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说明：本文依据Bristol Myers Squibb官方历史资料、公司年报及监管文件，美国FDA、NCI等机构公开资料，以及相关关键临床研究整理，仅用于医药行业信息交流与专业知识分享，不构成诊疗建议、投资建议或对相关企业、药物、技术及交易价值的最终评价。未经允许，不得转载。 2026年8月13日，美国FDA批准了一款名为iberdomide的新药，商品名ZENBEXUS。 它与daratumumab/hyaluronidase和dexamethasone联合，用于既往至少接受过一线治疗、且既往治疗中包含蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的多发性骨髓瘤患者。 这项批准本身已经很特别。 ZENBEXUS是第一款获得FDA批准的CELMoD。支持加速批准的EXCALIBER-RRMM研究中，iberdomide联合方案使MRD阴性完全缓解率达到41%，对照DVd方案为21%。 但如果把时间轴向前拉，这张批文的意义会变得更有意思。 iberdomide属于cereblon调节型蛋白降解剂。 它背后的科学可以一路追溯到Celgene对thalidomide、lenalidomide和pomalidomide的长期研究。 Celgene在2019年被Bristol-Myers Squibb以约740亿美元股权价值收购。 再往前。 今天的Bristol Myers Squibb来自1989年Bristol-Myers与Squibb的合并。 Squibb的历史可以追到1858年。 创始人Edward Robinson Squibb当年最关心的问题甚至与CRBN、蛋白降解、CAR-T或者癌症免疫毫无关系。 他首先想解决的是： 药瓶里的东西，究竟能不能被医生相信。 从1858年的乙醚生产，到2026年的CELMoD，中间跨越168年。 药物从化学制剂变成抗体、工程化细胞、蛋白降解剂和放射性药物。 疾病从一个症状名称，被拆解成通路、驱动突变、免疫状态和分子亚型。 制药公司本身也从制造工厂，逐渐演变成庞大的科学、临床、制造、资本和外部创新整合系统。 而BMS几乎完整穿过了这段现代制药工业史。 这也是它真正值得写的地方。 BMS最特别的资产，并不是Opdivo、Eliquis、Revlimid或者某一项技术。 它真正延续了一百多年的能力，是： 上一代制药模式开始不够用时，重新学习下一代药企应该长什么样。 一、1858年的Squibb：现代药企最早的竞争力，是“可信” Edward Robinson Squibb是一名医生，也曾在美国海军担任军医。 19世纪中叶，美国已经有药典，但药物纯度、原料来源、配方和生产质量远没有形成今天这样的工业标准。 对于临床医生而言，一个非常现实的问题是： 同样叫一个名字的药，不同来源、不同批次，未必真的是同样的东西。 Squibb对此异常执着。 1847年，他受政府要求在布鲁克林海军医院建立实验室；1852年改进乙醚生产，通过蒸汽蒸馏提高质量；1858年离开海军，在布鲁克林租下一栋brownstone正式开始制药业务。创业第一年，乙醚生产设施发生火灾，他本人严重烧伤，公司仍然继续经营。 1860年，Squibb进入美国药典修订委员会，参与决定哪些配方应该保留、改进或淘汰。 南北战争期间，他为军医制造标准化药箱。 1879年，又推动针对食品和药品掺假的立法。 1902年，E.R. Squibb & Sons已经建立自己的质量控制实验室，拥有近100名员工，能够生产800多种制剂。 今天看，这些事情听起来甚至不像“创新药”。 没有新靶点。 没有新机制。 没有临床试验。 但现代制药工业的第一层能力恰恰在这里形成： 原料能够定义。 产品能够重复制造。 剂量能够稳定。 批次之间能够比较。 质量能够被检测。 现代人习惯讨论药效，却容易忘记： 一款药首先必须成为一个可靠的工业产品，才有资格讨论疗效。 所以BMS最早的公司基因，与其说是“创新”，更准确地说是： 标准化。 这是现代制药工业一切后续创新的地基。 二、1887年的Bristol和Myers，则带来了完全不同的基因 29年之后，另一条历史线出现。 1887年，William McLaren Bristol和John Ripley Myers投入5000美元，买下一家经营不佳的Clinton Pharmaceutical Company。 他们的公司与Squibb从一开始就很不一样。 Squibb更接近： 医学、药学、制造、质量。 Bristol和Myers更早面对的是： 产品、品牌、销售和市场。 1888年的公司目录已经列出约1800种产品。 1895年推出Sal Hepatica。 1901年推出Ipana牙膏。 1929年，公司已经成为纽约证券交易所上市企业，产品销售到26个国家。 后来Bristol-Myers的业务越做越宽。 1959年收购染发企业Clairol。 1967年收购拥有Enfamil婴幼儿配方奶粉的Mead Johnson。 甚至在1970年代短暂进入过电影业务。 今天看一家Biopharma做染发剂和婴儿配方奶粉，会觉得不可思议。 放回20世纪中期，却没有那么奇怪。 那时“药企”与“综合健康集团”的边界远没有今天清晰。 品牌、制造、销售网络和渠道本身就是极其重要的企业资产。 于是Bristol-Myers逐渐形成另一套能力： 如何把产品做成生意。 这一点后来会与Squibb的研究和质量传统合流。 现代药企需要科学。 也需要商业化。 而BMS的两条祖先线，恰好分别从这两个方向生长。 