Adagrasib

十二指肠癌的靶向治疗有哪些新突破？ 十二指肠癌的靶向治疗近年来取得了显著进展，从依赖传统化疗转向基于精准基因分型的个体化治疗。以下是根据最新研究总结的靶向治疗新突破： 一、基于罕见驱动基因的跨癌种靶向治疗 对于携带特定罕见基因突变的患者，借鉴其他癌种的成功经验进行“跨癌种治疗”已成为现实，并展现出卓越疗效。 1. ALK融合阳性患者的靶向治疗：ALK基因融合在十二指肠癌中极为罕见（发生率约0.3%），但一旦检出，使用ALK抑制剂可带来突破性生存获益。一项病例报告显示，一例携带EML4-ALK融合的晚期十二指肠癌患者，在一线化疗失败后，使用第二代ALK抑制剂阿来替尼，实现了长达2年的疾病控制。当肿瘤对阿来替尼产生耐药（出现ALK L1196M突变）后，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测动态监测，并及时换用对耐药突变有效的布格替尼，患者再次获得超过7个月的部分缓解。这证明了基于耐药机制的“靶向药接力”策略的有效性，并凸显了液体活检（ctDNA） 在实时监测耐药、指导后续治疗中的核心价值。 二、针对常见靶点的药物研发与联合策略 除了罕见靶点，针对在消化道肿瘤中相对常见的生物标志物，新的靶向药物和联合方案也在不断探索。 1. HER2扩增：对于HER2扩增的晚期患者，抗HER2药物（如曲妥珠单抗）联合化疗是标准选择之一。未来方向在于探索其与免疫治疗等其他疗法的联合，以增强疗效。 2. NTRK基因融合：这是一种罕见的“泛癌种”靶点。针对此突变的TRK抑制剂（如拉罗替尼）对匹配的患者效果显著，客观缓解率（ORR）可达75%以上。 3. KRAS突变：KRAS突变曾被认为是“不可成药”的靶点。目前，针对KRAS G12C突变的口服抑制剂（如索托拉西布、阿达格拉西布）已在其他癌种中获批，为携带此突变的十二指肠癌患者提供了潜在选择。更前沿的突破在于泛KRAS降解剂的研发。一种名为ACBI3的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）药物，在临床前研究中可降解包括G12D在内的13种常见KRAS突变体，其抑制肿瘤增殖的效力是传统抑制剂的10倍以上，且效果更持久，为治疗KRAS驱动的癌症提供了全新途径。 4. Claudin 18.2（CLDN18.2）：CLDN18.2在部分胃肠道肿瘤中高表达，是一个新兴的热门靶点。针对该靶点的抗体偶联药物（ADC） 研发进展迅速。例如，恒瑞医药的SHR-A1904已被纳入突破性治疗品种；礼新医药的维特柯妥拜单抗（LM-302）的III期临床试验已完成患者入组，其联合PD-1单抗在CLDN18.2阳性胃癌患者中ORR达65.9%，未来有望拓展至十二指肠癌。此外，针对CLDN18.2的CAR-T细胞疗法也处于临床研究阶段。 三、克服耐药机制的新策略与新型治疗模式 针对肿瘤耐药的深层机制，研究正在开辟新的治疗路径。 1. 靶向肿瘤微环境以逆转化疗耐药：最新研究发现，十二指肠癌细胞通过分泌CCL5趋化因子，招募表达CCR1的巨噬细胞到肿瘤周围，这些巨噬细胞会抑制癌细胞凋亡、促进增殖，从而形成对化疗的“保护伞”。使用CCR1小分子抑制剂（如BX471）或CCL5中和抗体来阻断这一信号轴，与化疗药物（如奥沙利铂）联用，在类器官模型和动物实验中均显示出协同抗肿瘤效果，为逆转化疗耐药提供了全新的联合治疗策略。 2. 树突状细胞（DC）疫苗的探索：虽然主要研究集中在胰腺癌等，但基于WT1抗原的DC疫苗已在多种实体瘤中显示出潜力。其原理是通过激活患者自身的特异性免疫反应来攻击肿瘤，为免疫治疗提供了新的细胞疗法方向。 四、实现精准治疗的关键支撑技术 上述所有突破都依赖于精准的诊断与监测技术。 1. 全面的基因检测是前提：所有晚期患者都应进行包含ALK、NTRK、KRAS、HER2、CLDN18.2等靶点的二代测序（NGS），以寻找用药依据。 2. 