《科学》：科学家研发PROTAC药物，成功降解13种常见KRAS促癌突变蛋白，或优于KRAS抑制剂

由于RAS蛋白缺乏可靶向的口袋结构，曾被视为“不可成药”的靶点。然而，现如今科学家已经成功攻克了KRAS G12C突变，通过靶向其活性残基开发出了有效的抑制手段，已有两款小分子药物sotorasib和adagrasib获批。

尽管如此，KRAS突变种类繁多，例如KRAS G12D突变在胰腺癌和肠癌等癌症中频繁出现。如何有效控制其他类型KRAS突变仍是一个亟待解决的问题。

近日，邓迪大学和勃林格殷格翰的科学团队在《科学》杂志上发表了一篇研究文章，为泛KRAS对策提供了新选项。研究人员开发了一种针对KRAS的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）药物，能够有针对性地降解17种常见KRAS突变中的13种。

体外研究数据显示，相较于单纯抑制KRAS，降解KRAS表现出更优的效果，不仅限制KRAS突变功能的效率提高了10倍，且效果更加持久。在动物模型中，该药物也显示出显著的抗肿瘤作用。

PROTAC药物策略是一种新颖的方法。形象地说，PROTAC就像是“红娘”，它的两个不同特异性的配体可以分别结合靶蛋白和E3泛素连接酶，诱导靶蛋白的泛素化降解。

与传统的识别靶蛋白活性位点的抑制剂相比，PROTAC具有一些显著优势。其对识别位点的要求较低，也不需要很高的亲和力。此外，PROTAC可以在完成一轮泛素化后继续结合下一批靶蛋白，因此理论药物剂量较低。

目前，已有基于PROTAC的疗法获批，临床上也有超过25种PROTAC药物正在进行试验，显示出PROTAC是一种相对成熟的治疗策略。

研究者选择了一个之前发现的KRAS口袋结合位点，泛素连接酶选择了VHL，并进行了多轮优化，以提高KRAS:PROTAC:VHL三元复合体的稳定性。实验结果显示，在KRAS突变细胞株中，降解KRAS对抑制细胞增殖的效果是直接抑制KRAS的10倍以上，并能持续抑制KRAS表达72小时。

其中一个优化产物化合物4，能够有效降解17种常见KRAS突变中的13种。在动物实验中，化合物4通过每日多次皮下给药（30mg/kg），治疗14天后，GP12d荷瘤小鼠肿瘤显著消退，肿瘤生长抑制率达到127%。尽管小鼠体重未受药物影响，但出现皮肤损伤，后续实验改用腹腔注射，也观察到了良好的治疗效果。

本研究结果表明，PROTAC是泛KRAS对策的有力候选之一。但考虑到生物利用度，实验采用的给药方式为皮下或腹腔注射。相比之下，现已获批的两款KRAS抑制剂均为口服药物，使用更加便利，PROTAC仍需在许多方面进行优化与完善。