三、青霉素把制药从“制造业”推向“大科学工业” 真正让两家公司越来越像现代药企的，是20世纪中期的药物革命。 青霉素尤其重要。 因为青霉素展示的并不只是抗生素可以治疗感染。 它还暴露出一个工业问题： 一项实验室发现如果要改变成千上万名患者的治疗，需要的不只是科学。 还需要： 发酵。 纯化。 无菌生产。 工艺放大。 质量控制。 物流。 供应。 1943年，Bristol-Myers收购Cheplin Biological Laboratories，从而获得大规模生产青霉素的能力；BMS官方历史把这次收购视为Bristol-Myers正式进入处方药研发的重要节点。 1944年，Squibb在新泽西建立当时全球最大的青霉素生产设施。 两家公司在这个阶段开始变得越来越相似。 原本更偏商业和消费者产品的Bristol-Myers，开始深入处方药。 原本以质量、研究和药品制造见长的Squibb，则建立更强大的工业化生产体系。 制药公司的第二层能力出现了： 不仅要知道什么药有效，还必须有能力把它稳定地做给足够多患者。 这一问题直到今天都没有过时。 CAR-T有制造瓶颈。 ADC有偶联和质量控制。 RNA药有递送问题。 放射性药物甚至受制于核素产能和半衰期。 技术变了，产业化永远是药物真正成为药品之前必须跨过的一道门。 四、战后制药工业的核心竞争开始从“制造”转向“发现” 随着抗生素、疫苗和其他现代治疗不断成功，药企逐渐意识到： 生产能力固然重要，真正能够拉开长期差异的，是原创药物。 于是大型制药企业开始系统建立内部研发组织。 Squibb在1938年已经建立大型医学研究所。 1955年，Squibb与Hoffmann-La Roche因为抗结核药isoniazid相关工作共同获得Lasker Award。 1956年，Bristol-Myers进入癌症药物开发。 1966年开始建设大型研究实验室。 制药公司内部逐渐出现我们今天熟悉的完整研发链： 生物学家； 药物化学家； 药理学家； 毒理学家； 制剂科学家； 临床医生； 统计学家； 注册团队； 生产团队。 药物开发也从一种产品制造过程，变成一个可以持续十年以上的大型科学工程。 一家Big Pharma最重要的组织能力，开始变成： 把科学的不确定性组织起来。 因为一款药在实验室有效，到最后真正上市，中间需要回答几十个不同层级的问题。 靶点是不是对的？ 分子是不是对的？ 剂量是不是对的？ 动物毒性意味着什么？ 人体有没有target engagement？ 患者怎么选？ 临床终点是什么？ 获益能不能超过已有标准治疗？ 制造是否稳定？ 这些问题没有一个部门能够单独完成。 现代Pharma就是在这种复杂性上长出来的。 五、Captopril：药物研发第一次越来越像“工程设计” BMS前身历史中最值得研究的早期药物之一，并不是销售最高的产品。 是captopril。 故事起点是一条巴西毒蛇——Bothrops jararaca。 研究者发现其毒液中的一些多肽能够影响bradykinin系统。 这些工作最终帮助科学界理解angiotensin-converting enzyme，也就是ACE在血压调节中的重要作用。 ACE参与： angiotensin I → angiotensin II。 后者具有强烈的血管收缩作用。 ACE又参与bradykinin降解。 治疗逻辑因此变得非常清晰： 抑制ACE， angiotensin II下降； bradykinin作用增强； 血管张力下降； 血压降低。 问题是天然蛇毒肽不适合作为方便使用的口服药。 Squibb研究人员因此围绕ACE进行药物化学设计，最终开发出captopril，并在1981年进入临床使用。 这段历史特别重要，因为它代表一种药物研发哲学开始成熟。 过去很多药来自： 天然产物； 经验； 偶然发现。 captopril则越来越接近现代研发熟悉的逻辑： 理解生理通路 ↓ 找到关键蛋白 ↓ 理解蛋白功能 ↓ 设计分子 ↓ 优化药代和口服性质 ↓ 进入人体验证。 药物第一次越来越像一种工程设计。 从这里开始，“靶点”逐渐成为现代药物研发的核心语言。 六、但同一个时代的肿瘤治疗，还生活在另一个世界 与captopril的理性设计相比，cisplatin的故事几乎站在另一个极端。 顺铂的抗肿瘤作用源自偶然发现。 研究人员原本研究电场对细菌分裂的影响，却发现铂电极形成的化合物能够抑制细胞分裂。 后来才确认顺铂通过与DNA形成加合物和交联，引起严重DNA损伤，最终导致癌细胞死亡。 随后NCI推动开发，使其进入睾丸癌等治疗，并使部分患者的治愈率大幅提高。 而paclitaxel又代表第三条路。 它来自天然产物筛选。 NCI从太平洋紫杉中发现其抗肿瘤活性，随后Bristol-Myers Squibb参与进一步开发、供应与商业化。 paclitaxel通过稳定微管、阻止正常微管解聚，最终干扰细胞有丝分裂。 这三款药放在一起特别有意思： cisplatin 先发现现象，再理解机制。 paclitaxel 天然产物筛选，再进入系统开发。 captopril 先理解生物学，再设计分子。 它们共同说明一个事实： 药物发现从来没有只有一条正确路线。 现代制药的进步，更像是不断增加可以使用的方法。 经验筛选没有消失。 天然产物没有消失。 理性设计也没有消灭偶然发现。 药企真正越来越强的地方，是： 能利用的科学工具越来越多。 七、1989年的合并，把两种公司模型真正拼到一起 1989年，Bristol-Myers与Squibb正式合并。 Bristol-Myers Squibb由此出现。 按照公司历史资料，当时合并后的企业成为全球规模最大的制药公司之一。 从企业能力看，这次合并比名字相加有趣得多。 Squibb留下： 质量体系； 研究传统； 处方药开发； 心血管与抗感染积累。 