类器官药敏检测指导个性化用药：利用患者肿瘤构建的类器官模型，可以在体外模拟肿瘤微环境，并用于测试不同药物（包括靶向药、化疗药及其组合）的敏感性，实现“试药替身”的功能，帮助临床制定最有效的个性化方案。 3. 液体活检动态监测耐药：如前所述，ctDNA检测能够无创、实时地监控治疗过程中的基因突变变化，及时发现耐药克隆，为调整靶向治疗方案提供关键依据。 总结，十二指肠癌的靶向治疗已进入一个靶点多样化、策略精准化、技术前沿化的新阶段。从针对ALK等罕见突变的成功“跨癌种用药”，到KRAS降解剂等革命性新药的研发，再到通过靶向肿瘤微环境（如CCL5-CCR1轴）来克服耐药，这些突破共同为患者带来了更多希望。未来，治疗的成功将更加依赖于基因检测、类器官药敏和液体活检这三项核心技术的综合应用，从而实现真正的“一人一策”精准医疗。

编者按：近年来，癌症药物研发的重心正悄然发生转变。与过去围绕成熟靶点持续进行优化迭代不同，新一轮创新更加聚焦于如何突破长期被视为“不可成药“（undruggable）的靶点。在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）靶向抗癌治疗（TAT）大会上，多项针对此类靶点的创新疗法首次人体研究结果相继公布，显示该领域正加速从基础探索迈向临床验证阶段。随后，Annals of Oncology对其中具有代表性的研究进行了系统梳理，重点介绍了已在人体中完成机制验证、展现出生物标志物相关信号且具有可控安全性的候选药物，同时也涵盖多项仍处于临床前阶段、但有望突破“不可成药”限制的创新技术平台。 作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托一体化、端到端的CRDMO平台，持续支持全球合作伙伴加速创新疗法研发进程，致力于将更多突破性治疗方案带给癌症患者。本文将基于Annals of Oncology的相关内容，并结合公开资料，梳理当前“不可成药”靶点领域涌现的早期突破及其潜在意义，呈现这一前沿方向的最新发展脉络。 靶点：MYC MYC长期被认为属于典型的“不可成药”靶点。其蛋白结构高度动态且缺乏稳定结合口袋，使传统小分子难以实现有效结合与选择性调控。早期研究曾尝试通过BET抑制剂间接下调MYC表达，但在临床中受到毒性限制与疗效不足的双重挑战。在此背景下，随着蛋白工程与化学生物学的发展，针对MYC的干预策略逐渐分化为直接功能阻断与蛋白降解两条技术路径。 在功能阻断路径中，迷你蛋白疗法OMO-103通过抑制MYC–MAX二聚化，直接干扰MYC驱动的转录程序。在首次人体研究中，该药展现出令人鼓舞的早期活性信号，并具有可控的安全性特征，不良事件以1–2级为主，且未出现以往BET抑制剂常见的剂量限制性毒性。研究还观察到药物能够有效进入肿瘤组织，并在多种晚期实体瘤中产生早期临床活性，主要表现为疾病稳定，包括结直肠癌、胰腺癌及其他胃肠道肿瘤，且多数患者为既往接受多线治疗人群。尽管这些结果仍属于早期信号，但首次在人类研究中验证了直接调控MYC功能的可行性。目前，该疗法针对晚期高级别骨肉瘤的2期研究正在推进。 与此同时，在蛋白降解领域，基于VHL E3连接酶招募机制设计的MYC蛋白降解靶向嵌合体可通过诱导泛素化降解实现对内源性MYC蛋白的剂量依赖性清除，并伴随MYC相关基因表达下降及肿瘤细胞增殖抑制。在MYC扩增的乳腺癌与前列腺癌模型中，该类分子展现出明确的生物学活性。研究者还通过结构优化推动分子向更具成药潜力的小分子形式演进，显示其未来发展为口服降解剂或分子胶类药物的可能性。 靶点：KRAS KRAS被认为是肿瘤学领域最具代表性的“不可成药”靶点之一，其药物开发困难源于独特的分子生物学特性。KRAS蛋白与GTP/GDP具有极高亲和力，同时蛋白表面缺乏可稳定结合的小分子口袋，使传统抑制策略长期受限。随着结构生物学与共价化学的发展，KRAS G12C抑制剂率先取得突破，sotorasib与adagrasib相继获得FDA批准，KRAS靶向策略也由单一突变抑制逐步迈向更广谱的精准干预。 