Belzutifan

2025年5月30日至6月3日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥顺利召开，吸引了全球近45,000名肿瘤学专家齐聚一堂，共同交流癌症研究与治疗的前沿进展。作为美国顶尖五大癌症中心之一的希望之城（City of Hope），其研究团队在本届 ASCO 年会上带来了最前沿的科研数据及最新成果，助力医疗团队为患者提供更加个性化且高效的生命救治方案。本文汇总了两场来自ASCO年会现场对希望之城肿瘤内科主任 Sumanta Kumar Pal 博士的深度对话：第一场由巴西阿尔伯特·爱因斯坦医院主持，深入探讨了临床试验的意义与挑战；第二场由中国领先医学媒体医脉通及北京大学肿瘤医院盛锡楠教授主持，聚焦于肾癌治疗领域的策略革新。通过两场对话，我们得以深入理解精准医疗的最新趋势，以及临床研究在推动癌症治疗中的关键角色。临床研究如何重塑治疗路径：来自爱因斯坦医院与希望之城的对话在ASCO年会现场，来自阿尔伯特·爱因斯坦医院的肿瘤科医生Diogo Bugano与Andrey Soares医生，与希望之城Pal博士共同探讨了临床研究对患者和国家肿瘤治疗进步的重要意义。近年来，全球癌症临床试验数量迅速上升，从2019年的6.3万个增长至2024年的超过11万个。Pal 博士指出，这一趋势反映出全球医疗界在推动新疗法落地方面的努力，尤其是细胞治疗技术的应用——包括 CAR-T 细胞疗法与肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）治疗，已在多个癌种中展现希望。细胞疗法本质上属于免疫治疗的一种，通过激活免疫系统靶向攻击肿瘤细胞。近年来，抗体偶联药物（ADCs）和核素标记抗体等新型精准疗法的出现，正在为肿瘤治疗带来新的可能。这些“精准导弹”般的疗法能够减少毒副作用、提高靶向效率，特别是在泌尿系统肿瘤中已初见成效。然而，Pal 博士强调，疗效的关键在于明确靶点。这正是精准医学时代的核心——基因检测、蛋白表达谱分析等手段，让医生能为患者量身定制治疗方案。他指出，“我治疗过的长期生存患者，几乎都曾参与临床试验。”在实际诊疗中，如何将试验机会与日常治疗结合，成为医生面临的重要议题。爱因斯坦医院医生认为，巴西患者对临床试验仍存误解，需加强科普。实际上，大多数临床试验在开展前已通过动物与早期人群验证，安全性已有保障。而患者参与试验不仅无需承担治疗费用，还有机会率先接触潜在改变治疗标准的新药。临床研究的意义还体现在医生与医疗机构自身能力的提升上。参与国际多中心试验的医生能不断更新知识体系，与全球专家协作，从而为患者提供更先进的治疗。同时，Pal 博士也提到，希望之城与爱因斯坦医院之间已有多年深度合作，未来将在人员交流与临床试验设计方面持续拓展，为不同地区患者带来更多治疗机会。生物标志物与辅助治疗：推动肾癌精准治疗再进阶在另一场由医脉通主持的现场对话中，Pal 博士与北京大学肿瘤医院盛锡楠教授共同探讨了肾癌治疗的最新策略，重点关注生物标志物、辅助免疫治疗及治疗方案的个体化选择。Pal博士专注于肾癌领域的临床诊疗工作已逾20年。他主持了多项II期和III期临床试验，在肾癌治疗的未知领域中不断探索前行。近期，Pal博士将研究目光聚焦于细胞治疗和双特异性抗体等创新疗法的临床研究。在肾癌治疗领域，传统的治疗方法虽取得了一定成效，但面对复杂多变的病情和患者的个体差异，仍存在诸多局限。他指出，当前肾癌治疗正处于关键转折期，治疗模式仍然需要不断革新。Pal 博士（左）与盛锡楠教授（右）生物标志物探索：开启肾癌精准治疗新钥匙在肾癌治疗中，生物标志物犹如一把把精准的钥匙，能够帮助医生打开个性化治疗的大门。Sumanta Kumar Pal博士在ASCO年会上发表的IMmotion010研究，在生物标志物的探索方面取得了重要进展。该研究评估了阿替利珠单抗作为肾细胞癌（RCC）患者术后辅助治疗的疗效，尽管阿替利珠单抗辅助治疗并未显著延长复发风险较高的RCC患者在接受肾切除术后的无病生存期（DFS），但蛋白质组学分析却带来了令人惊喜的发现。肾损伤分子-1(KIM-1）在复发时收集的样本中显著富集，且既往研究显示基线KIM-1水平较高的患者在接受阿替利珠单抗治疗后的DFS优于接受安慰剂治疗的患者。