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更新于：2026-02-04
Adagrasib
阿达格拉西
更新于：2026-02-04
概要
基本信息
药物类型 小分子化药 |
别名 阿达格拉西布、阿达雷塞、MRTX 849 + [3] |
作用方式 抑制剂 |
作用机制 KRAS G12C抑制剂(KRAS G12C突变抑制剂) |
非在研机构- |
最高研发阶段批准上市 |
首次获批日期 美国 (2022-12-12), |
最高研发阶段(中国)临床3期 |
特殊审评加速批准 (美国)、孤儿药 (美国)、附条件批准 (欧盟)、附条件批准 (英国)、优先审评 (美国)、突破性疗法 (美国) |
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结构/序列
分子式C32H35ClFN7O2 |
InChIKeyPEMUGDMSUDYLHU-ZEQRLZLVSA-N |
CAS号2326521-71-3 |
关联
35
项与 阿达格拉西 相关的临床试验NCT07288034
Immunotherapy Biomarker Collection for Metastatic NSCLC to Inform Adaptive Personalized Models Targeting Resistance (IMMUNO-BIOMAP)
This phase II trial tests the impact of biomarkers in predicting initial treatment (first-line) PD1 or PD-L1 (PD[L]-1)-based immunotherapy response and in selecting second-line treatment in patients with stage IIIB-IV non-small cell lung cancer (NSCLC). Response and survival rates in advanced stage NSCLC, unlike other cancers, rely on response to first-line therapy. Immunotherapy with PD(L)1-based therapy, may induce changes in body's immune system and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. While immunotherapy has improved survival rate, the prognosis remains poor with most patients receiving chemotherapy after immunotherapy. Many types of tumors tend to lose cells or release different types of cellular products including their deoxyribonucleic acid (DNA) which is referred to as circulating tumor DNA (ctDNA) into the bloodstream before changes can be seen on scans. Health care providers can measure the level of ctDNA in blood or other bodily fluids to determine which patients are at higher risk for disease progression or relapse. The first part of this trial, studying samples of blood and tissue in the laboratory from patients receiving immunotherapy may help doctors learn more about the effects PD(L)1-based therapy on cells. It may also help doctors understand how well patients respond to treatment and may help develop new individualized treatment strategies. The second part of this trial also tests the effect of second-line immunotherapy, such as tremelimumab and durvalumab or adagrasib and bevacizumab, in treating patients with NSCLC with specific genetic mutations that is growing, spreading or getting worse (progressive). Tremelimumab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. A monoclonal antibody is a type of protein that can bind to certain targets in the body, such as molecules that cause the body to make an immune response (antigens). Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as durvalumab, may help the body's immune system attack the tumor, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Adagrasib, a type of targeted therapy, may stop the growth of tumor cells by blocking a protein needed for tumor cell growth and may kill them. Bevacizumab is in a class of medications called antiangiogenic agents. It works by stopping the formation of blood vessels that bring oxygen and nutrients to tumor. This may slow the growth and spread of tumor. Giving second-line immunotherapy, tremelimumab and durvalumab or adagrasib with bevacizumab, may be safe, tolerable, and/or effective in treating patients with stage IIIB/IV NSCLC with specific genetic mutations.
开始日期2026-09-21 |
申办/合作机构 |
NCT07382726
Combination Of Izalontamab Brengitecan And Adagrasib In Advanced KRAS G12Ci-Refractory Non-Small Cell Lung Cancer - The IZA-A Trial
This research is being done to test a combination of two drugs, Izalontamab Brengitecan (iza-bren) and Adagrasib, in patients with advanced KRAS G12C-mutant NSCLC that hasn't responded to other treatments. The purpose is to see if this combination works better than existing treatments for people whose cancer keeps growing despite KRAS G12C inhibitors.
开始日期2026-07-01 |
NCT07318389
ASCEND-CRC: Profiling and Targeting Dynamic Tumor Resistance in Patients With Metastatic Colorectal Cancer
To find out if certain drug/therapy combinations that are targeted to individual patients based on characteristics of their disease types may help to control the disease.
开始日期2026-06-10 |
100 项与 阿达格拉西 相关的临床结果
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100 项与 阿达格拉西 相关的转化医学
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100 项与 阿达格拉西 相关的专利（医药）
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313
项与 阿达格拉西 相关的文献（医药）2026-03-01·Translational Oncology
Advances on drug therapy for KRAS-mutant non-small-cell lung cancer
Review
作者: Li, Wangping ; Tian, Ting
Lung cancer has an extremely high mortality rate among malignant tumors, posing a significant threat to human health Among all lung cancer cases, non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for a significant proportion and has become a hot topic in clinical research and treatment. The Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) is one of the most common oncogenic drivers in NSCLC, closely associated with tumor initiation, treatment response, and prognosis. However, due to the relatively smooth surface of the KRAS protein and the lack of drug-binding pockets, it has long been regarded as an "undrugable target". With further research, recently, targeted drugs targeting the KRASG12C gene mutation have achieved significant breakthroughs in clinical trials, especially the application of KRASG12C-specific inhibitors adagrasib and sotorasib, which has changed the treatment landscape for NSCLC patients. To address challenges such as tumor heterogeneity, the complexity of the tumor microenvironment, interpatient variability, and acquired drug resistance mechanisms, combination therapy strategies involving KRASG12C inhibitors have emerged sequentially. This article systematically reviews the progress of targeted therapy for KRASG12C-mutant NSCLC and the results of related clinical trials, while exploring novel therapeutic strategies for patients with KRASG12C mutations, aiming to provide a reference for the selection of clinical treatment regimens.
2026-01-27·Annual Review of Medicine
Optimizing KRAS Therapeutics for Non–Small Cell Lung Cancer
Review
作者: Hong, David S. ; Lim, Jeong Uk ; Negrao, Marcelo V.
This review examines the evolving treatment landscape for
KRAS