在早期临床研究中，RAS（ON）三元复合体抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）成为代表性进展之一。在推荐2期剂量下，既往治疗后的非小细胞肺癌患者中客观缓解率达到61%，疾病控制率为89%，且未观察到剂量限制性毒性，提示对KRAS G12D这一高发突变亚型实现了明确的人体药理控制。进一步研究显示，在KRAS G12D突变胰腺癌患者队列中，该药同样展现早期活性，40例患者中客观缓解率达30%，并观察到循环肿瘤DNA中突变等位基因频率显著下降，部分患者达到不可检测水平。 与此同时，KRAS降解剂在临床前与早期转化研究中也展现出跨突变类型干预潜力。HDB-82作为KRAS G12D选择性蛋白降解剂，在体外实验中可实现超过90%的KRAS蛋白降解，并同步抑制MAPK及PI3K/AKT信号通路，在异种移植模型中表现出显著的肿瘤生长抑制作用。另一候选分子RP04340具备口服生物利用度，可同时降解KRAS G12C、G12D及G12V突变蛋白，在多种模型中实现超过80%的蛋白降解并有效抑制下游MAPK信号，进一步支持蛋白降解策略在克服KRAS耐药与突变异质性方面的潜力。 靶点：MTAP 相较直接抑制致癌蛋白，一类更具挑战性的策略是利用肿瘤特有的代谢脆弱性实现选择性杀伤，而MTAP缺失正是这一理念的典型代表。由于MTAP基因缺失广泛存在于多种肿瘤中，却并非传统意义上的致癌驱动突变，其药物开发长期缺乏明确路径。研究发现，MTAP缺失细胞对PRMT5–MAT2A信号通路产生特异依赖，从而为合成致死策略提供了新的治疗窗口。 早期临床研究中，SAM协同型PRMT5抑制剂AMG193通过利用MTAP缺失肿瘤中甲硫腺苷（MTA）积累，实现对肿瘤细胞的选择性抑制，并在多种晚期实体瘤患者中观察到初步抗肿瘤活性。研究显示，在经多线治疗患者中出现客观缓解及疾病稳定信号，同时药物暴露水平与靶点抑制标志物变化呈一致趋势，提示该疗法在人体内实现机制验证。整体安全性可控，但部分患者出现剂量相关不良反应，反映研究人员仍在探索最佳治疗窗口。 与此同时，MRTX1719与TNG462等候选药物正在推进早期临床研究，进一步验证MTAP缺失相关合成致死策略的广泛适用性。初步结果显示，该类PRMT5通路抑制剂在不同肿瘤类型中均观察到抗肿瘤活性趋势，包括肿瘤缩小或持续疾病控制信号，提示疗效可能更多取决于分子分型而非肿瘤来源。部分研究队列中出现恶心及电解质紊乱等剂量限制性毒性，也表明该新机制仍需在选择性与耐受性之间进一步优化。 靶点：TP53 TP53是人类癌症中突变最为广泛的基因之一。不同于典型致癌基因的异常激活，TP53突变多表现为肿瘤抑制功能缺失，使传统抑制剂策略难以奏效。因此，如何恢复、重建或替代p53功能，成为过去数十年肿瘤药物研发中的核心难题。针对保留野生型TP53的肿瘤，MDM2抑制剂可通过解除对p53的抑制恢复其功能，早期研究已证实该机制能够激活p53通路并抑制肿瘤生长，但血液学毒性限制了这类疗法的治疗窗口。目前，新一代MDM2–p53拮抗剂正通过优化药代动力学与选择性设计改善耐受性。 针对突变型TP53，结构驱动的小分子校正策略成为重要突破方向。PC14586靶向TP53 Y220C突变体，在早期临床研究中已观察到来自卵巢癌、乳腺癌及子宫内膜癌患者的初步临床应答信号，并伴随分子层面p53功能恢复证据。APR-246（eprenetapopt）则通过促进突变p53重新折叠并调节细胞氧化还原状态，恢复部分肿瘤抑制功能，在早期研究中显示出生物学活性与疾病控制信号。 靶点：WNT/β-catenin通路 WNT/β-catenin通路代表了一类“生理必需但肿瘤依赖”的复杂信号网络，其治疗开发天然面临安全性挑战。该通路在胚胎发育与组织稳态中发挥关键作用，早期抑制策略往往因骨毒性等机制相关不良反应而受限。因此，如何在维持正常生理功能的同时实现对肿瘤的选择性调控，逐渐成为WNT靶向治疗持续探索的核心命题。 