A Phase 2, Randomized, Active-controlled, Open-label, Multicenter Study of Belzutifan Plus Fulvestrant in Participants With Estrogen Receptor Positive, HER2 Negative Unresectable Locally Advanced or Metastic Breast Cancer After Progression on Previous Endocrine Therapy (LITESPARK-029)

The purpose of this study is to assess the efficacy and safety of belzutifan (MK-6482) plus fulvestrant compared to everolimus plus endocrine therapy (ET) (investigator's choice of fulvestrant or exemestane) in adults with estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative (ER+/HER2-) unresectable metastatic breast cancer. There is no formal hypothesis testing in this study.

开始日期2024-07-29

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

NCT06234605 / Recruiting临床1期

A Phase 1b, Open-Label, Safety, Tolerability, and Efficacy Study of HC- 7366 in Combination With Belzutifan (WELIREG™) in Patients With Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma

This is a Phase 1b, open-label, multicenter, safety, tolerability and efficacy study of HC-7366 in combination with belzutifan (WELIREG™). This is a multipart study that consists of a HC-7366 monotherapy cohort, a combination dose escalation, and a combination dose expansion. Approximately 80 patients will be enrolled in this study (up to 20 patients will be enrolled into the HC-7366 monotherapy cohort, up to 30 patients into the combination dose escalation, and up to 30 patients into the combination dose expansion). The primary purpose of this study is to determine the maximum tolerated dose of HC-7366 in combination with belzutifan in patients with locally advanced (inoperable) or metastatic RCC with predominantly clear cell histology, irrespective of VHL gene mutation status.

开始日期2024-04-29

申办/合作机构

Hibercell, Inc.初创企业

[+1]

CTR20222468 / Active, not recruiting临床2期

一项评价Belzutifan（MK-6482，曾用名PT2977）单药治疗晚期嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）、胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）、von Hippel-Lindau（VHL）病相关肿瘤、晚期胃肠道间质瘤（wt GIST）或伴有HIF-2α相关基因改变的晚期实体瘤受试者的有效性和安全性的II期研究

研究belzutifan单药治疗晚期PPGL，或pNET，或VHL病相关肿瘤，或晚期wt GIST，或HIF-2α相关基因改变的晚期肿瘤患者的疗效和安全性。

开始日期2022-11-17

申办/合作机构

默沙东研发（中国）有限公司

[+2]

100 项与贝组替凡相关的临床结果

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100 项与贝组替凡相关的转化医学

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100 项与贝组替凡相关的专利（医药）

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项与贝组替凡相关的文献（医药）

2024-02-01·Journal of molecular biology

Decoding Allosteric Control in Hypoxia-Inducible Factors

Review

作者: Rastinejad, Fraydoon ; Shang, Qinghong ; Zhuang, Jingjing ; Wu, Dalei

The mammalian family of basic helix-loop-helix-PER-ARNT-SIM (bHLH-PAS) transcription factors possess the ability to sense and respond to diverse environmental and physiological cues. These proteins all share a common structural framework, comprising a bHLH domain, two PAS domains, and transcriptional activation or repression domain. To function effectively as transcription factors, members of the family must form dimers, bringing together bHLH segments to create a functional unit that allows for DNA response element binding. The significance of bHLH-PAS family is underscored by their involvement in many major human diseases, offering potential avenues for therapeutic intervention. Notably, the clear identification of ligand-binding cavities within their PAS domains enables the development of targeted small molecules. Two examples are Belzutifan, targeting hypoxia-inducible factor (HIF)-2α, and Tapinarof, targeting the aryl hydrocarbon receptor (AHR), both of which have gained regulatory approval recently. Here, we focus on the HIF subfamily. The crystal structures of all three HIF-α proteins have been elucidated, revealing their bHLH and tandem PAS domains are used to engage their dimerization partner aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT, also called HIF-1β). A broad range of recent findings point to a shared allosteric modulation mechanism among these proteins, whereby small-molecules at the PAS-B domains exert direct influence over the HIF-α transcriptional functions. As our understanding of the architectural and allosteric mechanisms of bHLH-PAS proteins continues to advance, the possibility of discovering new therapeutic drugs becomes increasingly promising.

2024-01-01·European journal of cancer (Oxford, England : 1990)

Phase I LITESPARK-001 study of belzutifan for advanced solid tumors: Extended 41-month follow-up in the clear cell renal cell carcinoma cohort

Article

作者: Merchan, Jaime R ; Jonasch, Eric ; Choueiri, Toni K ; Bauer, Todd M ; Appleman, Leonard J ; Roy, Ananya ; Dror Michaelson, M ; Perini, Rodolfo F ; Plimack, Elizabeth R ; McDermott, David F ; Papadopoulos, Kyriakos P ; Liu, Yanfang

BACKGROUND:

Accumulation of the HIF-2α transcription factor is an oncogenic event implicated in the tumorigenesis of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). In the phase I LITESPARK-001 study, the first-in-class HIF-2α inhibitor belzutifan demonstrated antitumor activity and an acceptable safety profile for pretreated patients with advanced ccRCC. Updated data with additional follow-up of > 40 months are presented.

METHODS:

LITESPARK-001 is an ongoing open-label study with a 3 + 3 dose-escalation design followed by an expansion phase. Patients with ccRCC enrolled at 7 sites received belzutifan 120 mg orally once daily until disease progression, unacceptable toxicity, or patient withdrawal. The data cutoff date was July 15, 2021. The primary end point was identifying the maximum tolerated dose and/or the recommended phase II dose. Secondary end points included objective response rate (ORR) and duration of response (DOR) per RECIST v1.1 by investigator assessment and safety.