Bristol-Myers留下： 全球商业化； 消费者市场； 肿瘤业务； 大型企业管理。 这两套能力叠在一起，形成了20世纪末典型的Big Pharma。 公司可以同时经营： 肿瘤。 心血管。 感染。 HIV。 免疫。 神经。 代谢。 消费者健康。 营养。 规模本身就是优势。 只要几个大品种不断产生现金，再把现金投入新药开发，机器就可以继续运行。 这就是后来著名的： blockbuster model。 八、Plavix、HIV与Sprycel：药物的价值开始越来越取决于“它在治疗体系中的位置” Plavix是这个时代极典型的产品。 clopidogrel作用于P2Y12血小板通路。 心梗、缺血性卒中、PCI以及其他心血管场景带来了巨大的患者基础。 这种药物并不需要特别戏剧性的“技术平台故事”。 它只需要解决一个重要疾病问题，并在大型临床试验中证明净获益，就足以成长为超级重磅产品。 现代Big Pharma最经典的商业模型由此成熟： 大疾病 明确疗效 全球随机临床证据 指南 全球商业网络 = blockbuster。 但与此同时，HIV药物又教给BMS另一件事。 病毒会进化。 一个药往往不够。 多药联合、依从性和给药便利会直接影响长期疗效。 2006年，BMS的efavirenz与Gilead的emtricitabine、tenofovir组成Atripla，把完整HIV联合方案整合成每日一次单片治疗。 药物竞争开始从： “这个分子好不好” 走向： 整个治疗方案是否更好。 Sprycel则进一步揭示精准治疗时代的新问题。 dasatinib进入CML治疗，面对的是已经接受过imatinib、产生耐药或不耐受的患者。 这里出现了一条后来反复出现在肿瘤药开发中的逻辑： 疾病有driver。 ↓ 药物抑制driver。 ↓ 选择压力出现。 ↓ 耐药克隆扩张。 ↓ 开发下一代药物。 癌症第一次越来越明显地被视为一个在药物压力下不断进化的系统。 药物不只是治疗疾病。 它也会改变下一轮疾病的形态。 九、Orencia与Yervoy后来形成了BMS历史中最漂亮的一组科学镜像 2005年，abatacept获批用于类风湿关节炎。 abatacept利用CTLA-4相关结构干预CD80/CD86介导的共刺激，降低T细胞活化。 几年之后，BMS会围绕同一个CTLA-4系统做一件方向完全相反的事情。 自身免疫中： 免疫反应过强。 所以希望： 降低T细胞活化。 癌症中： 抗肿瘤免疫受到抑制。 所以希望： 解除T细胞抑制。 同一个免疫节点，可以朝两个相反方向做药。 这非常接近现代药理学真正的核心： 靶点本身没有简单的“好”与“坏”。 真正的问题是： 疾病状态下，这个系统应该往哪个方向移动。 十、然后传统Big Pharma的成功模式，开始暴露自己的极限 到了2000年代，BMS已经掌握现代制药公司的几乎所有经典能力： 研究。 制造。 大型临床试验。 全球商业化。 blockbuster管理。 可问题恰恰出现在这些能力成熟之后。 因为blockbuster模式有一个天然矛盾。 一款药越成功， 公司越依赖它。 公司越依赖它， 专利到期越危险。 研发一款药可能需要十年以上。 而仿制药带来的收入下降可以在几个季度内发生。 这两种时间尺度根本不对称。 大型Pharma因此必须永远提前几年，甚至十年寻找下一批增长引擎。 BMS在2000年代先后面对多款老产品生命周期结束以及Plavix专利竞争，同时还要维持庞大内部研发体系。 这种压力最终逼出一个新的战略问题： 一家公司真的需要自己发现所有创新吗？ 这正是2007年前后BMS开始所谓BioPharma Transformation的背景。 公司逐渐剥离医学影像、ConvaTec、Mead Johnson等非核心业务，把资源重新集中到创新药。 同时提出后来著名的： String of Pearls。 核心并不复杂。 全球最好的科学不会全部出生在BMS。 那么就： 合作。 授权。 投资。 共同开发。 必要时收购。 大型Pharma的核心能力从“拥有所有科学”，逐渐转向： 识别科学、验证科学、获取科学，再把科学放大。 十一、2009年的Medarex，是这套战略最完美的一次验证 2009年，BMS宣布以约24亿美元收购Medarex。 如果今天回看，最容易说： BMS花24亿美元买到了Yervoy和Opdivo。 这太简单了。 BMS真正买到的至少有三层东西。 第一层是UltiMAb全人源抗体发现技术。 第二层是一组正在开发的抗体资产。 第三层才是最重要的： 一种正在重新定义癌症治疗的科学思想。 Medarex代表的是抗体平台。 而它最有价值的两个方向，最终指向： CTLA-4。 PD-1。 BMS当时自己在交易公告中明确把Medarex描述为符合String of Pearls战略的典型资产，并强调其抗体平台、人员、临床管线和免疫肿瘤能力。 所以Medarex交易真正值得研究的地方在于： BMS买到的并不是一款药。 它买到的是： 一种新的治疗范式。 十二、免疫检查点真正改变的，是药物“作用对象” 传统化疗打癌细胞。 靶向药打癌细胞里的driver。 免疫检查点药物开始换一个问题： 患者本来拥有T细胞，为什么这些T细胞没有把肿瘤清掉？ T细胞激活受到高度复杂的调节。 免疫系统不可能只有油门。 否则会不断攻击正常组织。 所以CTLA-4、PD-1等负调节机制具有重要生理意义。 肿瘤却可以利用这些机制逃避免疫攻击。 于是治疗思路发生了转折： 药物本身不必直接杀掉癌细胞。 它可以： 重新设置患者自己的免疫系统。 这和顺铂时代已经完全不是同一种药理学。 十三、Yervoy证明了一件曾经极其大胆的事情：解除免疫刹车真的能延长癌症患者生存 ipilimumab阻断CTLA-4。 