-mutant non–small cell lung cancer (NSCLC), along with the significance of
KRAS
mutations. The development of
KRAS
G12C inhibitors, such as sotorasib and adagrasib, has changed the treatment landscape for patients with
KRAS
-mutant NSCLC, overcoming the long-standing challenge of targeting
KRAS
. However, acquired resistance remains a major hurdle, along with the need for effective therapies for non-G12C
KRAS
mutations. Ongoing research into next-generation inhibitors and combination strategies aim to improve the clinical outcomes of
KRAS
-mutant NSCLC patients.
2025-12-18·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS
Cost-effectiveness of sotorasib versus adagrasib in previously treated
KRAS
G12C-mutated advanced NSCLC: a US healthcare payer perspective
Article
作者: Jones, Simon ; Stollenwerk, Björn ; Karim, Nadia ; Waterhouse, David
AIM:
To evaluate the cost-effectiveness of sotorasib versus adagrasib in the second- and later lines of treatment for KRAS G12C non-small cell lung cancer (NSCLC) from a US private payer perspective.
METHODS:
A standard three-state partitioned survival model was used with a 20 year (life-time) horizon. Equivalent progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were assumed in the base case based on published matching-adjusted indirect comparisons (MAICs) of Phase 2 and 3 data, and time-to-death utilities applied. Treatment-related adverse events (TRAEs) common to both treatments were included. Direct costs and health benefits were discounted at 1.5% annually. Model robustness was explored through probabilistic sensitivity analysis (PSA) and inputs varied in scenario analyses.
RESULTS:
In the base case, sotorasib was more cost-effective than adagrasib, driven by lower acquisition cost and TRAE frequency. Total discounted costs were $18,004 higher for adagrasib than sotorasib ($246,557 vs $228,553), comprising: drug acquisition ($9,478), TRAE management ($4,103) and comedications (antiemetics and antidiarrheal agents; $4,424). Sotorasib was dominant at equivalent efficacy (1.20 quality-adjusted life-years [QALYs]). Net monetary benefit was $18,031 at a willingness-to-pay threshold (WTP) of $150,000/QALY. In the PSA, there was a higher probability of sotorasib being more cost-effective than adagrasib at all WTP thresholds (62% at a WTP of $150,000/QALY). Sotorasib was consistently more cost-effective than adagrasib in scenario analyses exploring relative efficacy, discount rate, time horizon, and utilities, with ICERs well below the $150,000/QALY WTP threshold.
LIMITATIONS:
MAIC-based comparative effectiveness was used in the absence of head-to-head trial data; conclusions informed by MAIC should be interpreted with caution; long-term projections are limited without mature OS data; published data sources may be based on different populations.
CONCLUSION:
Sotorasib was more cost-effective than adagrasib in the second- and subsequent-line treatment of KRAS G12C NSCLC, based on current efficacy and safety data.
948
项与 阿达格拉西 相关的新闻（医药）2026-02-03
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开篇引言
胰腺癌 5 年生存率不足 15%，即将成为西方第二大癌症死因！Nature Reviews Clinical Oncology 顶刊综述全面拆解：四大核心图表直击疾病本质，KRAS 抑制剂、TME 调控、精准分层、临床试验革新齐发力，胰腺癌治疗终于迎来转折点！
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文献解读
英文标题：
Improving outcomes of patients with pancreatic cancer
中文标题：
改善胰腺癌患者预后的策略与展望
作者与团队：
Stephan B. Dreyer、Philip Beer 等多中心联合团队（英国格拉斯哥大学、美国内布拉斯加大学医学中心等）
发表期刊：Nature Reviews Clinical Oncology
影响因子：IF 82.2/ 中科院 1 区
发表时间：2025.6.1
核心观点提炼
胰腺癌治疗深陷 “平台期”，传统放化疗疗效见顶，核心障碍是晚期诊断、免疫抑制性肿瘤微环境（TME） 及缺乏可靶向靶点。四大核心突破改写格局：①KRAS 从 “不可成药” 变为靶向热点；②TME 调控打破物理与免疫双重屏障；③生物标志物实现精准分层治疗；④临床试验设计革新提升转化效率。多维度协同发力，有望彻底改变胰腺癌治疗困境。
治疗现状全景
系统性治疗
一线方案：FOLFIRINOX、吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇、NALIRIFOX 为转移性胰腺癌核心方案，中位总生存期（OS）8.5-11.1 个月。维持治疗：PARP 抑制剂奥拉帕利对胚系 BRCA1/2 突变患者有效，中位无进展生存期（PFS）7.4 个月，为首个获批维持治疗药物。
辅助 / 新辅助治疗：mFOLFIRINOX 辅助治疗 OS 可达 53.5 个月；新辅助放化疗对交界可切除患者获益显著，但可切除患者的疗效仍存争议。
手术治疗
手术是唯一潜在治愈手段，但仅 10%-20% 患者初诊时可手术。高容量专科中心胰十二指肠切除术安全性提升，但术后 50%-60% 并发症率、40%-70% 阳性切缘率，仍限制患者获益。
免疫治疗
单药低效：PD-1/PD-L1 抑制剂仅对 1%-2% 的微卫星不稳定高（MSI-H）/ 错配修复缺陷（dMMR）患者有效，客观缓解率（ORR）约 20%。
联合探索：CD40 激动剂、CSF1R 抑制剂等靶向 TME 药物与免疫检查点抑制剂联合显效；个性化新抗原疫苗联合化疗 / 免疫治疗，实现早期患者长期疾病控制。
核心治疗困境
临床特征相关障碍
晚期诊断与快速进展：80% 患者初诊为晚期，伴恶病质（发生率 64%），60% 无法接受积极治疗；肿瘤转移早，甚至早于原发灶检出。
早期筛查难题：前驱病变（如 PanIN）微小且多发，现有筛查工具特异性低，AI 辅助影像与液体活检仍在优化中。
疾病生物学相关障碍
分子靶点匮乏：90% 胰腺癌存在 KRAS 突变（以 G12D 为主），传统视为 “不可成药”；其他高频突变（TP53、CDKN2A、SMAD4）缺乏靶向药物。
免疫抑制性 TME：肿瘤间质占比高，富含癌相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）及调节性 T 细胞（Treg），形成物理屏障与免疫抑制网络。
亚型异质性：分为鳞状（基底样）亚型（预后差、高转移）与经典亚型（预后较好），且存在肿瘤内异质性与亚型转换。
科研与临床转化障碍
领域虚无主义：因进展缓慢，胰腺癌被视为 “创新荒漠”，科研 funding 与企业投入不足。
临床试验困境：患者身体状况差、进展快，入组困难；早期试验缺乏严格 “准入 / 终止” 标准，后期失败率 80%-90%。
四大核心突破
突破一：KRAS 靶向从 “不可成药” 到临床落地
90% 胰腺癌存在 KRAS 突变，其中 G12D 突变占比最高，G12C、G12V 等突变次之。KRAS-G12C 抑制剂（索托拉西布、阿达格拉西布）临床 ORR 达 21%-43%，KRAS-G12D 抑制剂（MRTX1133）进入 I 期临床，泛 RAS 抑制剂可覆盖多种突变亚型，彻底打破 “KRAS 不可成药” 的魔咒。
[Fig.1：PDAC 的分子图谱。]
突破二：KRAS 野生型患者的精准靶向机会
约 5%-10% 胰腺癌为 KRAS 野生型，其基因组图谱与突变型存在差异，富含 EGFR、BRAF 突变及 RET、NTRK、NRG1 等罕见融合事件。这类患者可通过 EGFR 抑制剂、RET 抑制剂、HER2×HER3 双特异性抗体等药物靶向治疗，部分患者 ORR 可达 55%。
[Fig.2：KRAS 野生型 PDAC 的靶向治疗。]
突破三：临床试验设计革新提升转化效率
传统临床试验因缺乏严格准入标准，后期失败率极高。新范式提出：临床前需设置严格 “go/no-go” 标准，早期试验增加组织 / 影像层面疗效评估，采用窗期试验、交叉试验等设计，提高试验成功率。例如交叉试验中患者可先后接受两种方案治疗，既提升入组意愿，又能获得更精准的个体疗效数据。
[Fig.3：PDAC 临床试验的新框架提议。]
突破四：TME 调控与免疫治疗协同破局
胰腺癌 TME 呈强免疫抑制特征，CAFs、TAMs、Treg 细胞富集，形成物理屏障与免疫抑制网络。靶向策略包括：①调控 CAFs（ATRA、FAK 抑制剂）；②重编程 TAMs（CSF1R 抑制剂、CD40 激动剂）；③ depletion 免疫抑制细胞（CXCR2 抑制剂靶向中性粒细胞）。联合免疫检查点抑制剂或疫苗，可显著增强抗肿瘤免疫应答。
[Fig.4：PDAC 的挑战与机遇总结。]
研究启示与思考
精准分层是核心：
基于 KRAS 突变状态、HRD 特征、转录组亚型等生物标志物，可实现患者个体化治疗方案选择，避免 “一刀切”。
联合治疗是趋势：
KRAS 抑制剂与 EGFR/HER2 抑制剂、化疗联合，TME 调控与免疫治疗联合，可克服单一疗法耐药，延长应答持续时间。
基础与临床联动：
深入解析 TME 细胞异质性、KRAS 突变的功能差异，可为药物开发提供新靶点；加强产学研合作，打破领域虚无主义，增加科研投入。
早期 detection 是关键：
开发多模态筛查体系（影像学 + 液体活检 + AI），实现高危人群精准筛查与癌前病变干预，从源头降低死亡率。
未来研究展望
药物研发：
推进 KRAS 联合疗法、新型 TME 调节剂、罕见靶点抑制剂临床转化，扩大可靶向人群。
免疫治疗突破：
开发个性化新抗原疫苗、双特异性抗体、CAR-T 细胞治疗（如 Claudin 18.2 靶点），打破免疫耐受。
筛查与早诊：
优化 ctDNA、蛋白质组学等液体活检技术，结合 AI 辅助影像分析，建立低成本、高特异性的早期筛查工具。
临床研究体系完善：
推广创新试验设计，建立 PDAC 专属临床试验网络，提高入组效率与研究质量，加速有效疗法的临床转化。
新手可复现实操指南
数据获取：
从 AACR Project GENIE、PCAWG、TCGA-PAAD 等数据库下载胰腺癌基因组、转录组数据，含突变信息、表达谱、临床结局。
分子特征分析：
使用 R 语言分析 KRAS 突变类型、HRD 评分与预后的关联；用 PurIST 工具进行转录组亚型分型（鳞状 vs 经典）。
