIF-2α抑制剂Welireg（belzutifan）在一项治疗晚期透明细胞肾细胞癌（RCC）患者的3期试验中显示出显著的疗效。试验结果发布在《新英格兰医学杂志》上，显示belzutifan在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面优于对照药物。根据这些结果，美国FDA批准belzutifan用于曾接受免疫检查点和抗血管生成疗法后疾病进展的晚期RCC患者。值得注意的是，belzutifan成为首个被FDA批准用于晚期RCC的HIF-2α抑制剂。

肾细胞癌是最常见的肾癌类型，其中男性的发病率约为女性的两倍。许多病例是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的，约15%的肾癌患者确诊时已经处于晚期。当前，抗血管生成疗法和免疫检查点抑制剂是晚期透明细胞RCC的主要治疗手段，但当疾病进展时，治疗选择包括VEGFR-TKI单药疗法和VEGFR抑制剂lenvatinib联用mTOR抑制剂everolimus。

此次试验是一项多中心、开放标签的3期研究，涉及746位IV期透明细胞RCC患者，这些患者之前接受过PD-1/PD-L1检查点抑制剂和VEGF-TKI治疗。试验将患者随机分为两组，一组每日口服120毫克belzutifan（374人），另一组每日口服10毫克everolimus（372人），直至病情进展或出现不可接受的毒性反应。主要终点为PFS和总生存期（OS），关键次要终点为ORR。

第一次中期分析结果（中位随访期为18.4个月）显示，两组患者的中位PFS均为5.6个月，但在18个月时，belzutifan组有24.0%的患者无疾病进展，而对照组仅为8.3%（P=0.002）。此外，belzutifan组患者的客观缓解率高于对照组，有21.9%的belzutifan组患者达成客观缓解，而对照组仅为3.5%（P<0.001）。

在第二次中期分析中（中位随访时间为25.7个月），belzutifan组和对照组的中位OS分别为21.4个月和18.1个月；18个月时，分别有55.2%和50.6%的受试者仍然存活（HR=0.88；P=0.20）。

安全性方面，belzutifan组和对照组分别有61.8%和62.5%的患者发生了3级或以上不良事件，有5.9%和14.7%的受试者因不良事件而停止治疗。值得注意的是，belzutifan没有出现新的安全信号。

Belzutifan是首个被美国FDA加速批准的HIF-2α抑制剂，目前已在多个国家和地区获批，用于治疗需要手术但尚不紧急的VHL患者，特别是那些伴有RCC、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤的患者。2023年12月，belzutifan获美国FDA批准成为首个用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制剂，标志着自2015年以来晚期RCC首次有新机制疗法获得批准。

默沙东继续探索belzutifan的应用潜力，正在推进其在RCC、子宫内膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕见癌症等方面的临床研究。目前，针对这些癌症的临床试验已进入2期阶段，期望未来能够为更多患者带来福音。

除belzutifan外，产业界也在开发其他RCC疗法。如Exelixis的新一代口服TKI疗法zanzalintinib和和黄医药与武田合作开发的VEGFR抑制剂Fruzaqla，以及Moderna和默沙东联合开发的个体化mRNA癌症疫苗mRNA-4157（V940）。这些新疗法为RCC患者带来了新的治疗希望。

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