它的临床表现一开始甚至不太符合传统癌症药的审美。 缓解率并不特别高。 肿瘤也未必快速缩小。 真正改变行业的是： 部分患者获得了异常持久的疾病控制。 2011年，Yervoy获得FDA批准用于晚期黑色素瘤。 免疫检查点正式进入癌症临床。 与此同时，一个全新的毒性世界也出现了。 结肠炎。 肝炎。 皮炎。 垂体炎。 甲状腺异常。 这些不是传统化疗最典型的不良反应。 它们来自： 药物真的把免疫系统放开了。 技术能力越强，控制问题越重要。 这条规律随后会在CAR-T时代再次出现。 十四、PD-1把免疫肿瘤从一个特殊现象推向平台技术 如果CTLA-4证明： 免疫系统能够被药物重新调动， 那么PD-1真正证明的是： 这种思路可能横跨大量肿瘤类型。 nivolumab早期叫MDX-1106。 进入BMS体系后成为Opdivo。 PD-1和CTLA-4并不是两个完全重复的免疫开关。 简单理解： CTLA-4更深地参与T细胞启动和共刺激调节； PD-1则在已经活化的T细胞、外周组织和肿瘤微环境中具有极重要的抑制作用。 所以PD-1阻断往往表现出比CTLA-4更好的疗效—安全性平衡。 随着nivolumab在黑色素瘤、肺癌、肾癌等领域不断显示活性，免疫治疗第一次真正表现出： 平台药物 的特征。 过去一款靶向药往往围绕一个特定driver展开。 PD-1则可能跨越多个瘤种。 因为它针对的是： 免疫逃逸这一更高层级的共同机制。 这让BMS站在整个肿瘤行业最重要的技术浪潮前排。 十五、但CheckMate-026提醒BMS：科学领先，不等于临床策略永远领先 BMS的免疫肿瘤史如果只写到这里，会像企业宣传册。 真实历史精彩得多。 2015年前后，Opdivo已经在二线NSCLC中取得漂亮结果。 下一步自然是一线。 BMS开展CheckMate-026，在PD-L1表达≥5%的主要分析人群中比较一线nivolumab与化疗。 结果失败。 nivolumab没有显著改善PFS，总体生存也没有拉开。 与此同时，Merck走了另一条策略。 KEYNOTE-024选择PD-L1 TPS≥50%的高度富集患者。 pembrolizumab明显改善PFS和OS，很快占据一线治疗关键位置。 这场竞争后来经常被简化成一句： “BMS选了5%，Merck选了50%，所以BMS输了。” 事实没有这么简单。 即使回看CheckMate-026里的高PD-L1亚组，也没有简单复现KEYNOTE-024的结果。 两项研究在检测体系、患者构成、随机平衡、后续治疗等方面都存在差异。 所以真正的结论应该更深一层： 拥有一款好药，只解决了药物研发的一部分问题。 还要决定： 给谁？ 第几线？ 用什么biomarker？ cutoff是多少？ 对照是谁？ 单药还是联合？ 主要终点是什么？ 这就是现代Biopharma真正可怕的复杂度。 药物分子是技术。 临床开发策略本身也是技术。 BMS押对了免疫肿瘤。 却并没有因此赢下所有重要战场。 这反而让它的故事更真实。 十六、Opdivo成功以后，BMS又遇到一个熟悉的问题：新一代blockbuster也会变成下一代专利悬崖 Medarex极其成功。 Opdivo迅速成为BMS核心产品。 Eliquis同时成长为另一台巨大的现金流机器。 但药企的循环又开始了。 昨天担心Plavix。 今天依赖Opdivo和Eliquis。 未来仍然必须考虑： 它们什么时候进入生命周期后半程。 这就是制药工业一个几乎无法逃脱的规律： 今天的成功药物，天然就是未来的产品缺口。 公司必须在现有药物还非常赚钱时，就开始寻找下一代资产。 2019年，BMS做出了远比Medarex激进得多的决定。 十七、740亿美元的Celgene交易：从买“一颗珍珠”变成买“一整条项链” 2019年1月，BMS宣布以现金和股票方式收购Celgene，股权价值约740亿美元。 Medarex交易只有24亿美元。 十年之后，价格变成740亿美元。 为什么？ 因为Celgene已经不再是一家只有早期平台的Biotech。 它拥有： Revlimid。 Pomalyst。 强大的血液瘤商业体系。 Reblozyl。 Zeposia。 Juno留下的CAR-T能力。 BCMA细胞治疗合作。 以及一整套建立在IMiD和CRBN生物学上的蛋白稳态技术。 交易条款甚至设置了CVR： 只有ozanimod、liso-cel和bb2121在特定时间内全部完成指定FDA批准，Celgene股东才能额外获得每股9美元。 这一条款很好地体现了Biopharma资产的本质： 一个尚未获批的候选药没有固定价值。 它的价值会随着临床结果、监管时间和商业竞争实时变化。 十八、理解Celgene，必须先理解Revlimid为什么远远不只是一款骨髓瘤药 lenalidomide，也就是Revlimid，长期被归入IMiD。 早年人们知道： 它具有免疫调节和抗骨髓瘤作用。 后来机制逐渐变得更加清楚。 核心蛋白是： CRBN，cereblon。 CRBN是E3 ubiquitin ligase复合物的组成部分。 lenalidomide与CRBN结合后，会改变这个E3连接酶能够识别的底物。 IKZF1、IKZF3等蛋白因此被招募、泛素化，最终进入蛋白酶体降解。 注意这里发生了什么。 传统小分子思路是： 药物占据蛋白 → 蛋白功能被抑制。 这里的药物开始变成： 药物改变蛋白—蛋白关系 → 细胞主动销毁目标蛋白。 药物控制的已经不只是： protein activity。 而是： protein fate。 这正是今天molecular glue、induced proximity和targeted protein degradation最重要的思想源头之一。 