TME 相关分析：
通过 xCell、ESTIMATE、CIBERSORT 等工具计算肿瘤间质分数与免疫细胞浸润水平，关联临床结局与治疗应答。
药物敏感性预测：
利用 CellMiner、GDSC 数据库，分析 KRAS 抑制剂、PARP 抑制剂、EGFR 抑制剂等在不同分子亚型中的敏感性差异。
临床试验数据梳理：
整理 PRODIGE 4、NAPOLI 3、POLO 等关键 III 期试验的纳入标准、主要终点、疗效数据，总结不同人群的治疗方案选择依据。
文章小结
胰腺癌治疗已进入 “精准靶向 + 免疫调控” 的新时代，四大核心突破齐发力！你觉得哪种策略会最先改写临床指南？欢迎留言讨论，一起追踪前沿进展～
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2026-02-03
下面内容由ReviewMaker生成，想使用的可以私聊：
414391587@qq.com
科研人的“外挂”来了！ReviewMaker 3.0：从文献调研到万字综述，我们的AI工具帮您搞定一个基因的全面总结（以铁死亡核心分子GPX4为例）Abstract
KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因之一，尤其在胰腺癌、肺癌和结直肠癌中高发。在过去四十年中，由于其蛋白表面光滑、与GTP亲和力高，KRAS一直被认为是“不可成药”的靶点。然而，随着对KRAS生物学功能、调控机制以及其与肿瘤微环境相互作用的深入理解，特别是近期针对KRAS G12C突变体的特异性抑制剂的成功开发，靶向KRAS治疗进入了一个新纪元。本综述旨在系统性地梳理KRAS蛋白的分子生物学特征，包括其复杂的翻译后修饰、膜定位、二聚化以及基因表达调控；深入探讨KRAS在不同肿瘤类型中的致癌作用，特别是野生型等位基因和不同突变亚型所扮演的独特角色；全面解析KRAS如何通过重塑细胞信号网络、代谢途径以及肿瘤微环境来驱动肿瘤的发生发展和免疫逃逸。此外，本综述将重点介绍当前靶向KRAS的各类前沿治疗策略，涵盖直接抑制剂、蛋白降解剂、下游通路抑制剂、合成致死策略及免疫疗法。最后，我们将剖析KRAS靶向治疗中出现的内在性和获得性耐药机制，并展望未来通过联合治疗和开发泛KRAS抑制剂来克服这些挑战的前景。1. 引言 (Introduction)
RAS (Rat Sarcoma) 基因家族是首批被发现的人类癌基因，其中，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS) 自1982年被确认为首个在人类癌症中异常激活的癌基因以来，便一直处于癌症研究的核心地位 [1]。在过去的四十年里，对KRAS的研究极大地加深了我们对肿瘤发生和发展的理解。KRAS基因的激活突变是人类癌症中最常见的致癌驱动事件之一，在多种恶性实体瘤中广泛存在。尤其是在一些最致命的癌症中，KRAS突变频率极高，例如，接近95%的胰腺导管腺癌 (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)、约40%的结直肠癌 (colorectal cancer, CRC) 以及约33%的肺腺癌 (lung adenocarcinoma, LUAD) 均由KRAS突变驱动 [1, 2, 3]。
由于其蛋白表面光滑、缺乏明显的药物结合口袋，以及对GTP的高亲和力，KRAS在长达四十年的时间里被认为是“不可成药”(undruggable) 的靶点，这使得针对KRAS突变肿瘤的靶向治疗开发举步维艰 [4, 1]。然而，这一困境在近年被彻底打破。2013年，科学家们在KRAS G12C突变体蛋白的GDP结合状态下发现了一个可供药物结合的变构口袋（Switch-II口袋），这一里程碑式的发现为直接靶向KRAS突变体打开了大门 [5]。基于此，一系列共价抑制剂被成功开发出来，它们能够特异性地与KRAS G12C突变体中的半胱氨酸残基共价结合，将其锁定在非活性的GDP结合状态。其中，Sotorasib (AMG510) 和 Adagrasib (MRTX849) 在临床试验中取得了令人鼓舞的结果，Sotorasib更是成为首个获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市的KRAS G12C抑制剂，标志着KRAS靶点从“不可成药”到“可成药”的历史性转变 [5, 4]。
这一突破不仅为携带KRAS G12C突变的癌症患者带来了新的希望，也极大地激发了针对其他KRAS突变亚型（如G12D、G12V等）以及泛KRAS抑制剂的研发热情。本文旨在全面综述KRAS的研究进展，将从KRAS的分子生物学特性、致癌机制、复杂的信号调控网络、多样化的治疗策略（包括直接和间接抑制剂）、药物耐药机制的探索以及未来的临床研究展望等方面进行深入探讨，以期为理解KRAS在癌症中的作用及开发更有效的治疗策略提供参考。2. KRAS蛋白的分子生物学与调控 (Molecular Biology and Regulation of the KRAS Protein)
KRAS蛋白作为一种小GTP酶，在细胞信号转导中扮演着分子开关的关键角色，其功能受到从基因转录到蛋白质降解等多个层面的精密调控。对这一复杂调控网络的深入理解，为开发靶向KRAS的治疗策略提供了重要理论基础。
2.1 基因转录、剪接与翻译调控
KRAS基因表达的调控机制总结名称内容/功能引用(PMID)G-四链体 (G-quadruplex, G4)位于KRAS启动子区域，作为转录调控因子影响KRAS表达。[6, 7]小檗碱 (berberine) / 黄连素 (coptisine)结合并稳定KRAS启动子的G4结构，从而降低KRAS的mRNA水平。[7]APE1作为G4结合蛋白，促进KRAS启动子G4结构折叠，调控KRAS表达。[8]可变剪接 (Alternative splicing)产生KRAS4A和KRAS4B两种蛋白异构体，它们在致癌过程中可能发挥不同作用。[9]miR-96直接靶向并抑制KRAS的mRNA表达，在胰腺癌中发挥抑癌功能。[10]稀有密码子偏好性 (Rare codon bias)限制KRAS蛋白的翻译效率和表达水平，对肿瘤发生有复杂影响。[11, 12]
KRAS蛋白的表达首先在转录水平受到调控。其启动子区域的富含GC的核酸酶超敏元件（NHPPE）能够形成G-四链体（G-quadruplex, G4）结构，这种特殊的二级结构作为转录调控因子，影响KRAS的表达 [6, 7]。研究发现，小分子配体如小檗碱（berberine）和黄连素（coptisine）能结合并稳定这种G4结构，从而显著降低癌细胞中KRAS的mRNA水平 [7]。此外，DNA修复酶APE1也被发现是一种G4结合蛋白，能够促进KRAS启动子G4结构的折叠，并通过影响转录因子MAZ的结合来调控KRAS的表达 [8]。
在转录后水平，KRAS基因通过可变剪接产生两种主要的蛋白异构体：KRAS4A和KRAS4B。这两种异构体在C末端高变区（HVR）存在差异，导致它们经历不同的翻译后修饰，并可能在致癌过程中发挥不同作用。例如，KRAS4A被证明在肺癌发生中尤为重要 [9]。此外，microRNA（miRNA）也参与KRAS的表达调控，例如miR-96可直接靶向KRAS的mRNA，抑制其表达，从而在胰腺癌中发挥抑癌基因的功能 [10]。
在翻译水平，KRAS基因的密码子偏好性也对其蛋白表达量有重要影响。KRAS基因富含稀有密码子，这天然地限制了其蛋白的翻译效率和表达水平。这种低表达特性在肿瘤发生中起着复杂的作用，一方面，过高水平的野生型KRAS蛋白反而具有肿瘤抑制活性；另一方面，肿瘤细胞在获得耐药性的过程中，可能需要克服这种密码子偏好性限制，通过增加KRAS拷贝数等方式来提高突变KRAS蛋白的表达量 [11, 12]。2.2 翻译后修饰与亚细胞定位
表1. 调控KRAS亚细胞定位的关键分子及其功能名称内容/功能引用(PMID)法尼基化修饰KRAS锚定到细胞膜的第一步。[13]PDEδ识别并捕获错误定位到内膜系统的KRAS。[14, 15]Arl2辅助PDEδ将KRAS释放到核周膜区域。[14, 15]SNARE蛋白 (SNAP23, SNAP29, VAMP3)介导囊泡运输，将KRAS重新转运并富集到质膜。[14, 16]SNORD50A/B负向调控KRAS的质膜定位，抑制其与SNARE蛋白的邻近性。[16]鞘糖脂 (Glycosphingolipids)维持KRAS在质膜上的定位和纳米级空间组织。[17]
KRAS蛋白的功能高度依赖于其在细胞质膜上的正确定位，而这一过程由一系列复杂的翻译后修饰（Post-Translational Modifications, PTMs）和蛋白转运机制共同调控。新合成的KRAS蛋白首先在胞质中经历法尼基化修饰，这是其锚定到细胞膜上的第一步 [13]。然而，仅靠法尼基化不足以实现其向质膜的特异性富集。
KRAS蛋白的亚细胞定位是一个动态循环过程。错误定位到内质网等内膜系统的KRAS可被胞质中的可溶性蛋白PDEδ识别并“捕获”，随后在Arl2蛋白的辅助下被释放到核周膜区域 [14, 15]。之后，KRAS通过静电相互作用被捕获在再循环内体（recycling endosome），最终通过SNARE蛋白（如SNAP23, SNAP29, VAMP3）介导的囊泡运输途径被重新转运并富集到质膜上 [14, 16]。这一过程受到小GTP酶超家族成员SNORD50A/B的负向调控，它们通过抑制KRAS与SNARE蛋白的邻近性来拮抗其质膜定位 [16]。此外，细胞代谢状态也深刻影响KRAS的定位，例如糖酵解通路衍生的特定鞘糖脂（glycosphingolipids）对于维持KRAS在质膜上的定位和纳米级空间组织至关重要 [17]。2.3 蛋白稳定性与降解
调控KRAS蛋白稳定性的关键分子及其功能名称内容/功能引用(PMID)JOSD2去泛素化酶，直接与KRAS突变体作用并使其稳定，形成正反馈回路加速肿瘤生长。[18]NDRG3 / USP9X支架蛋白NDRG3促进去泛素化酶USP9X与KRAS的相互作用，从而上调KRAS蛋白表达。[19]AIMP2-DX2通过阻断E3连接酶Smurf2与KRAS的接触，阻止其被泛素化降解，从而稳定KRAS。[13]LZTR1介导经典的泛素依赖性降解通路。其功能受损会导致野生型KRAS水平升高。[20]REGγ (NRF2/REGγ通路)KRAS突变通过NRF2上调REGγ，增强ATP和泛素非依赖性的蛋白酶体降解通路。[21]
KRAS蛋白的丰度受到泛素-蛋白酶体系统的严密调控，其稳定性是决定其致癌活性的关键因素。多种去泛素化酶（DUBs）被发现能够移除KRAS上的泛素链，从而保护其免于降解，延长其半衰期。例如，在结直肠癌中，去泛素化酶JOSD2可以直接与多种KRAS突变体相互作用并使其稳定。有趣的是，KRAS突变体又能反过来抑制JOSD2的E3泛素连接酶CHIP的活性，形成一个JOSD2/KRAS正反馈回路，从而显著加速肿瘤生长 [18]。另一项研究发现，支架蛋白NDRG3能够促进去泛素化酶USP9X与KRAS的特异性相互作用，从而上调KRAS蛋白的表达 [19]。
相反，一些蛋白则通过促进KRAS的泛素化降解来发挥肿瘤抑制作用。例如，肿瘤抑制因子AIMP2的剪接变体AIMP2-DX2，在KRAS法尼基化之前与其结合，通过竞争性阻断E3泛素连接酶Smurf2与KRAS的接触，阻止其被泛素化介导的降解，从而增强KRAS驱动的肿瘤发生 [13]。此外，LZTR1介导的降解通路也至关重要，该通路的受损会导致野生型KRAS蛋白水平升高，从而驱动对RAS抑制剂的内源性耐药 [20]。除了经典的泛素依赖性降解，研究还发现KRAS突变可通过NRF2上调REGγ，增强ATP和泛素非依赖性的蛋白酶体降解通路，这为泛KRAS抑制剂的开发提供了新思路 [21]。2.4 磷酸化、二聚化与其他相互作用调控
调控KRAS活性的关键分子与机制总结名称内容/功能引用(PMID)PKC / Ser-181磷酸化蛋白激酶C（PKC）磷酸化KRAS的Ser-181位点，此修饰对突变KRAS的致癌功能至关重要。[22]HNRNPA2B1与KRAS G12V相互作用，调节其磷酸化水平，影响胰腺癌细胞的KRAS依赖性。[23]Src激酶磷酸化KRAS的Tyr32和Tyr64位点，导致GTPase循环停滞并削弱与下游效应子的结合。[24]SHP2对KRAS进行去磷酸化，恢复其正常的GTPase循环动态。[24]野生型KRAS等位基因通过形成异源二聚体抑制突变KRAS的致癌活性；其存在是MEK抑制剂耐药性的原因之一。[25, 26, 27]野生型KRAS杂合性丢失(LOH)增强突变KRAS信号（尤其是MAPK通路），促进肿瘤起始，并使肿瘤对MEK抑制剂敏感。[26, 27, 25]SHANK3支架蛋白，与激活的KRAS结合，通过与RAF竞争来限制MAPK/ERK信号，抑制它可诱导“信号超载”凋亡。[28]
KRAS蛋白的活性还受到磷酸化、二聚化以及与其他蛋白相互作用的精细调控。
磷酸化修饰：磷酸化是调节KRAS活性的重要机制。位于其C末端高变区的丝氨酸181（Ser-181）位点的磷酸化被证明对突变KRAS的致癌功能至关重要。蛋白激酶C（PKC）可催化该位点的磷酸化，磷酸化模拟突变体S181D展现出更强的成瘤能力，而不可磷酸化突变体S181A则无法诱导肿瘤形成 [22]。此外，异质性核糖核蛋白HNRNPA2B1能与KRAS G12V相互作用，并调节其磷酸化水平，进而影响胰腺癌细胞的KRAS依赖性 [23]。酪氨酸磷酸化也扮演着重要角色，Src激酶可磷酸化KRAS的Tyr32和Tyr64位点，导致其构象改变，GTPase循环停滞并削弱与下游效应子的结合；而蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2则能对KRAS进行去磷酸化，恢复其正常的GTPase循环动态 [24]。
二聚化与等位基因相互作用：KRAS蛋白可以在质膜上形成同源或异源二聚体，这一过程深刻影响其信号输出。野生型（WT）KRAS等位基因通常对突变KRAS的致癌活性具有抑制作用，这种抑制效应部分是通过形成突变型-野生型异源二聚体来实现的 [25]。当肿瘤细胞发生杂合性丢失（LOH），即野生型KRAS等位基因缺失时，突变KRAS的致癌信号（尤其是MAPK通路）会显著增强，从而促进肿瘤的起始 [26, 27]。有趣的是，野生型KRAS的缺失虽然加速了肿瘤起始，但在某些模型中却可能抑制肿瘤的进展和转移 [27, 26]。这种复杂的双重作用凸显了KRAS等位基因剂量在肿瘤不同阶段扮演的不同角色。同时，野生型KRAS的存在是导致MEK抑制剂耐药性的原因之一，而野生型等位基因的缺失则会使肿瘤细胞对MEK抑制剂变得敏感 [25, 26, 27]。