RESULTS:

Median follow-up was 41.2 months (range, 38.2-47.7). Patients received a median of 3 (range, 1-9) prior systemic therapies. Of 55 patients, 14 (25 %) achieved an objective response. Median DOR was not reached (range, 3.1 + to 38.0 + months). Adverse events (AEs) attributed to study treatment by investigator assessment were reported in 53 patients (96 %). 22 patients (40 %) had grade 3 treatment-related AEs; the most common were anemia (n = 13; 24 %) and hypoxia (n = 7; 13 %). No grade 4 or 5 treatment-related AEs occurred.

CONCLUSION:

After a median follow-up of 41.2 months, belzutifan monotherapy demonstrated durable antitumor activity in patients with advanced ccRCC and acceptable safety.

CLINICALTRIALS:

gov. NCT02974738.

2023-12-12·Cancer discovery

Expanding “Practice-Changing” Belzutifan's Reach in RCC

Article

Abstract:

In the LITESPARK-005 and -003 trials, the HIF-2α inhibitor looks effective in advanced clear-cell renal cell carcinoma, both as monotherapy and in combination with VEGFR tyrosine kinase inhibitors. The results favor expanding belzutifan's use beyond von Hippel-Lindau disease–associated cancers, its only current indication.

100

项与贝组替凡相关的新闻（医药）

2024-06-28

·医药观澜

2024年优先审评，17款抗癌新药被纳入，来自辉瑞、默沙东、正大天晴、恒瑞等！

▎药明康德内容团队编辑优先审评是中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）推出的加速药物获批上市的重要政策之一。根据CDE发布的《2023年度药品审评报告》，获得优先审评审批的药物上市注册申请的审评时限由常规程序的200日缩短为130日，获批速度显著提升。根据CDE官网公示信息，截至6月27日，2024年上半年共计有26个创新药的上市申请正式被纳入优先审评。从治疗领域来看，抗肿瘤药物最多，有17个，占比超65%。本文中就让我们来看看这些抗肿瘤药物都有哪些？它们都有望惠及哪些癌症患者？数据来源：CDE官网，《医药观澜》梳理。本表仅统计正式被纳入优先审评的药物，不含拟纳入药品。统计截至日期：2024年6月27日辉瑞：elranatamab注射液作用机制：BCMA×CD3双特异性抗体适应症：多发性骨髓瘤 2024年1月，辉瑞（Pfizer）公司的elranatamab注射液上市申请被CDE纳入优先审评，用于治疗既往接受过至少三种治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。Elranatamab是一款皮下注射BCMA×CD3双特异性抗体，其一端与骨髓瘤细胞上的BCMA相结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，使它们结合在一起并激活T细胞杀死骨髓瘤细胞。该药已于2023年获FDA加速批准，用于治疗复发/难治性MM患者。正大天晴：TQB2450、安罗替尼作用机制：抗PD-L1单抗、酪氨酸激酶抑制剂适应症：子宫内膜癌 2024年1月，正大天晴申报的TQB2450注射液和安罗替尼胶囊联合疗法的一项上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于治疗既往接受过一、二线化疗方案治疗失败或不能耐受的非微卫星高度不稳定（非MSI-H）或非DNA错配修复缺陷（非dMMR）的复发性或转移性子宫内膜癌患者。贝莫苏拜单抗（TQB2450）是一款抗PD-L1人源化单克隆抗体，已于今年5月获批联合安罗替尼胶囊和依托泊苷及卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌。安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，此前已在中国获批用于治疗多种肿瘤适应症。默沙东：belzutifan片作用机制：HIF-2α抑制剂适应症：血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤 2024年2月，默沙东（MSD）的belzutifan片上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于治疗von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。VHL是一种罕见遗传疾病，它可异常激活癌症患者体内的缺氧诱导因子（HIF-2α）。Belzutifan是一款选择性新型口服HIF-2α抑制剂，此前已获FDA批准用于治疗VHL疾病相关癌症。强生：塔奎妥单抗作用机制：GPRC5D×CD3双抗适应症：多发性骨髓瘤 2024年2月，强生（Johnson & Johnson）公司申报的塔奎妥单抗注射液被CDE纳入优先审评，单药治疗既往接受过至少三种治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。公开资料显示，塔奎妥单抗（talquetamab）是一款皮下注射双特异性抗体，靶向GPRC5D和CD3，已于2023年8月获美国FDA加速批准上市，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。图片来源：123RF 第一三共、阿斯利康：德曲妥珠单抗作用机制：HER2靶向ADC 适应症：非小细胞肺癌 2024年2月，第一三共（Daiichi Sankyo）公司申报的注射用德曲妥珠单抗被CDE正式纳入优先审评，拟定适应症为：存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性成人NSCLC患者。德曲妥珠单抗是阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共联合开发的一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），此前已在中国获批治疗HER2阳性和HER2低表达成人乳腺癌患者。葆元医药/信达生物：泰莱替尼作用机制：ROS1抑制剂适应症：非小细胞肺癌 2024年2月，葆元医药（现已被Nuvation Bio收购）申报的泰莱替尼胶囊上市申请被CDE纳入优先审评，用于未经ROS1-TKI治疗的ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。