所以BMS收购Celgene时，得到的绝不只是Revlimid剩余的销售收入。 它同时接收了一个已经被临床验证多年、还能继续演化的： 蛋白降解科学体系。 十九、Celgene同时把BMS带进另一个世界：药物可以是一群活着的细胞 Celgene在2018年收购Juno Therapeutics。 2019年进入BMS之后，这条技术线也随之进入BMS。 随后Breyanzi和Abecma相继获批。 一款是CD19 CAR-T。 一款是BCMA CAR-T。 这看起来只是BMS产品目录多了两款细胞治疗。 实际上，公司面对的是一次制造哲学的巨大改变。 传统小分子： 工厂生产。 包装。 配送。 患者服用。 抗体同样是标准化工业产品。 自体CAR-T却完全不同。 患者首先提供起始材料。 白细胞单采。 运输。 T细胞处理。 基因改造。 扩增。 质量检测。 运回医院。 患者淋巴清除。 再回输。 患者A的药，不能给患者B。 于是BMS从一家生产标准化药品的公司，进入： N=1制造。 这几乎是1858年Squibb制药理念的反向极端。 当年的核心目标是： 让每一批药都尽可能一样。 CAR-T的核心现实却是： 每一批药天然属于一个具体患者。 药物甚至会进入人体以后继续扩增。 传统PK里的Cmax、AUC、半衰期，也必须部分让位于： cell expansion。 persistence。 cellular kinetics。 所谓“药”，已经从一种物质变成一个活的治疗系统。 二十、这也是为什么CAR-T不是简单的“第五代抗癌药” CAR-T最深的技术变化是： 过去药物负责执行治疗。 CAR-T则把患者细胞本身改造成执行治疗的工具。 一个典型CAR含有： 抗原识别结构； 跨膜结构； 细胞内激活信号； 共刺激模块。 工程化T细胞因此能够识别CD19、BCMA等肿瘤抗原。 随后： 激活。 扩增。 杀伤。 形成一定持续性。 药物第一次拥有接近“生命系统”的特征。 这种能力非常强。 所以控制问题也格外重要。 CRS。 神经毒性。 感染。 细胞减少。 抗原逃逸。 制造失败。 周转时间。 每一个问题都提醒行业： 越强大的治疗系统，越需要强大的工程控制。 药物史一次次重复这个规律。 顺铂很强，问题是非选择性毒性。 免疫检查点很强，问题是免疫相关不良反应。 CAR-T更强，问题进一步变成系统性免疫激活和复杂制造。 技术进步从来没有消灭风险。 它只是让风险变得更加复杂。 二十一、Celgene之后的BMS开始越来越不像一家“某技术平台公司” 2019年以后，BMS并没有因为740亿美元收购Celgene就停止寻找外部创新。 2020年收购MyoKardia，获得mavacamten。 2023—2024年又陆续将Mirati、Karuna和RayzeBio纳入体系。 如果只看公司名称，会觉得像不断并购。 如果看科学方向，却很有意思。 MyoKardia 把BMS带入cardiac myosin和sarcomere biology。 Camzyos针对肥厚型心肌病中过度肌节收缩。 心血管药物从传统血压、血脂、凝血，进一步进入： 心肌机械本身。 Karuna 带来xanomeline/trospium，也就是Cobenfy。 几十年来，精神分裂症药物高度围绕dopamine pharmacology发展。 Cobenfy则利用muscarinic receptor pharmacology打开新的治疗机制。 Mirati 把KRAS精准肿瘤进一步补进BMS。 免疫治疗已经成功，也没有让driver-targeted therapy失去价值。 RayzeBio 更不一样。 它让BMS进入actinium-based radiopharmaceutical。 这里真正发挥杀伤作用的已经不只是化学和生物学。 还有： 核物理。 所以今天的BMS同时覆盖： 小分子。 抗体。 细胞治疗。 蛋白降解。 精准心血管。 神经药理。 KRAS。 放射性药物。 这已经很难用某一种药物技术定义。 二十二、大型Biotech和Big Pharma的区别，在这里越来越清楚 很多Biotech围绕一个核心科学命题建立。 比如： 我们专门做蛋白降解。 我们专门做RNA。 我们专门做ADC。 我们专门做细胞治疗。 BMS这样的Big Pharma却不可能永远依靠一个科学命题。 因为科学会不断变化。 一种技术成熟以后，新技术会继续出现。 所以大型药企更需要成为： 技术整合平台。 它真正要长期拥有的，不一定是某个具体技术。 而是： 识别优质科学； 判断临床概率； 购买或者合作获得资产； 建立全球临床开发； 解决制造； 完成监管； 进入商业化； 再把赚到的钱投入下一轮技术。 如果说Biotech经常是一种技术本身， Big Pharma越来越像： 管理技术更替的组织。 二十三、ZENBEXUS把Celgene的科学遗产又向前推了一代 这也让2026年8月13日的批准显得格外有象征意义。 iberdomide并不是简单做了一个“更强的Revlimid”。 它属于CELMoD。 BMS将其归为cereblon-modulating protein degraders。 从科学演进看，可以画出一条非常漂亮的线： thalidomide ↓ lenalidomide ↓ pomalidomide ↓ CRBN机制逐渐被解析 ↓ 认识neosubstrate degradation ↓ 从经验药理走向可设计的CRBN调节 ↓ CELMoD ↓ iberdomide。 药物研发发生了一个非常重要的变化： 过去药物开发者只是知道： “这个分子有效。” 现在越来越能够问： “我能不能精确改变E3 ligase招募哪个蛋白、降解多快、降解多深？” 