其他相互作用蛋白：除了经典的上下游分子，许多新发现的相互作用蛋白也参与调控KRAS的功能。例如，支架蛋白SHANK3能与激活状态的KRAS（包括突变体）结合，通过与RAF竞争结合位点来限制下游MAPK/ERK信号的过度激活，将信号维持在一个最佳水平。因此，抑制SHANK3会导致ERK信号“过载”，从而诱导KRAS突变癌细胞的凋亡，这为治疗KRAS突变癌症提供了一种全新的“信号超载”策略 [28]。
综上所述，KRAS蛋白的生命周期受到一个多层次、动态且高度整合的调控网络所控制。从基因表达的源头，到翻译后修饰、蛋白稳定性、亚细胞穿梭，再到与其他分子的复杂相互作用，每一个环节都为KRAS的功能提供了精细的调校机制。这些复杂的调控节点不仅揭示了KRAS致癌活性的分子基础，也为开发新型、多角度的抗癌疗法开辟了广阔的前景。3. KRAS在肿瘤发生发展中的多维角色 (The Multidimensional Role of KRAS in Tumorigenesis and Progression)
KRAS在肿瘤发生发展中的多维角色及相关分子机制总结名称/因素内容/功能引用(PMID)Kras G12D (内源性水平)引起细胞增殖和运动能力增强，但不足以完成恶性转化。[29]KrasG12D (结肠上皮)导致增生性息肉样结构，但不扩增干细胞池，恶性潜能较低。[30]PIK3CA 突变与 KRAS(G12D) 协同作用，显著加速肺肿瘤的发生。[31]AP-1/IL-1α/p62/NF-κB 信号轴在胰腺癌中，KrasG12D通过此信号轴持续激活NF-κB通路。[32]KRAS 抑制/敲除在胶质母细胞瘤和胰腺癌模型中导致肿瘤消退，体现“癌基因成瘾”。[33, 34]PI3K 依赖的 MAPK 信号通路作为KRAS抑制的耐药机制，维持胰腺癌细胞存活。[35]YAP1 信号通路激活后可绕过对KRAS的依赖，恢复肿瘤细胞的生存和增殖。[36, 37]FOSL1 (转录因子)连接KRAS致癌信号与有丝分裂机器（如AURKA），是KRAS驱动癌症的关键脆弱性。[38]KRAS 突变亚型 (G12C, G12V, G12D)在蛋白质行为、信号转导和临床预后方面表现出显著差异。[39]KRAS 拷贝数增加增强糖酵解转换和代谢重编程。[40]野生型 KRAS 等位基因缺失增强致癌信号，促进所有RAS亚型激活，加速白血病发生。[41]代谢重编程 (葡萄糖)KRAS刺激葡萄糖摄取，并将其导入己糖胺生物合成途径（HBP）和戊糖磷酸途径（PPP）。[34]MAPK-MYC-RPIA 信号轴KRAS通过此信号轴上调核苷酸的生物合成。[42]FASN (脂肪酸合酶)被KRAS激活，促进脂肪生成。[43]ELOVL6 (脂肪酸延长酶)调控KRAS-G12V蛋白的稳定性。[44]巨噬细胞吞饮作用 (Macropinocytosis)KRAS突变细胞通过此作用获取铜，并上调ATP7A以避免铜毒性。[45]PCSK9被KRAS上调以调控胆固醇代谢，促进GGPP积累。[46]CD47 ("别吃我"信号)KRAS通过PI3K/STAT3/miR-34a轴上调CD47，抑制巨噬细胞吞噬，促进免疫逃逸。[47]COX2/PGE2KRAS诱导COX2表达，其产物PGE2促进对免疫检查点抑制剂的抵抗。[48]KRAS C118位点氧化一种翻译后修饰，介导KRAS的氧化还原依赖性激活。[49]PIP5K1A (互作蛋白)作为KRAS特异性的互作蛋白，对其功能进行精细调控。[50]PROTAC 降解剂靶向GTP负载的KRAS(on)状态的新型治疗策略。[51]广谱 KRAS 抑制剂新一代靶向KRAS的治疗方法。[52, 53]
KRAS基因的激活突变是多种人类癌症中最常见的驱动因素之一，其在肿瘤的起始、进展和维持中扮演着复杂而多维的角色。深入理解KRAS突变如何从不同层面重塑细胞生物学行为，对于开发有效的治疗策略至关重要。
在肿瘤起始阶段，KRAS突变通常被认为是关键的“第一次打击”，但其本身往往不足以完成恶性转化。例如，在小鼠体细胞中通过基因敲入方式引入内源性水平的Kras G12D突变，虽然能引起细胞增殖和运动能力增强等显著的表型变化，但并不足以使细胞完全转化 [29]。在结肠上皮中，激活KrasG12D突变可导致类似于人类增生性息肉（HPPs）的锯齿状隐窝结构和分化异常，但并不会扩增干细胞池，这解释了为何携带KRAS突变的HPPs恶性潜能较低 [30]。这些发现表明，KRAS突变需要与其他遗传或环境因素协同作用才能驱动肿瘤的全面发展。例如，PIK3CA基因的激活突变能够与KRAS(G12D)协同，显著加速和增强肺肿瘤的发生 [31]。同样，在胰腺癌的发生过程中，KrasG12D需要通过激活AP-1诱导IL-1α，进而启动IL-1α/p62前馈循环来持续激活NF-κB信号通路 [32]。
对于已形成的肿瘤，许多研究证实其生长和存活高度依赖于持续的KRAS信号，这一现象被称为“癌基因成瘾”（oncogene addiction）。在胶质母细胞瘤和晚期胰腺导管腺癌（PDAC）的小鼠模型中，抑制或敲除突变KRAS的表达能够导致肿瘤细胞凋亡、肿瘤消退，并显著延长生存期 [33, 34]。然而，KRAS的“成瘾性”并非绝对。研究发现，一部分胰腺癌细胞在KRAS功能完全丧失后仍能存活，这些细胞通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）依赖性的MAPK信号通路来维持其生存 [35]。更有趣的是，KRAS的缺失反而揭示了其在抑制转移相关基因表达中的作用 [35]。此外，肿瘤细胞可以通过激活YAP1信号通路来绕过对KRAS的依赖，从而在KRAS被抑制后恢复生存和增殖能力 [36, 37]。这些发现揭示了肿瘤细胞为抵抗KRAS靶向治疗而演化出的复杂适应性机制。
KRAS突变通过广泛的转录和信号重编程来发挥其致癌功能。突变KRAS能够触发一个特定的转录印记，该印记可用于对不同来源的人类癌症进行分类 [29]。例如，转录因子FOSL1被确定为KRAS驱动的肺癌和胰腺癌中的一个关键脆弱性，它将KRAS致癌信号与有丝分裂机器（如AURKA激酶）联系起来，揭示了新的治疗靶点 [38]。值得注意的是，不同的KRAS突变亚型（如G12C、G12V、G12D）在蛋白质行为、信号转导和临床预后方面表现出显著差异 [39]。此外，突变KRAS的拷贝数也至关重要，拷贝数增加的细胞表现出更强的糖酵解转换和代谢重编程 [40]。野生型KRAS等位基因的缺失也能增强致癌信号，促进所有RAS亚型的激活，从而加速白血病的发生 [41]。
在代谢层面，KRAS突变对肿瘤细胞的代谢网络进行了系统性重塑，以满足其快速增殖的能量和生物合成需求。致癌性KRAS通过刺激葡萄糖摄取，并将葡萄糖中间产物导入己糖胺生物合成途径（HBP）和戊糖磷酸途径（PPP），来维持肿瘤生长 [34]。特别是，KRAS通过MAPK-MYC-RPIA信号轴上调核苷酸的生物合成 [42]。KRAS还能激活脂肪酸合酶（FASN），促进脂肪生成 [43]，并通过调控脂肪酸延长酶ELOVL6的活性来影响自身蛋白的稳定性，抑制ELOVL6可诱导KRAS-G12V降解 [44]。更有研究发现，KRAS突变细胞通过巨噬细胞吞饮作用（macropinocytosis）获取铜，并上调铜外排蛋白ATP7A以避免铜毒性，从而对铜的生物利用度产生特殊依赖 [45]。同时，KRAS突变还通过上调PCSK9来调控胆固醇代谢，促进对KRAS激活至关重要的GGPP的积累 [46]。
KRAS的致癌作用还延伸至肿瘤细胞外部，通过重塑肿瘤微环境（TME）来促进免疫逃逸。致癌KRAS信号通过PI3K/STAT3通路抑制miR-34a的表达，从而上调其靶基因CD47的表达。CD47作为一种“别吃我”信号，能够抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，帮助肿瘤逃避先天免疫监视 [47]。此外，KRAS还能诱导COX2的表达，后者通过其产物前列腺素E2（PGE2）促进对免疫检查点抑制剂（ICB）的抵抗 [48]。这些发现表明，KRAS突变不仅驱动细胞内信号，还主动营造了一个免疫抑制的微环境。
综上所述，KRAS在肿瘤中的角色是多维度的，涉及细胞自主性的增殖、存活、代谢和转录重编程，以及与肿瘤微环境的复杂互作。KRAS蛋白的不同突变亚型、表达水平、翻译后修饰（如C118位点的氧化还原依赖性激活） [49] 乃至其特异性的互作蛋白（如PIP5K1A） [50] 都对其功能产生了精细的调控。对这些多维角色的深入理解，不仅揭示了KRAS驱动癌症的复杂性，也为开发新型治疗策略，如靶向GTP负载的KRAS(on)状态的PROTAC降解剂 [51] 或广谱KRAS抑制剂 [52, 53]，提供了新的理论基础和靶点。4. KRAS与肿瘤微环境的相互作用 (Interaction between KRAS and the Tumor Microenvironment)
KRAS突变调控肿瘤微环境的关键分子与机制名称内容/功能引用(PMID)炎症与细胞因子网络NF-κB核心炎症枢纽，被致癌性KRAS激活，驱动炎性表型。[54, 55]IL-1α被KRAS G12D诱导，激活NF-κB并形成正反馈回路，持续放大炎症信号。[32]IL-1β来源于宿主髓系细胞，加剧KRAS突变肿瘤对IKKα的依赖，促进CXCL1分泌。[56]CCL5 / IL-6由KRAS信号通过TBK1/IKKε调控，形成支持肿瘤发生的自分泌细胞因子回路。[57]CXCR2配体 (KC, MIP-2)由肿瘤细胞高表达，招募中性粒细胞和内皮细胞，促进炎症和血管生成。[58]Twist被KRAS上调，抑制p16 INK4A，从而抑制炎症相关的细胞衰老，帮助肿瘤启动。[59, 60]基质与细胞外基质重塑IGF1R/AXL-AKT轴在癌相关成纤维细胞(CAFs)中被激活，向肿瘤细胞发出往复信号，调控其增殖与凋亡。[61]TFCP2 / BMP4 / WNT5BKRAS激活TFCP2，上调BMP4/WNT5B，将CAFs转化为促进血管生成的富脂CAFs。[62]KRAS-ITGA3-SRC轴介导KRAS信号与细胞外基质(ECM)的相互作用，影响早期肺癌的细胞状态。[63]免疫逃逸PD-L1 / CXCL10 / CXCL11KRAS G12D突变导致其表达/分泌减少，造成免疫抑制微环境。[64]CD47"别吃我"信号，被KRAS通过PI3K/STAT3/miR-34a轴上调，抑制巨噬细胞吞噬。[47]CSF2 / 乳酸由KRAS突变细胞分泌，将巨噬细胞重编程为促肿瘤的M2样肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。[65]COX2 / PGE2KRAS上调COX2，通过前列腺素E2(PGE2)介导对免疫检查点抑制剂的耐药。[48]circATXN7被KRAS激活的环状RNA，使肿瘤特异性T细胞对活化诱导的细胞死亡更敏感。[66]治疗耐药FGFR1 / AXL (RTKs)被TME中的生长因子激活，介导对KRAS G12C抑制剂的适应性耐药。[67, 68, 69]整合素 / FAK其信号通路是重要的耐药机制，抑制FAK可与KRAS抑制剂产生协同效应。[70]细胞外囊泡 (EVs)将致癌性KRAS蛋白或mRNA传递给周围细胞，增强化疗耐药性。[71]
KRAS突变的致癌作用远不止于细胞自主性效应。越来越多的证据表明，KRAS突变通过重塑肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME），主动建立一个有利于肿瘤生长、血管生成、侵袭和免疫逃逸的“生态位”。这种相互作用是双向的，即KRAS突变细胞改变TME，而TME反过来又影响肿瘤细胞的行为和治疗反应 [72, 73]。
4.1 KRAS驱动的炎症和细胞因子网络
KRAS突变肿瘤的一个显著特征是其炎性表型。致癌性KRAS能够通过多种机制激活NF-κB信号通路，这是调控炎症反应的核心枢纽 [54, 55]。例如，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，KRAS G12D突变可激活AP-1，诱导IL-1α的表达，进而激活NF-κB，并形成IL-1α/p62正反馈回路，持续放大炎症信号 [32]。在恶性胸腔积液中，宿主髓系细胞来源的IL-1β能够加剧KRAS突变肿瘤细胞对IKKα的依赖，促进CXCL1的分泌，从而加剧局部炎症 [56]。此外，KRAS信号还通过TBK1/IKKε激酶调控自分泌的CCL5和IL-6，形成一个支持肿瘤发生的细胞因子回路 [57]。在KRAS诱导的肺腺癌模型中，肿瘤细胞高表达趋化因子受体CXCR2的配体（如KC和MIP-2，人CXCL8的同源物），这些配体招募中性粒细胞和内皮细胞，促进炎症和血管生成 [58]。值得注意的是，外界因素如高脂饮食可通过上调环氧合酶-2（COX2）加剧炎症反应，从而激活致癌性Kras并诱导PDAC的发生 [74]。然而，KRAS的作用也具有复杂性，在肿瘤起始阶段，它可以通过上调Twist抑制p16 INK4A的表达，从而抑制炎症相关的细胞衰老，使细胞得以逃脱生长停滞，启动肿瘤发生 [59, 60]。
4.2 KRAS对基质和细胞外基质的重塑
肿瘤基质是TME的重要组成部分，但研究表明，基质细胞本身通常不携带其上皮肿瘤细胞中的KRAS突变 [75]。然而，KRAS突变细胞能主动与基质细胞进行“异型细胞信号交流”（heterocellular signaling）。例如，PDAC中的KRAS G12D信号能够作用于癌相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs），而活化的CAFs又通过IGF1R/AXL-AKT轴等通路向肿瘤细胞发出往复信号，从而调控肿瘤细胞的增殖、凋亡和线粒体功能 [61]。在结直肠癌（CRC）中，致癌性KRAS通过激活转录因子TFCP2，上调BMP4和WNT5B的表达，将CAFs转化为富含脂质的CAFs。这些富脂CAFs转而分泌VEGFA，促进肿瘤血管生成和疾病进展 [62]。此外，TGF-β信号通路也参与其中；在Kras驱动的胰腺癌前病变模型中，Tgfbr1单倍剂量不足会减少纤维化和淋巴细胞浸润，显示了其在肿瘤早期发展中的复杂作用 [76]。KRAS信号还可通过KRAS-ITGA3-SRC轴等途径与细胞外基质（ECM）相互作用，影响早期肺癌的细胞状态 [63]。