泰莱替尼是新一代口服选择性ROS1抑制剂，具有脑渗透潜力。2021年6月，葆元与信达生物签订了独家许可协议，在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）共同开发和商业化泰莱替尼。信达生物、和黄医药：信迪利单抗、呋喹替尼作用机制：PD-1抑制剂、VEGFR抑制剂适应症：子宫内膜癌 2024年3月，信达生物的PD-1抑制剂信迪利单抗与和黄医药的VEGFR抑制剂呋喹替尼的联合疗法上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于既往系统性抗肿瘤治疗后疾病进展且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期pMMR或non MSI-H子宫内膜癌患者。公开资料显示，信达生物与和黄医药曾在2018年达成合作，开展信迪利单抗与呋喹替尼用于实体瘤联合治疗的研究。复星医药：FCN-159 作用机制：MEK1/2抑制剂适应症：树突状细胞和组织细胞肿瘤、神经纤维瘤 2024年4月，复星医药的FCN-159片（复迈替尼）上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于治疗成人树突状细胞和组织细胞肿瘤。2024年5月，FCN-159片的新适应症上市申请再次被CDE纳入优先审评，用于治疗2岁及2岁以上儿童1型神经纤维瘤病（NF1）相关的丛状神经纤维瘤。FCN-159为一款MEK1/2选择性抑制剂，可以抑制RAS通路异常引起的肿瘤增殖，拟开发主要用于治疗晚期实体瘤、I型神经纤维瘤、树突状细胞和组织细胞肿瘤、低级别脑胶质瘤等适应症。图片来源：123RF 百时美施贵宝：伊匹木单抗、纳武利尤单抗作用机制：CTLA-4抗体、PD-1抑制剂适应症：MSI-H/dMMR结直肠癌 2024年3月和4月，伊匹木单抗注射液和纳武利尤单抗注射液的联合疗法上市申请先后两次被CDE纳入优先审评，针对的适应症均为两种药物联合用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌患者。伊匹木单抗是一款CTLA-4抗体，纳武利尤单抗是一款PD-1抑制剂。今年3月，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的申请已被CDE纳入突破性治疗药物品种。恒瑞医药：阿帕替尼、氟唑帕利作用机制：VEGFR2靶向药物、PARP抑制剂适应症：HER2阴性乳腺癌 2024年4月，恒瑞医药的甲磺酸阿帕替尼片和氟唑帕利胶囊各有一项新适应症上市申请被CDE纳入优先审评。其中，阿帕替尼是一款VEGFR2靶向药物，本次申报上市的适应症是联合氟唑帕利用于治疗伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的HER2-乳腺癌患者。氟唑帕利是一款PARP抑制剂，本次申报上市的适应症是单药或联合阿帕替尼用于治疗伴有胚系BRCA突变的HER2-乳腺癌患者。罗氏：GDC-0077 作用机制：PI3Kα抑制剂适应症：乳腺癌 2024年4月，罗氏（Roche）GDC-0077（inavolisib）的上市申请被CDE纳入优先审评，拟与CDK4/6抑制剂哌柏西利和内分泌疗法联合用药，用于治疗PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。公开资料显示，PIK3CA基因突变在大约40%的HR阳性乳腺癌中被发现，GDC-0077是一种具有双重作用机制的口服疗法，具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，且能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。图片来源：123RF 加科思：格来雷塞作用机制：KRAS抑制剂适应症：非小细胞肺癌（NSCLC） 2024年5月，加科思格来雷塞片（JAB-21822片）的上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于既往接受过至少一线系统性治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。格来雷塞是一款KRAS G12C抑制剂，本次上市申请是基于在中国开展的2期注册性临床研究结果。数据显示，格来雷塞单药治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，确认的客观缓解率（ORR）为47.9%，疾病控制率（DCR）为86.3%，中位无进展生存期（mPFS）为8.2个月，中位总生存期（mOS）为13.6个月。诺诚健华：坦昔妥单抗作用机制：抗CD19单抗适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 2024年6月，诺诚健华注射用坦昔妥单抗的上市申请被CDE纳入优先审评，拟联合来那度胺用于治疗复发或难治性且不适合自体干细胞移植的DLBCL成人患者。坦昔妥单抗是诺诚健华从Incyte公司引进的一款靶向CD19的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体，此前已获得美国FDA以和欧洲药品管理局（EMA）批准上市，联合来那度胺治疗不适合自体干细胞移植条件的复发/难治性DLBCL患者。除了上述正式被纳入优先审评的抗肿瘤药物，近日还有三款抗肿瘤新药被CDE纳入了拟优先审评公示名单，分别为：和黄医药递交的EZH2甲基转移酶抑制剂他泽司他，拟用于治疗EZH2突变阳性且既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者；阿斯利康的第三代EGFR-TKI奥希替尼的新适应症上市申请，拟用于接受含铂放化疗期间或之后未出现疾病进展、具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期、不可切除（III期）NSCLC成人患者的治疗；精准生物的pCAR-19B细胞自体回输制剂（普基仑赛注射液），拟用于治疗3～21岁CD19阳性的复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者。希望这些抗肿瘤新药能够早日获批，为广大癌症患者带来新的治疗选择。优先审评之外，2024年上半年，中国创新药领域还迎来了许多其它方面的进展。为方便读者了解今年上半年中国创新药行业的整体动态，《医药观澜》特地制作了《2024年上半年中国创新药领域亮点概览》白皮书，供读者参阅。内容包含： 2024上半年NMPA批准上市的新药数据分析 2024上半年NMPA纳入优先审评的新药分析 2024上半年NMPA纳入突破性治疗品种的新药分析 2024上半年在中国获批IND的1类新药分析 2024上半年中国公司就创新药达成的授权合作数据分析 2024上半年中国创新药投融资数据分析 2024上半年获FDA快速通道资格的中国新药分析 2024上半年获FDA孤儿药资格的中国新药分析如欲了解上半年更多中国创新药领域的进展，请扫描下方二维码，您将可以获取由我们整理的《2024年上半年中国创新药发展白皮书》（限时下载）。参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved June 27，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2] 各公司官方资料及公开新闻稿。本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