经验药理学逐渐变成： 可设计的事件驱动药理学。 这就是现代药物技术最前沿的一个方向。 二十四、从“占住一个蛋白”到“让一个事件发生” 传统小分子通常遵循occupancy-driven pharmacology。 药物必须持续结合蛋白。 药离开， 靶点功能可能恢复。 蛋白降解提出另一种思路： 药物只需要促成一次关键事件。 目标蛋白被E3 ligase招募。 泛素化。 送入proteasome。 降解。 事件完成以后，药物甚至有机会再参与下一轮。 药效因此越来越取决于： 降解速度。 降解深度。 蛋白重新合成速度。 而不只是血药浓度。 药物从： 持续按住一个开关 变成： 触发一次系统事件。 这是现代药理学非常重要的一次概念升级。 二十五、RayzeBio又把BMS的药物边界推到了“物理能量递送” 如果说CELMoD仍然属于细胞生物学， 放射性药物则把另一个学科直接带进药物设计： 核物理。 基本逻辑可以简化成： 靶向载体 放射性核素。 载体找到肿瘤。 核素衰变释放辐射。 真正的“弹头”是一种物理能量。 像Actinium-225这样的α粒子发射核素，具有高线性能量转移和较短组织射程，因此有机会在局部造成强烈DNA损伤。 这里的药物选择性又被重新定义。 小分子时代： 哪一个蛋白结合得更好？ 抗体时代： 哪一种抗原识别得更准？ CAR-T时代： 哪一类细胞被识别？ 放射性药物时代： 能不能把足够强的辐射精确沉积到正确的空间位置？ 药物开发越来越变成： 空间控制。 二十六、技术走到最前沿以后，制药行业竟然又回到了1940年代的问题 放射性药物有一个非常特殊的产业问题。 核素会衰变。 产品生产出来那一刻，时间就开始影响活度。 所以开发RPT除了： 靶点。 配体。 药效。 安全性。 还必须解决： 核素产能。 放射化学。 生产排期。 运输。 医院核医学基础设施。 半衰期。 供应链。 这件事很有趣。 1940年代青霉素时代，药企必须回答： 科学已经有了，我能不能把药规模化生产出来？ 80年后，放射性药物又重新让整个行业面对几乎同样的问题： 好的分子和临床数据已经有了，我有没有稳定核素和配送体系？ 制药工业看起来不断前进。 其实很多最底层的问题会反复回来。 二十七、这170年真正发生的变化，是“人类能够控制生命系统的层级越来越高” 把BMS所有代表技术重新排一次，就会发现一条比公司并购史更加漂亮的主线。 顺铂、Taxol 控制： DNA与细胞分裂。 核心逻辑是： 破坏癌细胞高度依赖的基础生命过程。 Captopril、Plavix、Eliquis 控制： 明确分子节点和生理通路。 药物开始像精确的分子调节器。 Sprycel、Krazati 控制： 疾病driver和耐药状态。 患者的分子异常开始决定药物选择。 Orencia、Yervoy、Opdivo 控制： 免疫系统状态。 治疗主体开始部分转移给患者自身的免疫细胞。 Breyanzi、Abecma 控制： 工程化活细胞。 药本身可以扩增、迁移、持续。 CELMoD 控制： 蛋白命运。 药物不只是调节功能，而是决定蛋白是否被销毁。 Radiopharmaceutical 控制： 物理能量沉积的位置。 药物开始成为精准运输系统。 这些技术并不存在严格的“第一代淘汰第二代”。 顺铂今天依然重要。 小分子依然重要。 甚至很多最新突破仍然来自经典药理学。 真正变化的是： 工具箱越来越大。 二十八、药物越来越复杂，但最根本的竞争正在从“作用强不强”转向“控制得好不好” 药物技术史上经常出现同样的循环。 顺铂： 杀伤够强。 随后必须解决： 选择性和毒性。 免疫检查点： 免疫激活够强。 随后必须解决： 患者选择和免疫毒性。 CAR-T： 细胞杀伤够强。 随后必须解决： CRS、神经毒性、制造和抗原逃逸。 蛋白降解： 降解够强。 随后必须解决： 底物选择性、组织表达、蛋白重新合成和耐药。 放射性药物： 粒子杀伤够强。 随后必须解决： 正常器官剂量、靶向富集和供应链。 所以真正成熟的药物技术从来不会停留在： “能不能产生作用”。 一定会进一步进入： “能不能把作用控制在正确的患者、时间、空间和强度”。 这才是现代新药研发越来越专业的地方。 二十九、BMS今天的收入结构，把这家公司仍然处在“换代途中”写得很清楚 技术故事很精彩。 但大型药企最终仍然必须回到最现实的数字。 2025年，BMS全年收入约482亿美元。 其中Growth Portfolio收入约264亿美元，同比增长17%；Legacy Portfolio约218亿美元，同比下降15%。 这两条曲线几乎就是今天BMS战略的全部。 旧产品不可避免地下滑。 新产品必须增长得更快。 2025年，Opdivo仍然贡献约100亿美元收入，Eliquis约144亿美元；同时Breyanzi、Reblozyl、Camzyos等新一代产品正在快速增长。公司全年研发投入约100亿美元。 这些数字同时说明： BMS已经拥有下一代产品。 但产品换代远远没有结束。 十亿美元级新药很多。 可Eliquis这样的产品是百亿美元级。 大型Pharma真正困难的问题从来不是： 有没有新药。 而是： 一批新药的增长速度，能不能赶上超级blockbuster的衰退速度。 三十、这也是为什么BMS无法停止购买未来 Medarex。 Celgene。 MyoKardia。 Karuna。 Mirati。 RayzeBio。 如果只从资本市场看，这是不同年份的M&A。 从药物技术史看，它们其实在完成同一件事： BMS一次次把自己原本不会的技术，变成自己下一阶段必须会的技术。 Medarex： 抗体与免疫肿瘤。 Celgene： 血液瘤、细胞治疗、蛋白稳态。 MyoKardia： sarcomere biology。 Karuna： muscarinic neuroscience。 