4.3 KRAS介导的免疫逃逸
KRAS突变肿瘤通常表现为免疫抑制性或“冷”肿瘤微环境，这为肿瘤逃避免疫监视提供了便利。研究表明，KRAS的致癌依赖性（oncogenic dependency）而非突变本身，在塑造肿瘤免疫应答中起主导作用；降低KRAS活性可以促进T细胞向肿瘤内浸润 [77, 78]。KRAS通过多种机制实现免疫逃逸。首先，特定KRAS突变亚型（如NSCLC中的G12D）与PD-L1的低表达以及T细胞趋化因子（如CXCL10/CXCL11）分泌减少相关，导致免疫抑制 [64]。其次，KRAS突变可通过PI3K/STAT3/miR-34a轴上调肿瘤细胞表面的“别吃我”信号CD47，从而抑制巨噬细胞的吞噬作用 [47]。第三，KRAS突变细胞通过分泌集落刺激因子2（CSF2）和乳酸，将巨噬细胞重编程为促进肿瘤生长的M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs） [65]。第四，KRAS可通过上调COX2，经由前列腺素E2（PGE2）介导对免疫检查点抑制剂（ICB）的耐药 [48]。最近还发现，KRAS激活的环状RNA（circATXN7）能使肿瘤特异性T细胞对活化诱导的细胞死亡更加敏感，从而促进免疫逃逸 [66]。这些发现为联合KRAS抑制剂与免疫疗法（如PD-1/PD-L1阻断剂或Kras肽疫苗）提供了理论基础 [79, 80, 81]。
4.4 TME介导的治疗耐药
TME是KRAS突变肿瘤产生治疗耐药性的关键因素。当KRAS信号通路被抑制时，来自TME的旁路信号可以帮助肿瘤细胞存活。例如，对KRAS G12C抑制剂的适应性耐药常常涉及由TME中的生长因子（如FGF、GAS6）激活的受体酪氨酸激酶（RTK），如FGFR1和AXL，从而重新激活下游通路 [67, 68, 69]。整合素和黏着斑激酶（FAK）介导的信号也是一个重要的耐药机制，抑制FAK可与KRAS抑制剂产生协同抗癌效应 [70]。在多发性骨髓瘤中，骨髓微环境为KRAS突变细胞提供了庇护所，而靶向KRAS的寡核苷酸药物可在该微环境中发挥抗肿瘤作用 [82]。此外，肿瘤细胞还能通过细胞外囊泡（EVs）将致癌性KRAS蛋白或mRNA传递给周围细胞，从而增强化疗耐药性 [71]。这些由TME介导的耐药机制凸显了联合靶向KRAS和TME关键节点的治疗策略的重要性。5. 靶向KRAS突变癌症的治疗策略 (Therapeutic Strategies for KRAS-Mutant Cancers)
KRAS基因突变是人类癌症中最常见的致癌驱动因素之一，尤其在胰腺癌、肺癌和结直肠癌中高发。然而，由于其蛋白表面光滑、缺乏深层疏水性口袋，以及与GTP的亲和力极高，KRAS在过去几十年中一直被认为是“不可成药”的靶点。近年来，随着对KRAS生物学功能和结构的深入理解，以及新药研发技术的突破，针对KRAS突变癌症的治疗策略取得了革命性进展。本节将系统梳理直接抑制KRAS、靶向其上下游通路、利用合成致死策略以及其他新兴疗法的最新研究进展。5.1 直接抑制KRAS蛋白
直接抑制KRAS蛋白的策略总结名称内容/功能引用(PMID)共价抑制剂 (Sotorasib)靶向KRAS G12C。与GDP结合状态下暴露的SII-P口袋中的C12残基共价结合，将KRAS锁定在无活性状态。[83, 84, 85]非共价抑制剂 (MRTX1133)靶向G12C以外的突变（如G12D）。非共价结合SII-P口袋，通过与H95等非保守残基相互作用实现选择性。不同突变亚型（如Q61H）在药物敏感性上存在差异。[86, 87, 88]大分子抑制剂 (DARPins)结合KRAS变构区域（α3/loop7/α4界面），抑制其与效应蛋白的相互作用及二聚化。[89]大分子抑制剂 (Monobodies)选择性结合活性状态的突变KRAS（如G12D, G12V/G12C），发挥抗肿瘤活性。[90, 91]蛋白降解剂 (PROTACs)基于PROTAC技术（如DARPin-VHL融合），选择性诱导突变KRAS蛋白的降解。[92]稳定α螺旋肽模拟SOS1螺旋，直接抑制KRAS的核苷酸交换。[93]聚集诱导肽基于KRAS的易聚集区域（APRs）设计，诱导突变KRAS错误折叠并失活。[94]基因编辑 (CRISPR)利用碱基编辑技术在基因层面直接校正KRAS致癌突变。[95]
直接靶向KRAS蛋白的策略在经历了长期瓶颈后，终于迎来了重大突破，主要集中在对特定突变亚型的抑制剂开发上。
等位基因特异性共价抑制剂：针对KRAS G12C突变的抑制剂是这一领域的里程碑。KRAS G12C突变体在GDP结合状态下，其12位突变的半胱氨酸残基附近会暴露一个“switch-II”口袋（SII-P）[83]。利用这一结构特征，科学家开发了能与该半胱氨酸共价结合的小分子抑制剂，将KRAS G12C锁定在无活性的GDP结合状态，从而阻断其下游信号传导 [84]。Sotorasib (AMG 510) 是首个获批上市的KRAS G12C抑制剂，其I期临床试验证实了在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的安全性与抗肿瘤活性，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，客观缓解率达到32.2%，疾病控制率高达88.1% [85]。这一成功激发了对其他KRAS突变亚型抑制剂的探索。
非共价抑制剂与泛KRAS抑制剂：由于G12C以外的突变（如G12D、G12V）不含可共价结合的半胱氨酸，开发非共价抑制剂成为新的方向。研究发现，SII-P作为KRAS蛋白上的一个优先药物结合位点，在多种突变体（包括G12、G13、Q61突变）中均可被非共价小分子配体靶向，且这种结合不完全依赖于GDP状态 [86]。MRTX1133是首个进入临床研究的强效、选择性KRAS G12D非共价抑制剂。其对KRAS的选择性主要依赖于与KRAS蛋白上非保守的第95位组氨酸（H95）的相互作用，而HRAS和NRAS在该位点为酪氨酸，从而实现了对KRAS亚型的特异性识别 [87]。此外，针对KRAS Q61H突变的研究发现，该突变使KRAS脱离上游调控，并对SHP2抑制剂产生耐药性，提示了不同突变亚型在信号调控和药物敏感性上的差异 [88]。
新型直接抑制策略：除了小分子抑制剂，其他创新的直接抑制策略也在不断涌现。
大分子抑制剂：设计的锚定蛋白重复蛋白（DARPins）能够结合到KRAS蛋白变构区域的α3/loop7/α4界面（H95残基附近），特异性地抑制KRAS与效应蛋白的相互作用及下游信号，甚至抑制KRAS在细胞膜上的二聚化 [89]。同样，针对KRAS G12D或G12V/G12C的单体蛋白（monobodies）也被开发出来，它们能选择性结合活性状态的突变KRAS，在体内外均显示出抗肿瘤活性 [90, 91]。
蛋白降解剂：基于PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术的KRAS降解剂是另一个前沿方向。例如，将KRAS特异性的DARPin与VHL E3连接酶融合构建的大分子降解剂，可以选择性地诱导突变KRAS蛋白的降解，从而在KRAS突变肿瘤中发挥抗癌作用 [92]。
其他创新方法：利用稳定α螺旋肽（如模拟SOS1螺旋的肽）直接抑制KRAS的核苷酸交换 [93]；或利用从KRAS蛋白序列中发现的易聚集区域（APRs）设计的合成肽，诱导突变KRAS蛋白错误折叠并丧失功能，从而抑制肿瘤生长 [94]。此外，CRISPR碱基编辑技术也被用于直接校正肿瘤细胞中的KRAS致癌突变，为基因治疗提供了新思路 [95]。5.2 靶向KRAS上下游通路和合成致死策略
靶向KRAS的间接治疗策略总结名称内容/功能引用(PMID)上游靶点：ERBB抑制剂在KRAS驱动的肺腺癌中，抑制对肿瘤发生和发展至关重要的ERBB家族RTK网络。[96]上游靶点：FGFR2 + EGFR 双重阻断在KRAS突变的胰腺癌模型中，协同作用，显著减少癌前病变形成。[97]下游靶点：MEK抑制剂 + BCL-XL抑制剂在多种KRAS突变癌细胞中诱导强烈的细胞凋亡，在动物模型中实现肿瘤消退。[98]下游靶点：G12C抑制剂 + (mTOR/IGF1R/MEK)抑制剂在KRAS G12C突变肺癌中，联合用药比单一用药显示出更强的疗效和特异性。[99]下游靶点：PI3K + MAPK通路联合抑制针对PIK3CA共突变导致的MEK抑制剂耐药性，凸显联合靶向的必要性。[100]合成致死：PLK1 + ROCK 联合抑制通过上调p21诱导KRAS突变细胞特异性的G2/M期阻滞和凋亡。[101]合成致死：CHK1 + MK2 联合抑制在KRAS突变细胞中引发有丝分裂灾难，显示强大的协同抗癌效应。[102]合成致死：TAK1 抑制在KRAS依赖的结直肠癌中，通过抑制Wnt信号通路促进细胞凋亡。[103]合成致死：GSK3 抑制在KRAS依赖性肿瘤中，通过上调c-Myc和β-catenin发挥抗肿瘤作用。[104]合成致死：BCL6 抑制在KRAS突变肺癌中，抑制其维持DNA复制的功能，导致DNA损伤和生长停滞。[105]合成致死：Ubc9 抑制/敲低抑制对KRAS驱动的肿瘤转化至关重要的SUMO化E2连接酶，从而抑制结直肠癌生长。[106]合成致死：UHRF1 敲除在KRAS突变肺癌中，导致全局DNA去甲基化，重新激活抑癌基因，抑制肿瘤生长。[107]验证失败的靶点：STK33 抑制(警示案例) 后续研究表明抑制其激酶活性对KRAS依赖性癌细胞的存活没有影响。[108, 109]
由于直接抑制KRAS蛋白（尤其是非G12C突变）仍面临挑战，且耐药性问题突出，靶向其信号通路的上下游组分或寻找其特异性的脆弱性（即合成致死）是重要的补充和联合治疗策略。
靶向上游信号：传统观念认为，KRAS突变会使其摆脱上游信号的调控。然而，越来越多的证据表明这种独立性并非绝对。例如，在KRAS驱动的肺腺癌中，ERBB家族受体酪氨酸激酶（RTKs）网络对于肿瘤的发生和发展至关重要，使用多靶点ERBB抑制剂可以有效抑制肿瘤形成 [96]。同样，在KRAS突变的胰腺癌模型中，FGFR2与EGFR协同作用，双重阻断这两个受体可显著减少癌前病变的形成 [97]。这些发现提示，抑制上游RTK信号输入是削弱KRAS致癌活性的有效途径。
靶向下游信号通路：KRAS主要通过RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR两条下游通路发挥作用。单独抑制MEK或PI3K通路往往效果有限，因为通路之间存在复杂的反馈激活机制。因此，联合用药成为主流策略。例如，MEK抑制剂与抗凋亡蛋白BCL-XL的抑制剂（如Navitoclax）联用，可在多种KRAS突变癌细胞中诱导强烈的细胞凋亡，并在动物模型中实现显著的肿瘤消退 [98]。对于KRAS G12C突变肺癌，将G12C抑制剂与mTOR、IGF1R和MEK抑制剂联合使用，比单一用药显示出更强的疗效和特异性 [99]。此外，PIK3CA的共突变是导致KRAS突变肿瘤对MEK抑制剂耐药的重要原因，这也凸显了联合靶向PI3K和MAPK通路的必要性 [100]。
合成致死策略：合成致死是指两个非致死性基因突变/抑制的组合导致细胞死亡的现象。针对KRAS突变背景，通过高通量筛选（如RNAi或CRISPR筛选）已发现多个合成致死靶点 [110]。
细胞周期与DNA损伤修复激酶：KRAS突变细胞常表现出内在的基因毒性压力，使其对细胞周期检查点激酶抑制剂敏感。研究发现，联合抑制PLK1和ROCK可通过上调p21诱导KRAS突变细胞特异性的G2/M期阻滞和凋亡 [101]。类似地，联合抑制CHK1和MK2可在KRAS突变细胞中引发有丝分裂灾难，显示出强大的协同抗癌效应 [102]。
信号通路节点：转化生长因子β活化激酶1（TAK1）在KRAS依赖的结直肠癌中是关键的生存激酶，抑制TAK1可通过抑制Wnt信号通路促进细胞凋亡 [103]。糖原合成酶激酶3（GSK3）也被证明是KRAS依赖性肿瘤生长所必需的，抑制GSK3可上调c-Myc和β-catenin，从而发挥抗肿瘤作用 [104]。
转录与表观遗传调控因子：B细胞淋巴瘤因子6（BCL6）作为KRAS-MAPK通路的下游靶点，在维持KRAS突变肺癌细胞的DNA复制中起关键作用，抑制BCL6可导致DNA损伤和生长停滞 [105]。SUMO化修饰通路中的E2连接酶Ubc9对于KRAS驱动的肿瘤转化至关重要，敲低Ubc9可有效抑制结直肠癌的生长 [106]。表观遗传调控因子UHRF1在KRAS突变肺癌中也是一个特异性脆弱性靶点，敲除UHRF1导致全局DNA去甲基化，重新激活抑癌基因，从而抑制肿瘤生长 [107]。
失败的靶点：值得注意的是，并非所有最初发现的潜在靶点都经得起验证。丝氨酸/苏氨酸激酶STK33曾被认为是KRAS的合成致死伴侣，但后续多项研究，包括使用RNAi和特异性小分子抑制剂（如BRD-8899），均表明抑制STK33的激酶活性对KRAS依赖性癌细胞的存活没有影响 [108, 109]。这为合成致死策略的靶点验证提供了重要警示。5.3 靶向KRAS依赖的其他脆弱性
靶向KRAS依赖的其他脆弱性的策略总结名称内容/功能引用(PMID)SLC7A5氨基酸转运蛋白，KRAS突变结直肠癌细胞依赖其满足蛋白质合成需求。[111]SLC7A11 / GSH合成胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白及谷胱甘肽合成途径，与KRAS突变肺腺癌细胞存在合成致死关系。[112]ATF4 / 天冬酰胺合成KRAS通过ATF4通路调控天冬酰胺合成，使肿瘤细胞对天冬酰胺酶敏感。[113]GLUT1 / 高剂量维生素C转运氧化型维生素C（DHA），导致ROS积累并抑制糖酵解，选择性杀死KRAS突变细胞。[114]多胺代谢 / 铁死亡逃逸KRAS突变肿瘤的依赖机制，联合靶向可增强KRAS抑制剂疗效。[115, 116]PDEδ / ORP5/ORP8负责将KRAS转运至质膜的蛋白，抑制其功能可阻断KRAS信号。[117]USP5 / Ubc9 (去泛素化/SUMO化)调控KRAS稳定性和活性的翻译后修饰相关酶，具有治疗潜力。[118, 106]KLF5转录因子，KRAS在肠道肿瘤发生中的重要下游介质。[119]RASH3D19介导正反馈环路以再激活RAS通路，靶向其可克服KRAS抑制剂的适应性耐药。[120]