这一发现提示KIM-1或可作为预测阿替利珠单抗疗效的生物标志物。Sumanta Kumar Pal博士及其团队通过TruSeq RNA存取技术生成全转录组谱，并运用随机森林算法推导出标志物评分及NMF1-7亚型，在单纯亚组、KIM-1高表达组（KIM-1H）以及低表达组（KIM-1L）中评估患者临床结局，最终证实血清KIM-1水平是预测阿替利珠单抗治疗效果的最有力指标。这一研究成果为肾癌的精准治疗提供了新的思路。作为阿替利珠单抗生产商罗氏公司的有偿顾问，Pal博士兴奋地说道：“KIM-1 是目前预测阿替利珠单抗疗效最可靠的生物标志物。我们通过对患者使用阿替利珠单抗前及复发后的肾癌组织进行全转录组测序，揭示了疾病进展中的基因组演化规律，这为理解肾癌复发机制提供了新视角。进一步明确这些生物标志物将助力临床医生为肾癌患者制定更精准的治疗方案。” “我们将继续研究肾癌患者的遗传学特征，以期通过这些发现延长患者生命。本研究基于生物标志物 KIM-1，通过分析肿瘤基因组特征，可筛选出能从阿替利珠单抗辅助治疗中获益的肾癌患者。” Pal博士继续说道。应对治疗耐药性：探寻个体化治疗新策略Sumanta Kumar PalM.D., F.A.S.C.O.肾癌治疗的耐药性问题一直是困扰医生和患者的难题。在之前的一项针对晚期RCC的独立III期研究（IMmotion151）中，Pal博士及其团队通过非负矩阵分解（NMF）确立了7个分子亚组，并重点观察了这些亚型。研究发现，患者产生治疗耐药性的机制存在多样性，每位肾癌患者可能都存在独特的耐药机制。接受阿替利珠单抗治疗后产生耐药的患者，其肿瘤组织的MHC-1特征普遍减弱，这提示MHC - 1通路下调可能是检查点抑制剂耐药的一个潜在机制。 这一发现为解决治疗耐药性问题提供了新的靶点。未来，或许可以针对MHC - 1通路探索新的治疗策略，例如开发能够增强MHC - 1表达的药物，或者采用联合治疗的方式，克服耐药性，提高治疗效果。同时，这也提醒医生在治疗过程中要密切关注患者的病情变化，及时调整治疗方案，实现个体化治疗。辅助治疗策略优化：为肾癌患者保驾护航针对具有复发风险的T1/T2期患者，Pal博士提出了基于KIM-1生物标志物的潜在辅助治疗策略。鉴于帕博利珠单抗的明确生存获益，未来或可通过KIM-1识别早期辅助免疫治疗获益人群，即理论复发风险较低（如T1/低级别T2期）但KIM-1表达显著升高的患者，此类群体可能成为干预的关键目标。对于肾癌患者术后多年出现孤立性肺转移这类特殊患者，Pal博士认为基于现行标准，多年未复发的肾癌患者通常不推荐进行辅助治疗。但需重点关注是否存在KIM-1高表达的特定亚群，若该亚群存在，需通过研究验证其能否为选择性辅助治疗提供理论依据。转移性肾细胞癌治疗选择：平衡疗效与安全性在转移性肾细胞癌（mRCC）的治疗中，FDA已批准多种联合治疗方案，如何为患者选择最佳治疗方案是临床医生面临的重要问题。Pal博士基于当前的临床数据，对不同治疗方案进行了深入分析。他认为阿昔替尼联合帕博利珠单抗方案的临床获益相对有限，较少将其作为优选方案；仑伐替尼联合帕博利珠单抗方案虽然疗效有一定潜力，但不良反应较为显著，限制了其临床应用；而卡博替尼联合纳武利尤单抗方案在疗效与安全性之间取得了较为理想的平衡，成为他在临床实践中优先考虑的方案之一。对于低危患者，Pal博士通常会优先选择卡博替尼联合纳武利尤单抗方案；而对于中高危患者，则会根据患者的具体情况，在卡博替尼联合纳武利尤单抗方案与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案之间进行个体化的选择。对于保留原发肾脏且未行手术的患者，他倾向于选择纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案，以保留患者后续接受手术治疗的可能性，并在术前维持治疗的连续性。这种个体化的治疗策略充分考虑了患者的病情、身体状况和治疗需求，能够更好地平衡治疗效果与安全性，为mRCC患者提供更精准的治疗方案。减瘤性手术抉择：科学权衡利弊在初诊患者的治疗决策中，何时选择减瘤性手术是一个极具价值的问题。Pal博士指出，目前尚未有确切的答案，但存在高钙血症、副肿瘤综合征以及严重的疼痛或出血这三种情况需要考虑切除肾脏。