Mirati： KRAS精准肿瘤。 RayzeBio： 放射性药物。 这就是BMS与平台型Biotech最根本的区别。 一家Biotech可以押： “蛋白降解就是未来。” BMS不能。 因为下一代技术有可能是蛋白降解。 也可能是细胞治疗。 也可能是核医学。 甚至可能来自一个今天还没有名字的领域。 所以它必须押的是： 持续吸收新技术的能力。 三十一、但这种模式也有一个非常昂贵的代价 买外部创新并不会消灭风险。 只会改变风险形式。 内部早期研发失败： 主要承担科学失败风险。 购买成熟Biotech： 科学风险可能降低。 价格却会上升。 于是风险开始变成： 估值风险。 整合风险。 资产负债表风险。 机会成本。 人才流失。 文化冲突。 平台被大公司流程磨平。 Medarex约24亿美元，后来成为教科书级成功交易。 Celgene却是约740亿美元。 对这种规模的交易而言，仅仅说： “后来有很多药获批” 远远不足以判断是否成功。 必须继续看： 累计产品现金流。 Revlimid衰退速度。 CAR-T商业化。 CELMoD能否形成平台。 下一代管线有没有继续长出来。 以及这笔交易是否真正帮助BMS跨过Eliquis、Opdivo等产品生命周期。 所以真正的答案往往需要十几年才能出现。 三十二、大型药企最难复制的其实不是一款成功药，而是Medarex式的判断 所有Pharma都希望找到下一家Medarex。 问题是： Medarex只有在事后才明显是Medarex。 2009年，它还有大量科学不确定性。 如果等到PD-1已经成为行业共识之后再买： 资产价格会完全不同。 这构成BD一个几乎无法消除的悖论。 买得早 便宜。 但失败概率高。 买得晚 科学确定性高。 却贵得多。 所以大型药企真正最难训练的能力之一，可能就是： 在证据还不完整时判断什么值得下注。 这与药物研发本身其实完全一样。 没有100%确定性。 只有： 概率。 证据。 风险。 资本配置。 三十三、这也是BMS历史里最值得看的“失败” BMS并不是一家每次都押对的公司。 免疫肿瘤看对了。 Medarex买得极好。 但CheckMate-026失败。 Keytruda抢下一线肺癌先手。 Celgene交易经历巨大争议。 部分Celgene资产并没有成长成预期中的超级产品。 CAR-T仍然面对复杂制造和竞争。 新的并购也必须继续接受临床验证。 这些失败和不确定性没有削弱BMS故事。 反而构成了最重要的一部分。 真正的Biopharma创新从来不会是： 找到正确方向，然后一路正确。 真实情况更接近： 判断一个大方向可能正确。 ↓ 在这个方向里提出几十个具体假设。 ↓ 大部分假设产生普通结果。 ↓ 一部分失败。 ↓ 极少数成为巨大成功。 ↓ 巨大成功覆盖失败成本。 ↓ 再用成功产生的现金进入下一轮试错。 这才是现代药企真正运行的数学。 三十四、从这个角度看，BMS真正的“产品”或许一直是公司自己 1858年的Squibb是一家制药制造企业。 20世纪中期，它变成研究驱动的Pharma。 1989年之后，BMS成为综合型Big Pharma。 2007年以后，它开始主动缩小业务边界，把自己重新定义成BioPharma。 2009年Medarex之后，它成为免疫肿瘤领导者。 2019年Celgene之后，又拥有CAR-T、CRBN和更深的血液学体系。 今天，它同时在做： 小分子。 抗体。 细胞治疗。 蛋白降解。 精准心血管。 神经药理。 KRAS。 放射性药物。 BMS的公司边界一直在变化。 甚至可以说： 它从来没有真正完成过一次转型。 因为制药公司的转型没有终点。 每一次成功都会自动生成下一次问题。 一款药成功。 ↓ 收入集中。 ↓ 依赖增加。 ↓ 专利周期逼近。 ↓ 必须投入下一代创新。 ↓ 下一代药成功。 ↓ 新的收入集中。 ↓ 循环重新开始。 这不是一家公司的偶发现象。 这是专利制药工业本身的结构。 三十五、168年以后，Edward Squibb最初的问题其实仍然存在 1858年，Squibb想解决的是： 药品是否可靠。 今天，这个问题只是变得复杂得难以想象。 对于小分子： 纯度够不够？ 杂质是什么？ 对于抗体： 聚集、糖基化、效力是否稳定？ 对于CAR-T： 这一位患者的细胞是否符合放行标准？ 扩增是否正常？ 转导是否稳定？ 对于CELMoD： 目标蛋白降解是否足够深？ 非预期底物是什么？ 对于放射性药物： 核素纯度如何？ 活度如何？ 药物到患者手里时还剩多少？ 所以从乙醚到CAR-T，人类使用的技术已经完全不同。 但制药最底层的要求从来没变： 治疗必须可预测。 科学可以大胆。 最终产品必须可靠。 三十六、2026年的ZENBEXUS，因此是一个很适合回望BMS历史的节点 ZENBEXUS当然只是一张新药批文。 它目前还是加速批准，完整临床价值仍需要后续确证。 但从公司历史看，这个节点极具象征性。 因为它把几条相隔几十年的历史线突然连在一起： Celgene的IMiD遗产； CRBN基础研究； 蛋白降解； 2019年的740亿美元收购； 今天的CELMoD平台。 与此同时，BMS还在另一边做CAR-T、KRAS、muscarinic neuroscience、cardiac myosin和radiopharmaceutical。 一家公司跨越这么多技术，看起来像是“什么都做”。 换一个视角，会发现逻辑其实高度一致： 只要疾病生物学出现新的可控制层级，药物就会出现新的形式；只要新的药物形式足够重要，大型Pharma就必须决定自己要不要进入。 BMS过去170年一直在做这种决定。 有的决定极其成功。 有的判断付出昂贵代价。 有些答案现在仍然没有揭晓。 三十七、BMS最值得研究的，并不是它有多老，而是它为什么还能继续属于“现在” 很多百年企业拥有悠久历史。 