除了经典的信号通路，KRAS突变还导致肿瘤细胞在代谢、蛋白稳态和生存环境等方面产生新的依赖性，这些依赖性也构成了潜在的治疗靶点。
靶向代谢重编程：KRAS突变肿瘤细胞表现出独特的代谢重编程特征。
氨基酸代谢：KRAS突变结直肠癌细胞对氨基酸转运蛋白SLC7A5高度依赖，以满足其旺盛的蛋白质合成需求 [111]。在肺腺癌中，KRAS突变细胞对胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白SLC7A11和谷胱甘肽（GSH）合成途径也表现出合成致死依赖性 [112]。此外，KRAS通过ATF4通路调控天冬酰胺的生物合成，使肿瘤细胞对天冬酰胺酶敏感 [113]。
糖酵解与氧化应激：KRAS突变细胞表现出增强的糖酵解。利用这一特性，高剂量的维生素C可通过其氧化形式（DHA）被GLUT1转运蛋白大量摄入，耗尽细胞内GSH，导致活性氧（ROS）积累并抑制糖酵解关键酶GAPDH，从而选择性地杀死KRAS突变细胞 [114]。
其他代谢通路：KRAS突变肿瘤还可能依赖于多胺代谢和铁死亡逃逸等机制，联合靶向这些通路与KRAS抑制剂可增强疗效 [115, 116]。
靶向KRAS蛋白定位与翻译后修饰：KRAS蛋白必须正确定位到细胞膜上才能发挥功能。抑制其膜定位过程是另一条思路。例如，抑制负责将KRAS从内膜系统转运至质膜的蛋白（如PDEδ、ORP5/ORP8）可以有效阻断KRAS信号 [117]。此外，一些翻译后修饰，如泛素化和SUMO化，也参与调控KRAS的稳定性和活性，靶向相关的酶（如去泛素化酶USP5或SUMO化连接酶Ubc9）已显示出治疗潜力 [118, 106]。
靶向协同通路与反馈机制：KRAS突变肿瘤的生长不仅依赖于其自身，还依赖于其他协同通路。例如，转录因子KLF5是KRAS在肠道肿瘤发生中的重要下游介质 [119]。同时，KRAS抑制剂的使用会激活多种反馈通路，导致耐药。例如，RASH3D19介导了一个正反馈环路，促进RAS通路的再激活，靶向RASH3D19有望克服对KRAS抑制剂的适应性耐药 [120]。
综上所述，针对KRAS突变癌症的治疗策略已经从“不可成药”的困境中走出，进入了以直接抑制剂为核心，结合靶向合成致死、代谢重编程和免疫微环境等多维度联合治疗的新时代。尽管耐药性仍然是巨大挑战，但对KRAS信号网络和肿瘤脆弱性的深入理解，正不断为开发更有效、更持久的治疗方案提供新的机遇。6. KRAS靶向治疗的耐药机制 (Mechanisms of Resistance to KRAS-Targeted Therapy)
表1. KRAS靶向治疗的耐药机制总结名称内容/功能引用(PMID)基因组/转录组层面KRAS等位基因扩增突变型Kras等位基因拷贝数增加，导致靶蛋白水平升高，使抑制剂浓度不足。[121, 122]KRAS二次获得性突变改变药物结合口袋的构象或激活KRAS，使其不依赖GTP/GDP循环，从而阻止抑制剂结合。[123]旁路激活：上游RTKEGFR、FGFR、IGF-IR等受体酪氨酸激酶被激活，绕过KRAS直接激活下游MAPK通路。[124, 125, 126]旁路激活：PI3K/AKT/mTORPIK3CA等基因的共存突变或反馈性激活，使肿瘤生长不依赖于MEK/ERK信号。[127, 128, 129, 130]旁路激活：YAP1转录共激活因子YAP1扩增和激活，通过SDC1增强营养获取和多条RTK通路激活。[37, 131]旁路激活：LCK/PAK1/β-Catenin在KRAS依赖的非小细胞肺癌中，形成信号网络作为潜在的旁路通路。[132]转录/转录后调控：eIF5A-PEAK1eIF5A-PEAK1正反馈环路异常上调，导致KRAS癌蛋白积累。[133]转录/转录后调控：lncRNA ST8SIA6-AS1通过调控PLK1/c-Myc轴赋予肿瘤原发性和获得性耐药。[134]转录/转录后调控：NRF2KRAS上调转录因子NRF2，可能赋予细胞对靶向治疗的抗性。[135]非基因组层面表型转换：上皮-间质转化(EMT)发生EMT的细胞通过IGFR-IRS1通路维持PI3K信号的持续激活，导致耐药。[136]表型转换：细胞谱系分化肿瘤细胞分化为对药物不敏感的静息状态（如AT1样细胞）或耐药的“经典”上皮状态。[137, 138]代谢重编程：向氧化磷酸化(OXPHOS)转变细胞从依赖糖酵解转向依赖线粒体OXPHOS的药物抵抗状态，与ZBTB11上调有关。[139]代谢重编程：保护性自噬抑制KRAS/ERK通路会增强细胞的自噬通量，作为一种适应性生存机制。[140, 141]代谢重编程：铁死亡逃逸肿瘤细胞通过上调ALDH1A1或FSP1来拮抗药物诱导的铁死亡过程，从而产生耐药。[142, 143]
近年来，针对KRAS G12C突变体的共价抑制剂（如Sotorasib和Adagrasib）的问世，标志着KRAS靶向治疗取得了历史性突破，打破了KRAS“不可成药”的魔咒 [123, 144]。然而，临床实践表明，与许多靶向药物一样，患者不可避免地会产生原发性或获得性耐药，导致肿瘤复发和疾病进展，这极大地限制了这些药物的长期疗效 [145, 125]。深入理解KRAS靶向治疗的耐药机制，对于开发克服耐药的联合治疗策略至关重要。这些机制复杂多样，涉及从基因组改变到细胞表型可塑性、代谢重编程以及肿瘤微环境的动态互作等多个层面。6.1 基因组和转录组层面的耐药机制
6.1.1 KRAS基因自身的改变最直接的耐药机制源于KRAS基因本身的改变。其中，KRAS等位基因扩增是一个关键的获得性耐药机制。在小鼠模型中，对Sotorasib产生耐药的肿瘤表现出突变型Kras等位基因的扩增，导致靶蛋白水平升高，从而使抑制剂浓度不足以完全抑制其活性 [121]。临床数据也表明，KRAS突变等位基因的剂量增加与晚期疾病和不良预后相关 [122]。此外，虽然罕见，但在治疗压力下，KRAS可能出现二次获得性突变，这些突变可能改变药物结合口袋的构象，阻止抑制剂结合，或激活KRAS使其不依赖于GTP/GDP循环 [123]。
6.1.2 旁路信号通路的激活当KRAS本身被有效抑制时，肿瘤细胞可通过激活平行的“旁路”信号通路来维持其增殖和生存。
MAPK通路的再激活：这是最常见的耐药机制之一。即使KRAS被抑制，下游的MAPK通路（RAF-MEK-ERK）也可能通过多种方式被重新激活。上游受体酪氨酸激酶（RTK）的激活，如EGFR、FGFR或IGF-IR，能够绕过KRAS直接激活RAF-MEK-ERK信号 [124]。例如，在KRAS突变的结直肠癌中，PI3K信号通路主要受IGF-IR等RTK调控，而非KRAS本身，这为旁路激活提供了基础 [124]。一项对KRAS G12C抑制剂产生临床耐药的快速尸检研究发现，耐药肿瘤中MAPK通路被再激活，但并未在KRAS或其下游中介物中发现新的突变，这表明非基因突变机制（如RTK的配体依赖性激活）也参与其中 [125, 126]。
PI3K/AKT/mTOR通路的激活：PI3K/AKT/mTOR是另一条关键的生存通路。在KRAS突变肿瘤中，常常伴随PIK3CA等该通路相关基因的突变。这些共存突变可以使肿瘤生长不依赖于MEK/ERK信号，从而导致对MEK抑制剂的原发性耐药 [127, 128]。即使在没有PIK3CA突变的情况下，对KRAS的抑制也可能通过反馈机制激活PI3K/AKT通路 [129]。例如，在KRAS诱导的胰腺肿瘤中，sst2的缺失可通过激活PI3K信号促进肿瘤生长 [130]。
其他信号通路的激活：研究发现，转录共激活因子YAP1的扩增和激活是KRAS抑制后肿瘤复发的重要机制 [37]。在获得性耐药模型中，YAP1激活驱动了Syndecan-1 (SDC1)的表面定位恢复，增强了巨噬胞饮介导的营养获取和多条RTK通路的激活，从而维持肿瘤生存 [131]。此外，在KRAS依赖的非小细胞肺癌中，以LCK、PAK1和β-Catenin为中心的信号网络也被证明是潜在的旁路通路 [132]。
6.1.3 转录和转录后调控耐药性也可能源于转录和翻译水平的适应性变化。例如，一个由翻译延伸因子eIF5A和激酶PEAK1组成的正反馈调节环路可以控制KRAS癌蛋白的积累，该环路的异常上调可能导致耐药 [133]。此外，长链非编码RNA（lncRNA）如ST8SIA6-AS1可通过调控PLK1/c-Myc轴赋予肿瘤对KRAS抑制剂的原发性和获得性耐药 [134]。癌基因KRAS本身也能通过上调NRF2等转录因子赋予细胞对化疗的抗性，这一机制也可能参与靶向治疗的耐药过程 [135]。6.2 非基因组层面的耐药机制
6.2.1 细胞状态可塑性与表型转换肿瘤内部的异质性和细胞状态的可塑性是耐药的主要来源。
上皮-间质转化（EMT）：EMT已被证实是KRAS G12C抑制剂在非小细胞肺癌中产生原发性和获得性耐药的原因之一。发生EMT的细胞即使在KRAS G12C被抑制的情况下，仍能通过IGFR-IRS1通路维持PI3K信号的持续激活 [136]。
细胞谱系分化和状态转换：在KRAS驱动的肺腺癌中，KRAS抑制剂可诱导肿瘤细胞向一种静息的、类似肺泡I型（AT1）细胞的状态分化，这些细胞对药物不敏感，并在停药后迅速增殖，导致肿瘤复发 [137]。类似地，在胰腺癌中，对KRAS的抑制会富集处于“经典”上皮状态的癌细胞，这些细胞是耐药并导致疾病复发的“储备库”，而“基底样”状态的细胞则对抑制剂敏感 [138]。
6.2.2 代谢重编程代谢重编程是肿瘤细胞应对治疗压力的重要适应性策略。
向氧化磷酸化（OXPHOS）的转变：研究表明，胰腺导管腺癌（PDAC）细胞在接受KRAS抑制剂治疗后，会迅速发生代谢重编程，从依赖糖酵解转向依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的药物抵抗状态。这一过程与转录因子ZBTB11的上调有关，通过降解ZBTB11可以逆转该代谢状态并恢复对KRAS抑制剂的敏感性 [139]。
自噬的保护性作用：抑制KRAS或其下游的ERK信号通路会意外地增强细胞的自噬通量，这是一种细胞在代谢压力下的生存机制。因此，自噬成为一种适应性耐药机制。联合使用ERK抑制剂和自噬抑制剂（如氯喹）在KRAS驱动的胰腺癌模型中显示出显著的协同抗肿瘤效果 [140, 141]。
铁死亡的逃逸：KRAS抑制剂可诱导铁死亡，但肿瘤细胞可通过上调醛脱氢酶1家族成员A1（ALDH1A1）或铁死亡抑制蛋白1（FSP1）来拮抗这一过程，从而产生耐药性 [142, 143]。
综上所述，KRAS靶向治疗的耐药机制是多维度、动态且相互关联的复杂网络。从KRAS基因自身的改变，到旁路信号通路的激活，再到细胞表型和代谢状态的深刻重塑，共同构成了肿瘤逃避药物抑制的屏障。这些发现不仅解释了单一靶向药物疗效有限的原因，也为未来的治疗策略指明了方向，即必须采取多靶点、多途径的联合治疗方案，例如将KRAS抑制剂与MEK抑制剂、SHP2抑制剂、自噬抑制剂或针对特定代谢脆弱性的药物联用，以期实现更持久和更深度的临床缓解 [140, 146]。7. 临床转化与未来展望 (Clinical Translation and Future Perspectives)
KRAS靶向治疗及未来策略总结策略/靶点内容/功能引用(PMID)直接抑制剂KRAS G12C抑制剂 (Sotorasib, Adagrasib)共价抑制KRAS G12C突变体，在NSCLC、CRC、PDAC等癌种中显示出临床疗效。[154], [155], [156]KRAS G12D抑制剂 (临床前)通过与突变蛋白Asp12残基形成盐桥来特异性靶向KRAS G12D。[157]间接靶向与联合策略靶向合成致死伙伴 (CNK1, EZH2, WT1)抑制KRAS突变细胞所依赖的特定蛋白，如抑制CNK1的PH结构域或调控细胞衰老与增殖的WT1；基于等位基因特异性联合使用EZH2抑制剂。[158], [159], [160]靶向蛋白相互作用/复合物破坏KRAS与下游效应蛋白（如RAF）的相互作用或KRAS自身的二聚化，或稳定其“预激活”中间状态。[161], [162], [163]靶向野生型KRAS在某些KRAS野生型肿瘤（如HCC）中，上调的野生型KRAS也可驱动肿瘤进展，具有治疗价值。[164]未来展望与挑战克服耐药性揭示耐药机制（如旁路激活、次级突变），开发合理的联合用药策略以延缓或克服耐药。[165], [166]广谱/泛KRAS疗法 (PROTACs)开发能覆盖G12D、G12V等多种突变类型的抑制剂或基于蛋白质降解技术的降解剂。[167], [168], [169]联合免疫疗法 (ICB)将KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICB）联合，重塑肿瘤免疫微环境，产生协同抗肿瘤效应。[170], [171]新型治疗模式 (疫苗, TCR-T)开发靶向KRAS突变新抗原的治疗性疫苗和过继性T细胞疗法（TCR-T）。[170], [172]
KRAS作为首个被发现的人类肿瘤基因，在过去四十年中一直是癌症研究的焦点。然而，由于其蛋白表面光滑、缺乏深层疏水性口袋以及对GTP的高亲和力，KRAS曾一度被认为是“不可成药”的靶点 [123, 147]。随着对KRAS生物学功能的深入理解和药物研发技术的突破，特别是KRAS G12C共价抑制剂的成功，KRAS靶向治疗进入了一个全新的时代。本节将总结KRAS研究的临床意义，并对未来的研究方向和治疗前景进行展望。7.1 KRAS作为临床生物标志物的意义
KRAS突变在临床实践中的首要应用是作为预测性生物标志物。早在2008年，一项里程碑式的研究就证实，只有KRAS野生型（wild-type, WT）的转移性结直肠癌（mCRC）患者才能从抗EGFR单克隆抗体（如帕尼单抗）治疗中获益 [148]。类似地，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS突变也被发现与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如吉非替尼和厄洛替尼）的原发性耐药相关 [149]。这些发现确立了KRAS突变检测在指导靶向治疗中的关键地位，避免了无效治疗带来的毒副作用和经济负担。然而，KRAS在NSCLC中作为预测标志物的价值曾一度存在争议，部分原因是早期研究样本量较小以及KRAS突变在NSCLC中的异质性 [150, 151]。