在当前的临床实践中，除了参与临床试验外，他的常规做法是优先采用全身系统性治疗，仅在出现上述情况或在其他转移灶得到充分控制之后，才会考虑手术切除肾脏。Pal博士还提到了正在开展的“PROBE”临床试验，该试验将患者随机分配到接受手术组或不接受手术组，随后开始相应的治疗。尽管这项研究具有重要意义，但病例积累速度较为缓慢，能否获得令人满意的答案尚不确定。这一现状反映了减瘤性手术抉择的复杂性和不确定性，需要更多的临床研究来提供科学依据。二线治疗探索：为患者寻找新希望在中国mRCC二线治疗尚未形成标准化方案的背景下，Pal博士分享了他的专业建议。在二线治疗中，他通常优先选择卡博替尼，若无法获得卡博替尼，则会考虑使用阿昔替尼或其他TKI。对于未来可能使用的贝组替凡，他持相对谨慎的态度，因为观察到其起效速度可能相对较慢，而患者在经过一至二线治疗后，肿瘤往往进展迅速。细胞治疗展望：开启肾癌治疗新时代在肾癌治疗领域，传统的治疗方法面临着诸多挑战，亟需开发新药。Pal博士对CAR - T细胞治疗等创新疗法寄予厚望。目前mRCC主要依赖VEGF抑制剂等靶向治疗或免疫疗法，而CAR - T细胞疗法为肾癌治疗带来了新的希望。Pal 博士在肾癌领域的研究历程充满了探索与创新。他始终坚信，临床试验不仅是推动新药研发的核心途径，更是为患者提前接触变革性疗法、赢得生存希望的重要机会。无论是在生物标志物的深入挖掘、治疗耐药性的机制解析，还是在辅助与转移性治疗策略的优化、减瘤性手术与二线治疗路径的探索中，Pal博士都体现了卓越的科研能力与临床远见。随着细胞治疗等前沿疗法不断取得突破，他所倡导并实践的以临床研究为核心的精准医疗，正引领肾癌治疗迈向全新阶段，为更多患者带来转机与希望。

编者按：肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，约占全球成人恶性肿瘤的2%~3%。根据美国国家癌症研究所（NCI）统计的数据，肾癌中有5%~8%左右具有明确的遗传背景，VHL病（Von Hippel-Lindau disease）是其中最常见的遗传性肾癌病因之一。此外，VHL病还有着一个特殊身份，它是一种遗传性罕见病，全球大约每3.1万~9.1万人中会有1人罹患此病。尽管患者人数不多，但在数十年的科学研究、药物研发接力下，VHL病患者于2021年迎来了一款针对性疗法belzutifan，该药物不仅能控制VHL病发展，还能有效用于治疗晚期肾细胞癌。当下，由于罕见病药物的研发面临患者群体小、研发成本高、技术难度大等诸多挑战，需要创新生物医药生态圈的共同努力。作为创新的推动者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德多年来通过其一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为合作伙伴的罕见病新药研发提供了强有力的支持。本周恰逢“世界肾癌认知日”，本文将分享VHL病的患者故事、机制探索经历，一起了解科学、产业界合作突破治疗困局的创新历程。图片来源：123RF全身遍布肿瘤的“怪病”“这是我人生中第一次对未来充满期待。”作为一名VHL病患者，为了说出这句话贾斯汀（Justin）已经等了二十多年。过去，他的生活几乎没有办法与医院分隔开。贾斯汀在6岁时被确诊患有VHL病，直到30来岁时他已经来来回回接受了十多次手术，反复进行着肿瘤切除。作为一种难缠又难治的遗传性罕见病，VHL病的诊断往往意味着余生都将接受例行的癌症监测。目前，全球大约每3.1万~9.1万人中会有1人罹患此病。患者的VHL基因突变会导致他们极易在全身各种器官中产生特定类型的囊肿、良性或恶性肿瘤，比如透明细胞肾细胞癌、神经内分泌肿瘤、胰腺囊肿等。当肿瘤生长到一定程度，具有转移风险或影响器官功能时，医生就会对肿瘤进行手术切除。除了贾斯汀自己，他的父亲、哥哥都患有VHL病，整个家族都处在这种罕见病的阴云之下。“我小时候父亲大部分时间都在进出医院，他接受了一场又一场的手术。”贾斯汀回忆道，直到自己有一天也拥有了与父亲一样的经历。但不同的是，贾斯汀获得了一个全新的重生机会——他参与了创新疗法belzutifan的2期临床试验。