这并不天然意味着它们仍然站在产业前沿。 BMS真正有意思的地方是： 1858年与今天的公司几乎没有技术连续性。 它已经不再靠乙醚赚钱。 不再靠牙膏。 不再靠青霉素。 Taxol也早已失去昔日的商业位置。 Plavix不再是核心。 Revlimid已经快速进入生命周期后半程。 未来Opdivo和Eliquis同样不会永远占据今天的位置。 因此，BMS能够延续下来的关键，从来不是守住某一款产品。 甚至也不是守住某一种技术。 它必须不断主动抛弃自己曾经成功的一部分。 然后进入一个自己原本并不擅长的新世界。 这或许才是Biopharma最难的公司能力。 因为技术上的转型可以买。 组织上的转型却很难买。 三十八、如果把BMS整段历史压缩成一条线，它其实讲的是“药”这个概念不断被重新定义 最初： 药是一种可靠制造的化学制剂。 然后： 药是一个能够规模工业化生产的治疗产品。 再后来： 药是针对一个明确酶或受体设计的分子。 随后： 药是针对某类患者特定driver异常的精准治疗。 然后： 药可以重新设置免疫系统。 再后来： 药可以是一群经过工程化改造的活细胞。 今天： 药甚至可以是一种改变蛋白命运的分子事件，或者一套把α粒子精准送进肿瘤的能量递送系统。 人类能够控制的生命层级不断提高。 所以药物形式不断变化。 药企也必须跟着变化。 三十九、这也解释了为什么BMS最终很难被定义成一家“肿瘤公司”或者“免疫公司” 肿瘤当然是BMS非常重要的领域。 但把它定义成肿瘤公司，会忽略Eliquis、Camzyos、Cobenfy等大量重要资产。 定义成抗体公司也不对。 它有大量小分子。 定义成细胞治疗公司更不准确。 最贴近今天BMS的描述，也许是： 一家管理药物技术更替的公司。 它自己不需要发明每一种技术。 但需要具备足够强的科学判断，知道什么可能改变临床。 具备足够大的资本，拿下资产。 具备足够成熟的临床开发，把潜力变成证据。 具备足够复杂的制造能力，把新的modality真正做出来。 具备足够广的商业体系，让产品进入全球医疗实践。 这是Big Pharma与绝大部分Biotech最大的结构性差异。 四十、而未来真正决定BMS命运的，也仍然不是昨天那张FDA批文 2025年，BMS拥有482亿美元收入和100亿美元研发投入。 Growth Portfolio已经占据收入的一半以上。 新产品在增长。 Legacy Portfolio在下降。 这意味着BMS又一次处在产品周期转换中。 今天的核心问题已经不再是： Celgene当年值不值740亿美元。 或者： Medarex是不是一笔好交易。 真正的问题是： 新一代产品和技术平台，能不能在旧一代超级产品衰退之前，成长到足以支撑下一轮公司的规模。 Breyanzi能长多大？ CELMoD能不能真正形成产品家族？ Cobenfy的muscarinic路线能不能拓宽神经科学？ Camzyos能否继续扩大精准心血管的边界？ KRAS资产能否在激烈竞争里找到位置？ RayzeBio能不能把actinium平台真正转化成上市产品和工业供应体系？ 这些问题目前都还有答案没有写完。 所以BMS的“来时路”讲到2026年，并没有真正结束。 它只是又进入一次新的试错周期。 结语：一家药企能够活170年，靠的从来不是170年前做对了什么 1858年，Edward Squibb不会知道PD-1。 也不会知道CAR-T。 不会知道CRBN。 不会知道α粒子靶向治疗。 1989年完成合并时的Bristol-Myers Squibb，也很难想象有一天自己销售的“药”会包括经过基因工程改造的患者T细胞。 2009年收购Medarex时，也没有人能够准确预测Opdivo最终会走多远，或者Merck会怎样改变PD-1竞争格局。 2019年买下Celgene时，740亿美元交易究竟能够产生多少长期价值，同样没有现成答案。 这就是Biopharma最真实的状态。 没有任何公司真正知道未来。 所有人只能在不完整的信息里，对科学、临床、市场和资本做概率判断。 所以BMS真正值得研究的地方，并不是它比别人更会预测未来。 而是： 它已经形成了一种让自己可以不断重新下注的结构。 上一代产品产生现金。 现金支持内部研发和外部创新。 新科学进入公司。 临床试验淘汰大部分假设。 极少数成功资产成为下一代blockbuster。 然后新一轮专利周期重新开始。 从Squibb到Bristol-Myers。 从Medarex到Celgene。 从Opdivo到CAR-T。 从Revlimid到CELMoD。 从小分子到抗体、细胞和放射性药物。 真正被不断重做的，从来都不只是产品组合。 是Bristol Myers Squibb自己。 而这大概也是一家170年药企最值得被研究的地方： 它没有一种可以延续170年的技术。 却必须拥有一种能够连续170年更换技术的能力。 资料说明：本文主要依据Bristol Myers Squibb官方公司历史、公司历年交易公告与2025年度经营资料，美国FDA关于iberdomide/ZENBEXUS等产品的监管信息，以及Medarex收购、Celgene收购和CheckMate-026等关键公开资料整理。涉及BMS早期历史主要采用公司官方时间线；涉及Medarex交易采用BMS 2009年官方交易披露；涉及Celgene交易采用2019年正式并购公告；涉及2025年公司经营数据采用BMS于2026年2月披露的全年结果；涉及ZENBEXUS采用FDA于2026年8月13日发布的加速批准信息。文中对BMS药物技术演进、Big Pharma组织模式及“管理技术更替”的表述属于基于公开事实建立的分析框架，并非BMS官方对自身历史的分类。