优先审批申请上市上市批准加速审批

2024-05-29

·GlobeNewswire-Health Care

HiberCell Announces First Patient Dosed in Phase 1b Clinical Trial, Evaluating HC-7366 in Combination with Venetoclax and Azacitidine for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia (AML)

May 28, 2024 -- HiberCell, Inc., a clinical-stage biotechnology company developing therapeutics to address advanced cancer and cancer resistance, is pleased to announce the first patient dosed in a clinical trial evaluating HC-7366 in combination with standard of care agents venetoclax and azacitidine for advanced acute myeloid leukemia (AML). "We are excited to announce the first patient dosed in this study," said Jonathan Lanfear, President & CEO of HiberCell. "This study builds on the preclinical data we have presented at recent conferences, including the 2023 ASH Annual Meeting and Exposition, which support evaluation of HC-7366 in combination with venetoclax and azacitidine in AML patients with significant unmet need." The study’s principal investigator is Dr. Abhishek Maiti, assistant professor of Leukemia at The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Mr. Lanfear continued, "The initiation of this study along with our recently announced study of HC-7366 in clear cell renal cell carcinoma marks the continued advancement of HC-7366 and HiberCell. These are seminal combinatorial studies of HC-7366 with the potential to address large, targeted, and underserved patient populations. We look forward to seeing data for these studies throughout 2024 and 2025." The newly announced Phase 1b study (NCT06285890) will evaluate the safety, tolerability, and preliminary efficacy of HC-7366 in combination with standard dosing of venetoclax and azacitidine in patients with relapsed/refractory (R/R) AML or MDS AML. The study aims to determine the recommended Phase 2 dose (RP2D) of HC-7366 in combination with venetoclax and azacitidine in a R/R AML population. The study will enroll up to 18 patients. HC-7366 is a first-in-class, first-in-human, selective, potent, small molecule activator of the general control nonderepressible 2 (GCN2) kinase. GCN2 is one of the kinases of the integrated stress response (ISR) family, which responds to amino acid deprivation and is a key metabolic stress sensor in cells. While cancer cells utilize the ISR for survival, prolonged or hyperactivation of GCN2 with HC-7366 has been shown to have antitumor and immunomodulatory activity as a monotherapy and in combination with SOC agents in both solid and liquid tumor models. HC-7366 is currently under clinical development in a Phase 1b/2 study in clear cell renal cell renal cell carcinoma in combination with belzutifan (NCT06234605) and in a Phase 1b study in AML in combination with azacitidine and venetoclax (NCT06285890). HiberCell is a clinical stage oncology company, dedicated to the advancement of first-in-class agents with the novel MOA of modulation of adaptive stress pathways and antitumor immunity. We believe that therapeutic modulation of these mechanisms allows us to address advanced cancer and cancer resistance. Our product candidates HC-5404 and HC-7366, both having completed Phase 1a clinical trials, target the stress response kinases PERK and GCN2, respectively, while our product candidate odetiglucan, currently advancing towards Phase 2 clinical development, modulates the antitumor innate immune response. For more information about HiberCell, please visit hibercell.com. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.