经过治疗后，他的肿瘤停止了生长，前往医院进行监测的频率降低了。贾斯汀治疗后再也没有前往医院进行过任何手术。图片来源：123RF基于临床试验的积极结果，2021年8月，美国FDA批准默沙东（MSD）的belzutifan（商品名Welireg）上市，用于治疗VHL病相关癌症，如肾细胞癌、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。这些患者可以仅接受belzutifan治疗而无需立即进行手术。Belzutifan也是首个获批用于治疗VHL病的系统疗法。值得一提的是，belzutifan也是FDA加速批准的首个缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂。HIF-2α是一个与氧感应有关的重要分子。氧感应通路是细胞感知和应对氧浓度变化的重要机制，在生理和病理过程中发挥关键作用，如低氧适应、代谢调节、血管生成和肿瘤发生等。目前，除belzutifan外，还有多款基于“氧感知通路”诞生的创新疗法已获批上市，比如用于治疗因慢性肾病引起贫血的罗沙司他、daprodustat等等。不仅如此，针对氧感知通路的药物研发也正进入快速发展期，在研管线已达数十款。药明康德很高兴能参与相关领域的药物研发工作，为推动更多创新疗法惠及患者贡献力量。接下来，让我们一起走进氧感应通路与VHL的研究历程。诺奖发现激发的灵感从现在已知的分子机制上来看，VHL与缺氧诱导因子（HIF）毫无疑问有着千丝万缕的联系。但在研究早期，科学界在氧感应领域仍存在大量研究空白，也不会有人将VHL这种罕见疾病与氧感应联系到一起。上世纪90年代，英国分子生物学家Peter Ratcliffe教授以及美国遗传医学家Gregg L. Semenza教授发现了一段特殊的DNA序列，这段DNA出现在其他基因周围时，可以让该基因在低氧条件下激活表达。随后，他们鉴定出这段序列调控了一种特殊蛋白，也就是HIF-1。该蛋白能够调控血管内皮生长因子VEGF等诸多关键基因的表达，这也解释了为何常常处于缺氧条件下的肿瘤能发展出极为丰富的血管系统。但HIF蛋白是如何精妙地在不同氧气条件下激活和失活呢？美国肿瘤科医生William G. Kaelin教授的一次意外发现，牵引科学界逐渐解开这个问题的答案。当时，Kaelin教授恰好在研究VHL病，他发现该疾病导致的肿瘤中新生血管异常活跃，同时VEGF的水平也非常高，这与此前HIF相关研究的发现不谋而合。图片来源：123RF除此之外，一些对VHL病患者的细胞分析显示，当细胞具有VHL基因缺陷后，竟也意外地丧失了对HIF的依赖性调控。例如，VHL病患者的细胞中就存在大量应该在富氧条件下失活的基因，这表明VHL丢失后HIF被异常地激活了，而添加具有正常功能的VHL蛋白则能逆转这一现象。VHL蛋白的这种特殊能力，来源于与之结合的一些特定蛋白，这包括了某种泛素连接酶。在这种酶的作用下，不被细胞所需要的蛋白会被打上“丢弃”的标记，并被送往蛋白酶体中降解。而恰好HIF-1的组成部分HIF-1α只会在富氧条件下会被VHL打上标记，促进泛素化降解，在缺氧条件下则无法被标记，从而稳定存在。而VHL病患者由于失去健康的VHL蛋白，导致HIF在富氧条件下也会持续影响相关基因表达，促进疾病发生。这些发现提供了VHL与HIF的直接分子联系，三名科学家也因为在细胞如何感应并适应氧供给方面所做出的发现获得了2019年的诺贝尔生理学或医学奖。实际上，HIF家族中除了最初发现的HIF-1，还有一个关键成员HIF-2，后者更像一个关键且不可或缺的激活伴侣。比如HIF-2α能够与HIF-1β稳定结合，并与DNA的特定部位结合启动因表达，其中就包括能促进肾癌发生的VEGF基因。此外，HIF-2α还被证实能上调癌基因MYC的水平，进一步表明HIF-2α是一个理想的VHL病治疗靶点。攻克HIF-2α抑制难题但在很长一段时间里，找到HIF-2α中的具体药物靶向位置成为了一个重大难题。原因在于，HIF-2α只是一个转录因子而非蛋白激酶，很难有一个活性“口袋”供小分子抑制剂结合。在长达数年的探索中，得克萨斯大学西南医学中心的科学家突破了这一困局，他们在HIF-2α中找到了一个别构“口袋”结构，当小分子药物与其结合时，能够改变HIF-2α的构象，破坏其与HIF-1β的结合。