除了作为预测标志物，KRAS突变的预后价值也日益受到关注。不同KRAS突变亚型对患者预后的影响存在差异。例如，一项针对肝内胆管癌（ICC）的研究表明，不同的KRAS突变亚型与患者术后的总生存期和无病生存期显著相关，提示精细化的突变分型对于评估患者风险具有重要意义 [152]。此外，KRAS突变常与其他基因突变（如BRAF）同时存在，这种复杂的突变模式可能共同影响肿瘤的生物学行为和患者预后，提示在临床决策中需要考虑肿瘤基因组的全景信息 [153]。7.2 KRAS靶向治疗的临床转化
直接抑制剂的突破：KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib和Adagrasib）的问世，彻底改变了KRAS突变肿瘤的治疗格局 [154]。这些药物在携带KRAS G12C突变的NSCLC和CRC患者中显示出显著的临床疗效 [155]。尽管KRAS G12C突变在胰腺导管腺癌（PDAC）中仅占1%-2%，但针对这一靶点的精准治疗同样展现了巨大潜力，为这部分难治性肿瘤患者带来了新的希望 [156]。然而，G12C突变仅占所有KRAS突变的一部分，开发针对G12D、G12V等更常见突变类型的抑制剂是当前亟待解决的挑战。已有研究设计出可通过与突变蛋白Asp12残基形成盐桥来特异性靶向KRAS G12D的抑制剂，并在临床前模型中验证了其潜力 [157]。
间接靶向与联合治疗策略：在直接抑制剂取得突破的同时，间接靶向KRAS信号通路的策略也在不断发展。
靶向合成致死伙伴：通过抑制KRAS突变细胞所依赖的特定蛋白来杀死肿瘤细胞是一种有效的策略。例如，抑制支架蛋白CNK1的PH结构域可选择性地阻断KRAS突变细胞的生长 [158]。另一项研究发现，EZH2的表达受到KRAS信号的调控，且调控通路因KRAS突变亚型（G12C依赖MEK-ERK，而G12D依赖PI3K-AKT）而异，这为基于等位基因特异性的联合用药（如EZH2抑制剂联合MEK或PI3K抑制剂）提供了理论依据 [159]。此外，调控KRAS驱动的细胞衰老与增殖平衡的转录因子WT1也可能成为新的治疗靶点 [160]。
靶向蛋白相互作用与复合物：KRAS功能的发挥依赖于其在细胞膜上的正确定位和与下游效应蛋白（如RAF）的相互作用。高分辨率的冷冻电镜技术揭示了KRAS与BRAF、MEK1和14-3-3形成的自抑制复合物结构，发现KRAS的结合本身不足以激活BRAF，还需要膜募集过程。这提示，稳定这种“预激活”中间状态可能成为一种新的治疗策略，而非仅仅阻断结合 [161]。对KRAS在膜上形成同源二聚体及其与RAF相互作用的深入研究，也为开发破坏这些关键蛋白复合物的小分子药物提供了结构基础 [162, 163]。
靶向非经典KRAS驱动的肿瘤：研究发现，在某些KRAS野生型的肿瘤中，如肝细胞癌（HCC），野生型KRAS蛋白的表达上调同样可以驱动肿瘤进展并导致对索拉非尼的耐药。这表明，靶向野生型KRAS在特定癌症中也具有重要的临床价值 [164]。7.3 未来展望与挑战
尽管KRAS靶向治疗取得了历史性突破，但仍面临诸多挑战，同时也为未来的研究指明了方向。
克服耐药性：与所有靶向药物一样，KRAS抑制剂的耐药性是限制其长期疗效的主要障碍。未来的研究需深入揭示耐药的分子机制，包括旁路激活、次级突变以及肿瘤微环境重塑等，并据此开发合理的联合用药策略以延缓或克服耐药 [165, 166]。
开发广谱及等位基因特异性疗法：当前临床获益主要局限于KRAS G12C突变患者。开发能够覆盖G12D、G12V等更多突变类型的“泛KRAS”抑制剂，或针对不同突变亚型的特异性药物，是扩大受益人群的关键 [167, 168]。基于蛋白质降解技术（如PROTACs）的KRAS降解剂，能够有效降解多种KRAS突变体，展现了广阔的应用前景 [169]。
与免疫疗法联合：越来越多的证据表明，KRAS突变能够塑造一个免疫抑制性的肿瘤微环境。因此，将KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICB）等免疫疗法相结合，有望重塑肿瘤免疫微环境，产生协同抗肿瘤效应，是目前极具潜力的研究方向 [170, 171]。
探索新型治疗模式：除了小分子抑制剂和降解剂，其他创新的治疗方式也在积极探索中，例如靶向KRAS突变新抗原的治疗性疫苗和过继性T细胞疗法（TCR-T），这些策略旨在利用人体自身免疫系统精准清除携带KRAS突变的肿瘤细胞 [170, 172]。
深化对KRAS生物学的理解：KRAS突变不仅仅是一个简单的“开关”，其致癌过程复杂且具有组织和细胞谱系特异性。例如，在造血系统恶性肿瘤中，致癌性Kras突变本身不足以导致恶性转化，还需要二次打击事件的协同作用，且其起始靶细胞为造血干细胞 [173]。深入理解KRAS在不同肿瘤类型、不同突变亚型以及与肿瘤微环境相互作用中的独特生物学功能，将为开发更精准、更有效的治疗策略提供新的思路。
总之，KRAS研究已经从基础科学的探索成功迈向临床应用的转化。随着KRAS G12C抑制剂的成功，我们有理由相信，通过开发更广谱的抑制剂、设计更智能的联合治疗方案以及探索全新的治疗模式，人类终将攻克KRAS这个曾经“不可战胜”的癌症靶点，为广大癌症患者带来福音。8. 结论 (Conclusion)
作为发现最早、突变频率最高的癌基因之一，KRAS在过去几十年中一直是肿瘤研究的焦点。得益于分子生物学、基因组学和化学生物学的飞速发展，我们对KRAS突变体的分子结构、信号转导网络、代谢重编程及其在肿瘤发生发展中的核心驱动作用有了前所未有的深刻理解 [174, 175]。研究揭示了KRAS突变不仅通过经典的MAPK和PI3K通路驱动细胞增殖，还通过调控非编码RNA [176]、蛋白质泛素化修饰 [177]、表观遗传 [178] 和氧化还原稳态 [179] 等多种机制，在不同组织和细胞起源中启动并维持肿瘤的恶性表型 [180, 181, 182]。
在经历了漫长的“不可成药”时期后，针对KRAS G12C突变体的共价抑制剂（如Sotorasib和Adagrasib）的成功开发和临床应用，无疑是KRAS靶向治疗乃至整个精准医疗领域的里程碑式突破 [85, 183, 184]。这些药物的出现首次证明了直接靶向KRAS突变体是可行的，为攻克这一顽固靶点带来了希望。
然而，临床实践和基础研究迅速揭示了严峻的耐药性问题。无论是内源性耐药还是获得性耐药，都极大地限制了直接KRAS抑制剂的长期疗效 [185, 186]。耐药机制极为复杂，包括KRAS基因本身的扩增、旁路信号通路的激活（如受体酪氨酸激酶RTK）、细胞状态的可塑性（如上皮-间质转化）以及对化疗药物的交叉耐药性增强等 [187, 188]。此外，KRAS突变肿瘤细胞还能通过上调替代表错修复通路来应对DNA损伤，进一步增加了治疗难度 [189]。
为了克服耐药并开发更持久的治疗策略，未来的研究必须转向一个更宏观和系统的视角。整合基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学数据，将有助于我们绘制出KRAS驱动的肿瘤全景图谱 [190, 191]。这不仅能揭示新的治疗靶点，更能让我们深入理解KRAS如何重塑整个肿瘤生态系统（Tumor Ecosystem），包括其与免疫细胞、基质细胞、代谢物乃至微生物群的复杂互作网络 [192, 193]。例如，KRAS突变能够通过重编程肿瘤代谢（如增强糖酵解和谷氨酰胺分解）来支持自身生长，同时也为靶向代谢通路提供了新的治疗契机 [194, 195]。在此基础上，开发更智能、更有效的个体化联合治疗策略是未来的核心方向，例如将直接KRAS抑制剂与靶向其下游或旁路信号通路的药物（如RAF/MEK抑制剂）相结合 [196]，或者联合靶向肿瘤生态系统中关键节点的疗法，以及靶向KRAS活性状态的组合疗法等 [197]。
综上所述，尽管挑战重重，但随着我们对KRAS生物学复杂性的认知不断深化，以及创新疗法的不断涌现，我们有理由相信，通过多学科交叉融合和个体化精准施策，人类终将攻克KRAS突变这一顽固的癌症驱动因素。Supplementary Studies / Further Reading补充研究/延伸阅读
除了本文先前章节中详细讨论的核心主题外，还有大量研究从不同角度扩展了我们对KRAS生物学及其在癌症中作用的理解。这些研究涵盖了共突变、非经典KRAS驱动机制、新的调控网络以及创新的治疗策略，为未来的研究和临床应用提供了重要线索。
一个关键的研究方向是探索KRAS突变与其他基因改变的相互作用及其临床意义。一项针对早期可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的大型汇总分析表明，TP53与KRAS的共突变状态在接受辅助化疗或观察的患者中，并未显示出对总生存期或无病生存期的显著预后影响 [198]。然而，在局部晚期（III期）非鳞状NSCLC中，情况有所不同。一项多中心回顾性研究发现，在接受同步放化疗和度伐利尤单抗（durvalumab）巩固治疗的患者中，携带KRAS突变的患者其中位无进展生存期（PFS）显著短于KRAS野生型患者，这表明KRAS突变可能是该治疗方案下的一个不良预后因素 [199]。从机制上看，KRAS突变常与KEAP1功能丧失性突变在约20%的肺腺癌（LUAD）中同时发生。研究证明，这种共存状态是导致KRAS突变型LUAD在免疫和代谢方面表现出显著异质性的一个关键驱动因素，为理解肿瘤微环境和制定个性化治疗策略提供了新视角 [200]。
尽管KRAS突变在约90%的胰腺癌中起着核心驱动作用，但仍有部分胰腺癌为KRAS野生型。一项利用基因工程小鼠模型的研究揭示，p53和SMAD4的联合缺失可以在没有致癌性KRAS突变的情况下，诱导腺鳞癌亚型胰腺癌的自发形成，这为KRAS野生型胰腺癌的发生提供了重要的替代致病机制 [201]。此外，KRAS在血液系统恶性肿瘤中的作用也日益受到关注 [202]。例如，在多发性骨髓瘤（MM）中，泛素特异性蛋白酶2（USP2）被鉴定为一种新型的KRAS去泛素化酶。通过药物或基因手段抑制USP2可导致KRAS降解，从而抑制MM细胞的增殖，这提示靶向KRAS降解途径可能成为治疗相关血液肿瘤的新策略 [203]。
近年来，对KRAS信号通路上下游调控的精细机制研究取得了显著进展。研究发现，F-box蛋白FBXL6能够通过促进野生型和突变型KRAS的多聚泛素化来激活其功能，揭示了一个新的KRAS上游调控因子 [204]。在KRAS突变的结直肠癌（CRC）中，丙酮酸脱氢酶磷酸酶催化亚基1（PDP1）被发现是一个关键的进展调节因子，它作为支架蛋白增强BRAF和MEK1的相互作用，从而激活MAPK信号通路 [205]。另一项研究发现，在LUAD中，KRAS/PI3K轴驱动了通用转录因子III C亚基6（GTF3C6）的表达，后者通过调节FAK磷酸化促进肿瘤发生 [206]。此外，转录因子Miz1通过抑制原钙粘蛋白Pcdh10的表达来促进KRAS驱动的肺肿瘤发生 [207]。更有开创性的工作表明，通过在活细胞上进行蛋白质靶向的聚糖编辑，可以直接破坏KRAS信号传导，为靶向KRAS提供了全新的化学干预手段 [208]。
KRAS的功能状态与细胞内其他关键生物学过程紧密相连。例如，在LUAD中，致癌性KRAS的“成瘾”状态差异性地影响着MTH1（一种8-氧代鸟嘌呤核苷三磷酸酶）的表达和活性，而MTH1对于防止氧化核苷酸掺入基因组至关重要。抑制KRAS可导致MTH1表达下降，这揭示了KRAS状态与细胞氧化还原稳态之间的联系 [209]。在胰腺癌中，研究发现KRAS/ABHD17C/ALOX15B轴通过促进铁死亡逃逸来驱动肿瘤进展，为KRAS突变型胰腺癌提供了新的治疗靶点 [210]。
对KRAS结构和药物反应的深入研究也为治疗策略的开发提供了宝贵信息。一项基于核磁共振的研究揭示，效应蛋白（如RAF1的RBD-CRD结构域）的结合会依次改变KRAS在细胞膜上的二聚化模式，从而为RAS介导的RAF激活机制提供了新的结构见解 [211]。早期的研究已经显示出基于KRAS状态的差异化治疗潜力。例如，多激酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib）在KRAS野生型NSCLC细胞中主要靶向B-RAF，而在KRAS突变细胞中则主要靶向C-RAF，尽管它在两种细胞中均能抑制生长 [212]。另一项研究表明，内源性突变KRAS(D13)的缺失会降低结直肠癌细胞对溶瘤病毒ReovirusT3D和奥沙利铂诱导的凋亡敏感性，但对TRAIL诱导的凋亡无影响，这提示特定KRAS突变亚型在决定治疗反应中的复杂作用 [213]。利用KRAS突变肿瘤增强的巨噬胞饮作用，研究人员开发了靶向该途径的肽-多西他赛偶联药物，实现了对胰腺癌细胞的旁观者杀伤效应，为泛KRAS突变癌症的治疗提供了新思路 [214]。最后，在临床诊断方面，对循环肿瘤DNA（ctDNA）中KRAS突变的检测显示出巨大的应用潜力，一项研究表明，治疗前在晚期NSCLC患者的ctDNA中检测到KRAS突变具有重要的临床价值 [215]。这些补充研究共同描绘了一幅更加完整和复杂的KRAS生物学图景，并不断为攻克KRAS驱动的癌症带来新的希望。References
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Young Seok Cho, Hanhee Cho, Ha Rin Kim, Seong Jin Park, Joo Hye Yeo, Yoon Gun Ko, et al. Macropinocytosis-targeted peptide-docetaxel conjugate for bystander pancreatic cancer treatment. J Control Release. 2024;376:829-841. PMID: 39491626. doi: 10.1016/j.jconrel.2024.10.070.
Sophie M Ernst, Ronald van Marion, Peggy N Atmodimedjo, Evert de Jonge, Ron H J Mathijssen, Marthe S Paats, et al. Clinical Utility of Circulating Tumor DNA in Patients With Advanced KRAS. J Thorac Oncol. 2024;19(7):995-1006. PMID: 38615940. doi: 10.1016/j.jtho.2024.04.007.