临床研究结果显示，靶向WNT通路上游关键酶PORCN的抑制剂zamaporvint（RXC004），在RNF43或RSPO异常的微卫星稳定型结直肠癌患者中与PD-1抑制剂nivolumab联合治疗时，部分患者获得持续临床获益，疾病控制率达到57.1%。同时，研究观察到影像学变化与循环肿瘤DNA（ctDNA）下降相一致的分子应答信号，提示在特定分子亚群中，通过上游调控WNT信号有望重新建立免疫治疗敏感性。 在上游抑制之外，下游功能调控策略亦在同步推进。β-catenin–TBL1复合体抑制剂tegavivint通过干扰β-catenin介导的转录调控，在早期研究中展现出良好的耐受性及初步抗肿瘤活性信号。与此同时，以GPC3为代表的替代靶点逐渐成为间接干预WNT信号的新入口。双特异抗体SAR444200通过募集免疫效应细胞实现对肿瘤的定向攻击，在早期研究中显示出T细胞激活及抗肿瘤活性趋势。 整体来看，这类“绕行式”干预模式提示，在结构复杂且具有生理必需性的信号网络中，通过下游节点或替代通路实现功能性调控，或将成为提升治疗可行性与安全窗口的重要路径。 图片来源：123RF 肿瘤治疗的发展历程不断证明，真正改变临床实践的突破，往往源于早期看似微弱的科学信号。从KRAS到MYC，从TP53到WNT通路，这些曾被视为难以药物化的靶点，如今正借助蛋白降解、合成致死、免疫重定向以及工程化生物药等多种技术路径，逐步迈入临床开发阶段。 长期以来，药明康德依托其独特的一体化、端到端CRDMO平台，持续赋能创新药物研发，助力合作伙伴加速科研成果向临床应用转化。为支持全球合作伙伴攻克“不可成药”靶点，药明康德旗下WuXi Biology团队构建了先进的体外与体内筛选体系，可全面支持靶点识别与功能验证，并建立了完善的免疫肿瘤学转化研究平台，主要包括： 生物标志物发现平台，涵盖流式细胞术、NanoString、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、RNAscope以及多重免疫荧光（IF） 经过CAP认证的临床病理学和流式细胞术实验室，拥有200余个经过临床验证的生物标志物，支持临床药物开发 基于非人灵长类、犬类、猪类的大型动物转化研究平台，配套先进设施，具备全面的生物标志物研究和相关性分析能力 每一次对“不可成药”靶点的成功探索，既是科学认知边界的延伸，也是人类对抗疾病能力的提升。当更多曾被认为“不可能”的靶点逐渐成为现实治疗选择，癌症治疗的未来也将随之被重新书写——让创新真正抵达患者，正是医药产业持续前行的根本意义。 参考资料： [1] Coleman N, Tan H, Ahnert JR. Progress in Targeting the Untouchables: Emerging Approaches for Hard-to-Drug Cancer Targets. Ann Oncol. 2026 Feb 2:S0923-7534(26)00039-6. doi: 10.1016/j.annonc.2026.01.012. Epub ahead of print. PMID: 41638486. [2] A Phase 2 Pilot Study to Evaluate the Safety and the Anti-Tumour Activity of the Myc Inhibitor OMO-103 Administered Intravenously in Patients With Advanced High-Grade Osteosarcoma (Osteomyc). Retrieved February 18, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06650514?intr=%20OMO-103&rank=2 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新