这一发现让过去“不可成药”的靶点迎来了新的治疗希望。研究者趁热打铁，与Peloton Therapeutics公司共同设计、筛选出两种候选小分子药物PT2385和PT2977。尤其是PT2385在小鼠模型中展现出了良好的肿瘤抑制作用，并且对HIF-2α具有高度的特异性结合。在1期临床试验中，PT2385不仅展现出良好的安全性，部分透明细胞肾癌患者也能对其产生应答，完全缓解、部分缓解率分别达到2%和12%。在后续的2期临床试验中，研究者对分子进行了更新，研发出了第二代的HIF-2α拮抗剂——PT2977，也就是后来的belzutifan。PT2977的效力与药代动力学相较于上一版本都得到了进一步改善，在VHL相关肾细胞癌患者中报告的客观缓解率（ORR）为49%。所有获得缓解的VHL-肾细胞癌患者中，56%的缓解者中位缓解持续时间≥12个月。2019年，默沙东收购了Peloton Therapeutics公司，并继续推动着belzutifan在晚期肾细胞癌和透明细胞肾癌方面的组合用药临床试验。图片来源：123RF随着2021年8月FDA批准belzutifan用于治疗VHL病以及VHL相关的透明细胞肾癌，许多VHL患者得到了新生，他们不再需要反复前往医院进行肿瘤切除手术，而是凭借药物就能很好地控制病情，抑制肿瘤肆意生长。2023年12月，FDA进一步批准belzutifan用于治疗晚期肾细胞癌，适用于既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂以及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗后的患者。从“致病”到“治病”值得一提的是，针对VHL病的研究不仅局限于帮助VHL病与肾细胞癌患者，还有望影响未来更多的创新疗法研发，拯救更广泛的疾病患者。其中，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术与研究发现的VHL蛋白联系颇深，该技术由E3连接酶配体、靶蛋白配体和连接子（linker）组成的三元复合物，实现致病蛋白的特异性降解。如今，VHL凭借其独特的优势，已成为该领域最广泛使用的E3泛素连接酶之一，基于VHL的PROTAC技术已经成为应对难治性疾病的新型疗法策略。作为全球CRDMO赋能平台，药明康德在早期就对靶向蛋白降解领域进行了积极布局，其CRDMO模式的“R”使其能在药物发现最前端及早发现趋势和机会。根据去年投资者开放日公布的信息，药明康德DMPK平台已支持上万个PROTAC分子筛选评价及数十个IND申报。另一方面，包括VHL病在内，当下全球约有6000多种罕见病，但仅不到5%的罕见病有治疗方法。在罕见病领域，面对创新药研发的多种挑战，药明康德的CRDMO模式可以提供端到端、一体化服务，大幅缩短研发时间，降低研发成本，让这些疗法的研发更高效、更易行。在罕见病药物研发中，药明康德旗下WuXi TIDES正在帮助合作伙伴加速20多款新分子疗法开发用以治疗多种罕见病，其中涵盖了多种复杂偶联药物。我们期待，未来在这些研发方向中能更好助力合作伙伴孵育出破解针对更多靶点的创新疗法，造福全球更广泛的患者。Accelerating Hope: Powering Innovation for Kidney Cancer and BeyondKidney cancer is among the most prevalent malignancies worldwide, with over 400,000 new cases diagnosed each year and an estimated 175,000 deaths annually. Over the coming decade, incidence rates are projected to rise, highlighting the need for continued innovation for global patients.At WuXi AppTec, we are proud to stand alongside our partners in pursuit of a