免疫疗法
2026-02-03
2026肺癌治愈冲刺：21款新药+6大免疫突破，锁定8大靶点
面对癌细胞，手中武器的数量和质量，直接决定生命的长度和亮度。
全球每年新增肺癌病例超过220万例，死亡人数近180万，中国的新发和死亡病例均占全球四成以上。一串串冰冷的数字背后，是无数家庭的挣扎与期盼。
而就在刚刚过去的2025年，肺癌治疗领域迎来了前所未有的“武器大升级”——中美两国密集批准了超过21款靶向与免疫新药，一举将8大核心致癌靶点纳入精准打击范围。
同时，6大免疫“黑科技” 已从实验室疾驰向临床，准备为“治愈”按下加速键。这不再是一场绝望的消耗战，而是一次目标清晰、弹药充足的战略总攻。
01 死神仍在徘徊：肺癌治疗，我们到底面临哪些“硬骨头”？
肺癌之所以凶险，首先在于它的“狡猾”与“复杂”。许多病友和家属在确诊之初，往往被几个根本性的难题困住。
第一大难题：发现即晚期。 肺癌早期症状隐匿，超过70% 的患者在确诊时已进入中晚期，癌细胞可能已扩散至淋巴结或远处器官，根治性手术机会瞬间丧失。
第二大难题：基因突变的“多样性”与“进化性”。 肺癌并非一种病，而是一组由不同基因突变驱动的疾病。除了常见的EGFR、ALK，还有KRAS、MET、ROS1、RET、BRAF、HER2等众多靶点。
更棘手的是，癌细胞会“学习”和“进化”。即便初始治疗有效，它们也可能产生新的耐药突变，让原来的特效药逐渐失灵。
第三大难题：传统治疗的“双刃剑”效应。 化疗“敌我不分”，在杀伤癌细胞的同时也重创了免疫系统，导致患者身体虚弱，难以持续作战。放疗则受限于局部，对远处转移灶束手无策。
第四大难题：“免疫静默”的困境。 部分患者的肿瘤非常“聪明”，能给自己戴上“伪装面具”，并释放信号抑制人体免疫T细胞的活性，使其无法识别和攻击癌细胞，导致免疫药物对这部分患者效果不佳。
这些“硬骨头”，共同构成了肺癌治愈之路上的重重关隘。过去，医疗手段有限，许多患者和医生面临“巧妇难为无米之炊”的窘境。但现在，情况正在发生根本性的改变。
02 治愈的曙光：从“无药可医”到“精准打击”，肺癌治疗理念如何颠覆？
治疗困局的突破，始于对癌细胞认知的深化和打击策略的革新。现代肺癌治疗已经告别了“一刀切”的蛮荒时代，进入了 “精准制导”与“智慧免疫” 并行的新纪元。
核心理念一：靶向治疗——为你的癌症配上专属的“钥匙”。
如果把致癌的基因突变比作驱动癌细胞疯狂生长的 “错误开关” ，那么靶向药就是专门设计来关闭这个开关的 “精准钥匙”。
它只作用于带有特定突变的癌细胞，对正常细胞影响很小。从第一代到第三代，靶向药不断迭代，目的就是为了更准、更狠地锁定目标，并尽力延迟耐药的发生。
核心理念二：免疫治疗——唤醒你体内沉睡的“警卫军团”。
如果说靶向治疗是借助“外援”，那么免疫治疗则是激发自身潜力。我们的免疫系统本应是强大的抗癌军队，但肿瘤微环境会释放“刹车信号”使其沉睡。
以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，其作用就是松开这个“刹车”，让患者自身的免疫T细胞重新识别并猛烈攻击癌细胞，甚至产生“长效记忆”，实现长期控制。
核心理念三：联合治疗——“海陆空”协同作战。
单一兵种作战有其局限。现在的趋势是将不同机制的武器组合使用：靶向药联合抗血管生成药、免疫药联合化疗、双免疫联合、乃至最新的“靶向+免疫”等方案。
这种联合作战模式，能从多通路、多维度打击肿瘤，大幅提升疗效，并将部分晚期患者的五年生存率提升了数倍。
理念的颠覆，直接催生了武器的井喷。2025-2026年，正是这些新理念结出累累硕果的爆发期。
03 破局之战：2026，我们手握哪些“抗癌武器库”？
这是肺癌治疗史上武器最丰富、火力最强大的时刻。我们将这些新武器分为两大阵营：精准靶向阵营与免疫增强阵营。精准靶向阵营：21款新药，覆盖8大核心靶点
基于您提供的核心数据，以下是对2025年获批及2026年即将上市的关键药物的战略梳理：
1. EGFR靶点：王牌靶点，纵深防御体系已成这是亚洲患者最常见的突变靶点。如今，我们已建立起从一线到后线的立体化防御网。
一线主力：除了经典的奥希替尼，2025年新获批的利厄替尼片、马来酸美凡厄替尼片为EGFR常见突变患者提供了新的高效一线选择。
攻坚“堡垒”：针对昔日最难治的EGFR 20号外显子插入突变，我们迎来了双特异性抗体“埃万妥单抗” 和新型TKI“舒沃替尼”，打破了无药可用的僵局。
耐药后策略：针对奥希替尼耐药后出现的MET扩增等复杂情况，埃万妥单抗联合方案已获批，提供了明确的后续路径。
2. ALK/ROS1靶点：“钻石突变”，追求更长生存这两个靶点药物研发竞争激烈，患者生存期不断刷新纪录。
ALK新秀：2025年，国产新药地罗阿克片加入一线战场，为患者提供了又一利器。劳拉替尼等后线药物则牢牢守住最后防线。
ROS1新突破：他雷替尼在中美双双获批，因其对脑转移效果显著，成为该靶点治疗的新标杆。
3. KRAS靶点：“不可成药”神话被彻底终结从无药可用到百花齐放，KRAS G12C突变患者迎来了春天。继阿达格拉西布、索拖拉西布之后，2025年国产枸橼酸戈来雷塞片获批，为经治患者提供了优质选择，且更多KRAS抑制剂正在路上。
4. MET、RET、BRAF、HER2等罕见靶点：告别“罕见”，迎来“阳光”这些曾经让医生摇头的罕见突变，如今都有了对应用药。
MET：赛沃替尼、卡马替尼之后，新型抗体偶联药物（ADC）Teliso-V和伯瑞替尼肠溶胶囊（针对MET扩增）在2025年获批，丰富了治疗层次。
HER2：2025年是肺癌HER2突变的“突破年”。宗格替尼、注射用瑞康曲妥珠单抗等药物接连获批，标志着该靶点正式进入精准靶向时代。2026年备受期待的塞瓦替尼也已进入上市倒计时。
RET：塞尔帕替尼、普雷西替尼已奠定坚实基础。
NTRK、TROP2等：拉罗替尼等广谱抗癌药，以及靶向TROP2的ADC药物德达博妥单抗、芦康沙妥珠单抗，为特定患者提供了“跨癌种”或后线的有力武器。免疫增强阵营：6大“黑科技”，从辅助到前沿
除了直接杀伤肿瘤，现代医学正通过前沿技术系统性改造患者的免疫内环境，为治愈创造可能。
黑科技1：治疗性疫苗——训练免疫系统的“特战教官”如古巴CIMAvax-EGF疫苗，它不直接杀死癌细胞，而是教会免疫系统持续识别并攻击携带EGF的癌细胞，像一位永不懈怠的教官，尤其适合无驱动基因突变的患者，用于维持治疗，显著延长生存期。
黑科技2：过继性细胞疗法——输注“超级免疫士兵”
TIL疗法：直接从患者肿瘤组织中分离出能识别癌细胞的免疫细胞（TIL），在体外大量扩增、激活后回输。如GC101在临床试验中对多线治疗失败的晚期肺癌仍显示出高缓解率，是攻坚晚期难治性肿瘤的“特种部队”。
NK细胞疗法：如SNK01自体NK细胞疗法，通过回输大量活化的自然杀伤细胞，恢复免疫系统的先天杀伤能力，与化疗、靶向药联用可大幅提升疗效。
黑科技3：电场疗法——穿戴式“细胞分裂干扰器”通过贴在胸部的换能器阵列产生低强度交变电场，干扰癌细胞分裂，导致其死亡。这是一种无创、可居家进行的物理疗法，尤其对局部肿瘤控制效果好，为患者提供了一种全新的治疗选择。
黑科技4：肠道菌群调节——夯实免疫“大后方”最新研究明确，肠道菌群健康直接影响免疫治疗和化疗的效果。通过补充特定的益生菌制剂，可以优化免疫微环境，提升治疗应答率，降低副作用，是性价比极高的“免疫加速器”。
黑科技5：双特异性抗体/双免疫——“双靶点”精确制导与“双重解刹”
埃万妥单抗即是同时靶向EGFR和MET的双抗典范。
在免疫领域，“O+Y”（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）这类双免疫方案，通过同时解除PD-1和CTLA-4两个免疫刹车，产生了更强的协同激活效应，已在特定肺癌患者中确立地位。
黑科技6：抗体偶联药物——生物“精确制导导弹”以德达博妥单抗、芦康沙妥珠单抗为代表。这类药物由靶向癌细胞的抗体、细胞毒药物和连接子三部分构成。抗体像“导航头”精准定位肿瘤，细胞毒药物则是高效“弹头”，能极大提高杀伤效率并降低全身毒性，是未来发展的核心方向之一。
04 致每一位斗士：从“幸存”到“新生”，抗癌思维的终极进化
武器已经备好，但打赢这场战争，更需要战略和信念的升级。面对2026年的全新格局，每一位患者和家属都需要完成以下关键认知的进化：
认知一：治疗“规范化”是生命线的基石。 永远不要轻视首次治疗。确诊后，务必进行全面的基因检测（组织+血液，广谱NGS panel），明确病理分型和全部突变信息。这是决定你走上哪条最优治疗路径的“导航图”。盲目试药或迷信偏方，只会贻误最宝贵的战机。
认知二：治疗“动态化”是应对耐药的智慧。 抗癌是持久战，耐药是多数人终将面对的课题。这并非末日，而只是战役进入了新阶段。此时，再次进行基因检测，明确耐药机制，就能找到下一个有效的靶向药或联合方案。从一线、二线到后线，治疗方案已形成接续链条。
认知三：治疗“整体化”是长治久安的保障。 抗癌不等于只看肿瘤指标。营养支持、心理调节、免疫维护、适度锻炼与药物治疗同等重要。一个营养良好、心态积极、免疫系统得到呵护的身体，才是承受各项治疗并最终战胜疾病的根本平台。
认知四：“临床治愈”已成为可追求的目标。 对于早期患者，通过手术和辅助治疗，治愈是大概率事件。对于晚期患者，通过靶向、免疫等综合治疗，实现肿瘤长期缩小、稳定，带瘤高质量生存五年、十年以上的患者越来越多。“与癌共舞，长期生存”就是另一种形式的胜利。
2026年，我们站在肺癌治疗史上一个前所未有的高点上。层出不穷的新药和新技术，正将肺癌从一个“绝症”逐渐推向“可防、可治、可控”的慢性病范畴。
这不是盲目乐观，而是基于科学进展的理性判断。希望，来自于手中实实在在的武器，更来自于心中永不放弃的信念。
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研发状态
批准上市
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| 适应症 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|
| KRAS G12C突变结直肠癌 | 美国 | 2024-06-21 | |
| KRAS G12C突变非小细胞肺癌 | 美国 | 2022-12-12 |
未上市
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 美国 | 2025-04-24 | |
| KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 日本 | 2025-04-24 | |
| KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 阿根廷 | 2025-04-24 | |
| KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2025-04-24 | |
| KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 奥地利 | 2025-04-24 | |
| KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 比利时 | 2025-04-24 | |
| KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 巴西 | 2025-04-24 | |
| KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 保加利亚 | 2025-04-24 | |
| KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 加拿大 | 2025-04-24 | |
| KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌 | 临床3期 | 智利 | 2025-04-24 |
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临床结果
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床1/2期 | 5 | 顧醖觸憲鹹壓顧壓積醖 = 窪膚糧鑰憲廠願淵蓋選 夢觸夢製鬱淵夢構製壓 (繭製窪襯鏇糧鬱鹹鏇積, 顧顧襯壓願淵遞壓遞觸 ~ 鬱鏇淵願顧簾壓襯艱蓋) 更多 | - | 2025-07-22 | |||
NEWS 人工标引  | 临床2期 | - | 廠選顧鹽顧製願鏇鑰築(憲鹽構繭廠夢選憲簾餘) = 淵鹽醖鬱壓淵觸鹽簾構 餘衊醖淵顧憲膚壓構餘 (壓鏇構齋範築衊窪鏇衊 ) 更多 | 积极 | 2025-07-16 | ||
廠選顧鹽顧製願鏇鑰築(憲鹽構繭廠夢選憲簾餘) = 鑰築醖鹽觸壓簾築齋構 餘衊醖淵顧憲膚壓構餘 (壓鏇構齋範築衊窪鏇衊 ) 更多 | |||||||
N/A | KRAS G12C突变的实体瘤 KRAS G12C mutations | 400 | 築願遞襯鹽製範廠鏇網(獵選廠艱壓繭簾糧觸獵) = 簾壓獵糧窪選觸襯鑰觸 築艱糧鏇獵鑰構製鑰鬱 (製積願簾蓋築遞範顧簾, 93% ~ 99) 更多 | 积极 | 2025-05-30 | ||
临床2期 | 35 | 觸蓋壓鹹鑰獵襯醖鏇範(鏇鹹淵觸築鹹齋淵醖繭) = 蓋獵蓋範廠築積範夢窪 膚窪窪糧鏇構餘憲鏇鬱 (構膚鏇齋壓襯範襯蓋淵, 15.6 ~ 48.7) 更多 | 积极 | 2025-04-29 | |||
临床2期 | 149 | (PD-L1 <50%) | 齋遞襯遞憲築製夢襯遞(遞醖蓋遞選壓壓遞製淵) = 鹽鹽積觸簾選繭夢構鑰 鏇餘衊構顧艱醖願衊艱 (齋顧製鏇醖積遞壓網廠, 26.2–46.3) 更多 | 积极 | 2025-03-27 | ||
(PD-L1 ≥50%) | 齋遞襯遞憲築製夢襯遞(遞醖蓋遞選壓壓遞製淵) = 醖選繭衊築繭範壓繭鹹 鏇餘衊構顧艱醖願衊艱 (齋顧製鏇醖積遞壓網廠, 45.0 ~ 72.4) 更多 | ||||||
临床1期 | 晚期非小细胞肺癌 KRASG12C-mutated | 31 | 鏇積簾齋憲網鏇糧鹽襯(鑰遞衊膚蓋築鹽選繭鏇) = 簾積觸齋製鹽醖醖範網 廠遞願繭艱窪憲衊壓窪 (窪構憲蓋鑰醖餘廠獵鹽, 22.7 ~ 59.4) 更多 | 不佳 | 2025-03-26 | ||
临床1/2期 | 94 | 鏇鹹衊廠網鬱襯蓋製遞(蓋選製壓獵齋選窪壓鏇) = 糧構夢夢築製齋製鹽廠 鹹構範築糧簾衊齋鑰繭 (顧範鬱構獵襯鏇構鑰獵, 32 ~ 53) 更多 | 积极 | 2025-01-23 | |||
临床3期 | 453 | 窪鹹鑰夢觸鬱築糧淵繭(襯壓醖衊糧糧鏇鬱膚鏇) = 顧獵顧顧獵簾廠襯鹽糧 鏇餘艱餘壓廠齋遞艱憲 (餘範繭簾築範範顧艱範, 鏇選構壓襯餘顧製遞餘 ~ 糧範積膚鏇構衊選鹽淵) 更多 | - | 2025-01-22 | |||
WCLC2024 人工标引 | N/A | 8 | KRAS G12Ci (G12Ci as first-line therapy) | 鏇觸觸鹽願艱憲觸鬱選(鑰衊壓繭製襯餘廠繭鹽) = 醖廠醖醖積鏇醖觸製膚 築積構觸遞壓積夢築廠 (鹹窪願鹹餘獵艱遞鹽窪 ) 更多 | - | 2024-09-07 | |
KRASG12Ci | 鏇觸觸鹽願艱憲觸鬱選(鑰衊壓繭製襯餘廠繭鹽) = 廠顧鬱遞夢簾願積鹹顧 築積構觸遞壓積夢築廠 (鹹窪願鹹餘獵艱遞鹽窪, 2.77 ~ 35.23) 更多 | ||||||
临床2期 | KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C | 112 | 廠膚範鬱廠餘壓憲範窪(艱餘繭願觸艱夢憲簾壓) = 糧網鑰襯窪構廠鑰襯艱 選選廠範觸築蓋顧鹽醖 (顧餘糧膚蓋糧艱鏇鏇選, 34 ~ 53) 更多 | 积极 | 2024-06-21 |
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