临床研究临床2期

2024-05-11

·药明康德

全身长满各种肿瘤，突破性疗法让这类患者重获新生

▎药明康德内容团队编辑亚历山德拉·维塔莱（Alexandra Vitale）5岁时，父母察觉到她左眼的视力明显比右眼弱。经检查后，医生发现小亚历山德拉的视神经上长了一个良性肿瘤。一般来说，年纪这么小的孩子就患上肿瘤很有可能是受到了遗传因素的影响，为了保险起见，医生在切除了亚历山德拉的肿瘤后，为她进行了基因检测。而这一检测，果真发现了大问题……图片来源：123RF悄无声息长满各种肿瘤在这次检查中，小亚历山德拉被确诊患有一种名为von Hippel-Lindau（VHL）病的遗传性疾病。这种疾病由VHL基因突变引起，非常棘手。随着年龄的增长，患者患上各类肿瘤的风险会不断增加，全身多个器官都有可能长出不同的肿瘤。其中，最常见的类型包括视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌（RCC）、嗜铬细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和内淋巴囊肿瘤。对于VHL病高危人群来说，他们从出生开始就一直笼罩在这种疾病的阴影之下，需要定期进行全面的检查以确认是否有肿瘤形成。这包括从出生开始到10岁前每年一次的神经症状、视力问题、听力障碍和血压的临床评估；从5岁开始，每年需进行一次的血浆游离或尿分馏的甲氧基肾上腺素检查；从11岁开始，每两年一次的脑部和全脊柱核磁共振（MRI）检查和每2-3年一次的听力障碍评估；从15岁开始，每两年一次的腹部MRI检查；以及从15岁开始至20岁期间对无症状个体进行的内耳道MRI检查。图片来源：123RF对于已确诊VHL病的患者来说，尽管长出来的肿瘤可以通过手术切除，但他们的复发风险通常非常高，大约63%-85%的患者需要重复接受手术。如果运气不好的话，新长出的肿瘤有可能会夺走他们的生命。因此，对于该病的患者来说，每一次等待复查结果的宣布都像是在接受死神的宣判，令人倍受煎熬。和其他所有VHL病的患者一样，亚历山德拉也曾活在这样的恐惧之下。在她的成长过程中，她身体的不同部位上时不时会悄无声息地长出新的肿瘤，从眼睛、耳朵、中枢神经系统，到内分泌系统和肾脏，这些肿瘤几乎遍布了她所有能想到的身体部位。她说：“每次我回去检查，都会发现一个新的肿瘤，即使我没察觉到任何症状。”好在，通过手术，这些肿瘤都没有给亚历山德拉的生命造成过多的威胁，直到2015年的一次例行检查。亚历山德拉面临大危机2015年，MRI扫描显示亚历山德拉患上了RCC和胰腺恶性肿瘤。据报道，大约70%的VHL病患者会患上RCC，这也是导致此类患者死亡的主要原因。在医生的建议下，亚历山德拉接受了一种被称为十二指肠切除术的大手术，医生同时还切除了她的部分肾脏。据亚历山德拉描述，这是她接受过的所有手术中最糟糕的一场，术后她元气大伤，久久难以恢复。然而时隔仅仅8个月后，医生发现她的小脑上又长出了新的肿瘤。不得已之下，她只能再次手术。图片来源：123RF2018年12月，亚历山德拉又一次迎来了新的危机，她的肾脏上又长出了一个小肿瘤。回想起3年前那场噩梦般的手术，她实在是不想再遭受一次那样的痛苦了。于是，她想方设法地开始寻求别的出路。好在天无绝人之路，亚历山德拉获得了参加一种专门用于治疗VHL病在研疗法的临床试验资格。接到通知电话的那一刻，亚历山德拉喜极而泣。当时的她未曾想到，这款在研疗法将会使她重获新生。靶向诺奖信号通路的创新疗法亚历山德拉当时参加的是一项小型的2期临床试验，一种名为PT2977（即现在的belzutifan）的在研药物正在其中接受评估。这款候选疗法是一款口服HIF-2α抑制剂，最早由Peloton Therapeutics公司开发，其开发灵感来源于科学家在“氧感知通路”上的研究成果，发现该通路的3名科学家还获得了2019年的诺贝尔生理学或医学奖。在探索该通路的过程中，科学家们发现，在缺乏VHL的肾癌细胞中，抑制HIF蛋白（一种能够激活动物细胞中多个对缺氧环境产生反应的基因的蛋白）的功能可以成功阻止肿瘤的生长，由此证明了HIF的功能与肿瘤生长之间的因果关系。进一步的研究发现，HIF-2是真正导致肿瘤生长的“罪魁祸首”，这也让HIF-2成为了抗癌疗法开发的重要靶点。▲HIF2调节与肾癌相关的生物过程（图片来源：参考资料[6]）尽管HIF-2有潜力作为抗癌靶点，但想开发出相应的靶向疗法却并不容易。这是因为HIF-2是一个调节基因表达的转录因子，与蛋白激酶不同，转录因子通过与DNA序列结合产生活性，它并没有一个理想的活性“口袋”能够供小分子抑制剂结合。因此，当时很多像HIF-2这样的转录因子被认为是“不可成药”的靶点。但办法总比困难多，得克萨斯大学西南医学中心的科学家们发现HIF-2α蛋白上面存在着一个别构“口袋”，与这个“口袋”结合的小分子能够影响HIF-2α蛋白的构象，导致它无法与构成HIF-2转录因子的亚基ARNT结合，从而抑制HIF-2的活性。这一研究成果为新药开发人员提供了思路，Peloton Therapeutics公司使用基于结构的设计迭代方法，通过高通量筛选，最终先后发现了具有优异药理学特性的强效HIF-2α拮抗剂候选小分子疗法PT2385和PT2977。在临床前研究中，PT2385不仅能破坏HIF-2α/ARNT二聚体的形成，它还具有高度特异性，不会影响HIF-1。在患者来源的异种移植模型中，PT2385能够使小鼠的肿瘤急剧消退。基于这些积极结果，Peloton Therapeutics公司将PT2385推进了临床试验。▲PT2385与HIF-2α PAS-B结构域的结合会破坏HIF-2α/ARNT二聚体的形成（图片来源：参考资料[5]）2017年，研究人员在Journal of Clinical Oncology杂志上公布了PT2385的1期临床试验结果。PT2385具有良好的安全性，在已接受过大量先前治疗的透明细胞RCC患者中具有活性。在这项研究中，分别有2%、12%和52%的患者达到了完全缓解、部分缓解或疾病稳定。这些结果为HIF-2α靶向疗法的抗癌潜力提供了临床证据。