future where “every drug can be made and every disease can be treated.” For more than two decades, we have served as an enabler of innovation, supporting the development of life-saving therapies—including treatments for aggressive forms of kidney cancers—that are now reaching patients around the world.As we mark World Kidney Cancer Day, we reaffirm our commitment to supporting partners through our integrated CRDMO platform. With end-to-end capabilities spanning from discovery to commercial manufacturing, we provide flexible support across a range of therapeutic modalities—including small molecules, antibody-drug conjugates, and other emerging technologies.We recognize that global challenges require global solutions. Through deep collaboration with our customers, we continue to work to accelerate the development of breakthrough therapies and make them more accessible to patients worldwide—bringing renewed hope to those affected by kidney cancer and beyond.参考资料：[1] Changing the Life of a Patient with von Hippel-Lindau Syndrome. Retrieved May 23th，2025 from https://www.cancer.gov/research/participate/stories/changing-life-von-hippel-lindau-syndrome[2] Von Hippel-Lindau Disease (PDQ®)–Health Professional Version. Retrieved May 23th，2025 from https://www.cancer.gov/publications/pdq/information-summaries/genetics/vhl-syndrome-hp-pdq[3] Kapitsinou, P., Haase, V. The VHL tumor suppressor and HIF: insights from genetic studies in mice. Cell Death Differ 15, 650–659 (2008). https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4402313[4] Kapitsinou, P., Haase, V. The VHL tumor suppressor and HIF: insights from genetic studies in mice. Cell Death Differ 15, 650–659 (2008). https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4402313免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。