PT2977是Peloton Therapeutics公司开发的第二款HIF-2α拮抗剂，与PT2385相比具有更高的效力，以及更稳定的药代动力学特性。亚历山德拉参加的正是旨在评估PT2977的2期临床试验。 ▲PT2977分子的结构式（图片来源：DMacks，Public domain，via Wikimedia Commons）PT2977令亚历山德拉重获新生加入临床试验后，亚历山德拉每天晚上会服用3片PT2977，尽管这种药物会使她犯恶心，但相比起再接受一场大手术来说，这点不适几乎不值一提。试验开始后，研究人员大约每3个月会对她进行一次放射学评估，以前，这是最令她感到害怕的事情，但这一次，她却隐隐期待着检查结果的公布。果然，之后的检查结果都令亚历山德拉感到欣喜万分：“在我生命的大部分时间里，我从没听到过肿瘤稳定或缩小的消息。”她说：“使用了这种药物后，我的肿瘤要么保持稳定，要么缩小到甚至都检查不出来了，我只能用重获新生来评价它对我产生的影响。”归功于这款创新疗法，亚历山德拉现在已经完全不再害怕定期接受复查了。她对未来充满了期待，且非常乐观。图片来源：123RF像亚历山德拉一样从PT2977治疗中获益的VHL病患者还有很多。2019年4月，Peloton Therapeutics公司公布了这项2期临床试验的积极初步结果。55名接受推荐剂量PT2977的患者中有22%（12例）获得了部分缓解，并且他们对该候选疗法的耐受性良好。公布结果一个月后，默沙东（MSD）斥资22亿美元收购了Peloton Therapeutics公司，旨在加快靶向HIF-2α疗法的开发，以尽快满足VHL病患者的用药需求。PT2977随后也被更名为MK-6482。首款HIF-2α抑制剂诞生在完成对Peloton Therapeutics公司的收购后，默沙东稳扎稳打地推进着PT2977的临床试验和上市工作。2021年8月13日，基于一项2期临床试验的积极结果，FDA批准了belzutifan（即MK-6482）上市，用于治疗VHL病相关肿瘤。新闻稿指出，belzutifan是FDA加速批准的首个HIF-2α抑制剂。对于生物医药产业来说，这是一次重大的胜利，它意味着又一个此前被认为“不可成药“的靶点被攻克，一种新的成药思路实现了从实验室到临床的成功转化，为行业未来的发展带来了积极的影响。除此以外，belzutifan也是首个获批用于治疗VHL病的系统治疗。在这项支持批准的2期临床试验中，belzutifan对VHL相关不同肿瘤的疗效都可圈可点。在VHL相关RCC患者中报告的客观缓解率（ORR）为49%，其中56%的缓解者的中位缓解持续时间≥12个月。在其他VHL相关非RCC肿瘤患者中，24例可评估的中枢神经系统血管母细胞瘤患者的ORR为63%，12例可评估的胰腺神经内分泌肿瘤患者的ORR为83%，中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤分别有73%和50%的患者缓解持续时间≥12个月。图片来源：123RF口服系统治疗帮助VHL病患者大幅“减负”在belzutifan获批前，治疗VHL病的方法唯有对患者进行定期监测（MRI和其他检查），然后在肿瘤造成永久性的损伤之前及时进行手术切除。与亚历山德拉一样，大多数VHL病患者在其一生中要面临多次具有高风险的手术，这不仅会对他们的生活质量产生负面影响，还会增加终末期肾病的发病风险。而除了生理上的影响，这种疾病给患者和社会带来的经济负担也非常沉重。据报道，VHL病影响了全球约20万人，其中美国患者占1万人。而VHL病相关RCC在美国的患病率为0.92例/10万人，据此估算，美国约有3023名此类患者。这些患者的全因年度医疗保健费用相比于对照人群高出了36450美元。仅1名VHL病相关RCC患者每年因RCC管理（检查和诊断）而产生的医疗费用约为21123美元，肾切除手术的平均费用为29313美元。如果患者患上终末期肾病，那么术后6个月内的费用更是将高达65338美元。而除了VHL病相关RCC造成的可估计的直接医疗费用，该病对患者因生产力丧失而造成的间接费用也不容忽视。多数患者在术后需要休息一个月以上的时间，平均将导致10152美元的工资损失。长期以来，通过药物控制肿瘤的系统治疗一直是VHL病患者及其家属最大的期盼，这将帮助他们免受无止境的手术的折磨。Belzutifan的获批使他们愿望成真，拥有了除手术外、耐受性良好的口服治疗选择，这也大大减轻了VHL病的临床负担和医疗干预成本。更多潜力仍待发掘在Belzutifan首次获批后，默沙东还在不断拓展belzutifan的应用潜力，积极推进belzutifan单药或与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用在RCC、子宫内膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕见癌症方面的应用。▲Belzutifan的临床研发管线（图片来源：默沙东官网）2023年12月，belzutifan获美国FDA批准成为了首个获批用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制剂。Belzutifan的此次获批标志着自2015年以来，晚期RCC的新型治疗类别中首次有新疗法获得批准。目前，belzutifan针对子宫内膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕见癌症的临床试验均已进入2期阶段，期待更多好消息传来，早日造福更多患者。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Alexandra Vitale: A New Lease on Life, Thanks to a Breakthrough Treatment. Retrieved May 10, 2024, from https://cancerprogressreport.aacr.org/report/survivor-journeys/alexandra-vitale-a-new-lease-on-life-thanks-to-a-breakthrough-treatment/[2] Jonasch E, Song Y, Freimark J, Berman R, Nguyen H, Signorovitch J, Sundaram M. Epidemiology and Economic Burden of von Hippel-Lindau Disease-Associated Renal Cell Carcinoma in the United States. Clin Genitourin Cancer. 2023 Apr;21(2):238-247. doi: 10.1016/j.clgc.2022.12.008. Epub 2022 Dec 31. PMID: 36682891.[3] van Leeuwaarde RS, Ahmad S, van Nesselrooij B, Zandee W, Giles RH. Von Hippel-Lindau Syndrome. 2000 May 17 [updated 2024 Feb 29]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024. PMID: 20301636.®[4] Scheuermann TH, Tomchick DR, Machius M, Guo Y, Bruick RK, Gardner KH. Artificial ligand binding within the HIF2alpha PAS-B domain of the HIF2 transcription factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jan 13;106(2):450-5. doi: 10.1073/pnas.0808092106. Epub 2009 Jan 7. PMID: 19129502; PMCID: PMC2626723.[5] Wallace EM, Rizzi JP, Han G, Wehn PM, Cao Z, Du X, Cheng T, Czerwinski RM, Dixon DD, Goggin BS, Grina JA, Halfmann MM, Maddie MA, Olive SR, Schlachter ST, Tan H, Wang B, Wang K, Xie S, Xu R, Yang H, Josey JA. A Small-Molecule Antagonist of HIF2α Is Efficacious in Preclinical Models of Renal Cell Carcinoma. Cancer Res. 2016 Sep 15;76(18):5491-500. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0473. Epub 2016 Sep 6. PMID: 27635045.[6] Cho H, Kaelin WG. Targeting HIF2 in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2016;81:113-121. doi: 10.1101/sqb.2016.81.030833. Epub 2016 Dec 8. PMID: 27932568.[7] Courtney KD, Infante JR, Lam ET, Figlin RA, Rini BI, Brugarolas J, Zojwalla NJ, Lowe AM, Wang K, Wallace EM, Josey JA, Choueiri TK. Phase I Dose-Escalation Trial of PT2385, a First-in-Class Hypoxia-Inducible Factor-2α Antagonist in Patients With Previously Treated Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2018 Mar 20;36(9):867-874. doi: 10.1200/JCO.2017.74.2627. Epub 2017 Dec 19. PMID: 29257710; PMCID: PMC5946714.[8] Peloton Therapeutics Phase 1 Study of PT2385 Published in the Journal of Clinical Oncology Validates HIF-2α Antagonism for the Treatment of Kidney Cancer. Retrieved May 10, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20171220005195/en[9] Peloton Therapeutics Announces Clinical Data Update for PT2977 at European International Kidney Cancer Symposium. Retrieved May 10, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20190401005214/en/[10] VHL Community Celebrates Historic Treatment. Retrieved May 10, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/vhl-community-celebrates-historic-treatment-301357436.html免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

突破性疗法

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D11954	-	-	-

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
晚期肾细胞癌	美国	Merck & Co., Inc.	2023-12-14
胰腺神经内分泌肿瘤	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd.	2022-12-22
肾细胞癌	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd.	2022-12-22
血管母细胞瘤	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-08-13
胰岛细胞癌	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-08-13
儿童顽固性细胞减少症	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-08-13
希佩尔·林道综合征	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-08-13

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期透明细胞肾细胞癌	临床3期	中国	Merck Sharp & Dohme LLC	2022-07-27
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-07-29
转移性乳腺癌	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-07-29
胆道肿瘤	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-08-18
胆道肿瘤	临床2期	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-08-18
胆道肿瘤	临床2期	比利时	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-08-18
胆道肿瘤	临床2期	智利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-08-18
胆道肿瘤	临床2期	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-08-18
胆道肿瘤	临床2期	以色列	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-08-18
胆道肿瘤	临床2期	荷兰	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-08-18

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02974738 (LITESPARK-001, ASCO2024)	临床1期	胶质母细胞瘤 \| 晚期恶性实体瘤 IDH wild type	25	Belzutifan 120 mg	醖築簾艱齋鏇鹽齋壓襯(艱鬱廠鬱獵齋壓餘醖築) = All patients (100%) experienced ≥1 adverse event and 15 (60%) experienced a grade 3-5 adverse event. The most common adverse events were anemia (n = 16 [64%]), fatigue (n = 13 [52%]), headache (n = 8 [32%]), muscular weakness (n = 8 [32%]). Two patients (8%) died from adverse events (both disease progression). No deaths were considered related to treatment. 顧願鹽夢鬱膚艱膚鹹壓 (壓淵簾觸願餘齋鹹夢夢 )	不佳	2024-05-24
ASCO2024	N/A	肾细胞癌 HIF-2α	168	Belzutifan	願獵觸鏇製簾顧憲網鹽(鹹齋簾網壓鹹範築憲鹹) = 選鹽鹽獵簾窪鬱範顧選膚積鹽壓淵糧蓋醖淵憲 (願簾觸壓廠鑰襯壓鹽鏇, 95 ~ 99) 更多	积极	2024-05-24
NCT05030506 (LITESPARK-010, ASCO2024)	临床1期	局部晚期透明细胞肾细胞癌	24	Belzutifan 120 mg + Lenvatinib 20 mg	範網廠壓積願膚築製憲(鹹餘鏇壓製廠遞願齋夢) = 網鬱壓窪淵齋餘鬱襯襯觸繭鹹糧艱艱選鹽網願 (憲製製衊選窪齋淵製餘, 29 ~ 71) 更多	积极	2024-05-24
NCT04489771 (LITESPARK-013, ASCO2024)	临床2期	晚期肾细胞癌	154	Belzutifan 200 mg	鹽構願鏇製鏇構構願壓(醖蓋蓋鹹鹹網觸網簾鏇) = 糧鹹醖齋齋觸繭願鹹獵鬱窪鬱觸壓繭鹽窪鑰壓 (糧構鹽衊齋顧廠蓋齋廠 ) 更多	积极	2024-05-24
				Belzutifan 120 mg	願壓壓窪壓齋廠願積網(淵鏇構網鑰憲窪觸餘願) = 鹽鏇簾壓壓憲醖積鑰糧繭觸製廠窪壓獵網憲壓 (願築願範膚窪鏇醖鑰廠 )
NCT04489771 (MK-6482-013, CTgov)	临床2期	晚期肾细胞癌	154	Belzutifan (Belzutifan 200 mg)	蓋繭觸鑰網夢積醖壓鏇(夢壓築鑰衊齋鹽遞遞範) = 壓築鑰醖糧願衊築繭糧糧醖衊衊願顧醖繭窪觸 (積鹽鏇憲齋膚鏇觸選積, 窪製壓選蓋糧廠鬱夢鑰 ~ 淵積糧夢艱淵顧蓋蓋範) 更多	-	2024-02-28
				Belzutifan (Belzutifan 120 mg)	蓋繭觸鑰網夢積醖壓鏇(夢壓築鑰衊齋鹽遞遞範) = 窪築鹹艱範鬱範範襯獵糧醖衊衊願顧醖繭窪觸 (積鹽鏇憲齋膚鏇觸選積, 製積鹽遞鬱繭願襯獵願 ~ 積糧壓壓艱網窪齋築網) 更多
NCT03401788 (LITESPARK-004, ASCO_GU2024) 人工标引	临床2期	肾细胞癌	133	Belzutifan (RCC)	繭鏇膚鑰壓蓋鹹餘襯製(範選憲觸憲顧築襯遞鏇) = 遞遞艱齋鏇蓋鹽鑰醖鬱鏇膚獵構簾鑰網遞窪製 (膚鹽願構糧襯餘鏇蓋窪 ) 更多	积极	2024-01-25
				Erythropoietin-stimulating agents +Belzutifan (RCC)	繭鏇膚鑰壓蓋鹹餘襯製(範選憲觸憲顧築襯遞鏇) = 鹹窪製夢鏇製壓艱範選鏇膚獵構簾鑰網遞窪製 (膚鹽願構糧襯餘鏇蓋窪 ) 更多
NCT04195750 (LITESPARK-005, ASCO_GU2024) 人工标引	临床3期	晚期肾细胞癌	720	belzutifan	齋糧鹹淵窪窪餘顧鏇選(憲蓋簾夢鏇蓋餘糧廠鹽) = 齋網網觸齋壓網鹹構選襯窪範範築蓋製範糧鹹 (遞構鑰鏇廠艱願醖蓋餘 ) 更多	积极	2024-01-25
				Everolimus	齋糧鹹淵窪窪餘顧鏇選(憲蓋簾夢鏇蓋餘糧廠鹽) = 鹹蓋鏇艱窪蓋遞壓廠選襯窪範範築蓋製範糧鹹 (遞構鑰鏇廠艱願醖蓋餘 ) 更多
NCT04195750 (LITESPARK-005, ESMO2023) 人工标引	临床3期	局部晚期透明细胞肾细胞癌	746	Belzutifan 120 mg	簾鑰製廠獵製遞範齋觸(鑰製艱憲壓製糧夢壓鹹) = 餘構鏇顧網獵醖遞鹽餘顧鹹衊鹽夢繭獵蓋構簾 (築鬱廠壓鹽鹹繭構顧鑰 ) 更多	积极	2023-10-21
				Everolimus 10 mg	簾鑰製廠獵製遞範齋觸(鑰製艱憲壓製糧夢壓鹹) = 範簾淵淵網範鏇鑰蓋憲顧鹹衊鹽夢繭獵蓋構簾 (築鬱廠壓鹽鹹繭構顧鑰 ) 更多
ARVO2023	N/A	希佩尔·林道综合征	12	belzutifan	鬱製醖艱蓋鹹願衊膚鬱(繭鹹膚觸壓餘獵顧窪襯) = 鏇範廠遞餘夢鹹網艱窪鑰醖顧餘齋構夢範選襯 (廠衊網鹽願獵範範鹽廠 ) 更多	不佳	2023-06-01
NCT03401788 (MK-6482-004 \| 6482-004 \| LITESPARK-004, ASCO2023) 人工标引	临床2期	希佩尔·林道综合征	61	Belzutifan	鹹艱憲鏇蓋糧廠鏇願蓋(網顧衊蓋夢鹹獵選鑰衊) = 艱選餘膚構顧鬱選鏇廠窪鬱範膚糧醖窪蓋鏇艱 (顧廠膚鬱膚膚簾齋艱鑰, 30 ~ 59) 更多	积极	2023-05-31
				Belzutifan (had ≥1 measurable CNS HBs)	鹹艱憲鏇蓋糧廠鏇願蓋(網顧衊蓋夢鹹獵選鑰衊) = 製膚鹽顧糧膚憲蓋遞餘窪鬱範膚糧醖窪蓋鏇艱 (顧廠膚鬱膚膚簾齋艱鑰, 55 ~ 91) 更多