This phase II trial tests the impact of biomarkers in predicting initial treatment (first-line) PD1 or PD-L1 (PD[L]-1)-based immunotherapy response and in selecting second-line treatment in patients with stage IIIB-IV non-small cell lung cancer (NSCLC). Response and survival rates in advanced stage NSCLC, unlike other cancers, rely on response to first-line therapy. Immunotherapy with PD(L)1-based therapy, may induce changes in body's immune system and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. While immunotherapy has improved survival rate, the prognosis remains poor with most patients receiving chemotherapy after immunotherapy. Many types of tumors tend to lose cells or release different types of cellular products including their deoxyribonucleic acid (DNA) which is referred to as circulating tumor DNA (ctDNA) into the bloodstream before changes can be seen on scans. Health care providers can measure the level of ctDNA in blood or other bodily fluids to determine which patients are at higher risk for disease progression or relapse. The first part of this trial, studying samples of blood and tissue in the laboratory from patients receiving immunotherapy may help doctors learn more about the effects PD(L)1-based therapy on cells. It may also help doctors understand how well patients respond to treatment and may help develop new individualized treatment strategies. The second part of this trial also tests the effect of second-line immunotherapy, such as tremelimumab and durvalumab or adagrasib and bevacizumab, in treating patients with NSCLC with specific genetic mutations that is growing, spreading or getting worse (progressive). Tremelimumab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. A monoclonal antibody is a type of protein that can bind to certain targets in the body, such as molecules that cause the body to make an immune response (antigens). Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as durvalumab, may help the body's immune system attack the tumor, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Adagrasib, a type of targeted therapy, may stop the growth of tumor cells by blocking a protein needed for tumor cell growth and may kill them. Bevacizumab is in a class of medications called antiangiogenic agents. It works by stopping the formation of blood vessels that bring oxygen and nutrients to tumor. This may slow the growth and spread of tumor. Giving second-line immunotherapy, tremelimumab and durvalumab or adagrasib with bevacizumab, may be safe, tolerable, and/or effective in treating patients with stage IIIB/IV NSCLC with specific genetic mutations.

开始日期2026-09-21

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

NCT07382726

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Combination Of Izalontamab Brengitecan And Adagrasib In Advanced KRAS G12Ci-Refractory Non-Small Cell Lung Cancer - The IZA-A Trial

This research is being done to test a combination of two drugs, Izalontamab Brengitecan (iza-bren) and Adagrasib, in patients with advanced KRAS G12C-mutant NSCLC that hasn't responded to other treatments. The purpose is to see if this combination works better than existing treatments for people whose cancer keeps growing despite KRAS G12C inhibitors.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT07318389

/ Not yet recruiting早期临床1期IIT

ASCEND-CRC: Profiling and Targeting Dynamic Tumor Resistance in Patients With Metastatic Colorectal Cancer

To find out if certain drug/therapy combinations that are targeted to individual patients based on characteristics of their disease types may help to control the disease.

开始日期2026-06-10

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

100 项与阿达格拉西相关的临床结果

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100 项与阿达格拉西相关的转化医学

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100 项与阿达格拉西相关的专利（医药）

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339

项与阿达格拉西相关的文献（医药）

2026-04-01·CRITICAL REVIEWS IN ONCOLOGY HEMATOLOGY

Real-world evidence for 10 oncology drugs approved in the last 5 years: A comprehensive narrative synthesis

Review

作者: Oggionni, Emanuela ; Balconi, Elena ; Parati, Maria Chiara ; Rossitto, Mauro ; Petrò, Daniela ; Petrelli, Fausto ; Ghilardi, Mara ; Colombo Zefinetti, Lara ; Dottorini, Lorenzo ; Borgonovo, Karen ; Dognini, Giuseppina ; Castelli, Emanuela ; Zambelli, Alberto

IMPORTANCE:

Randomized controlled trials (RCTs) establish the efficacy of new oncology drugs but often exclude older adults, patients with comorbidities, and individuals with poorer performance status. Real-world evidence (RWE) is therefore essential to determine whether trial benefits translate to the broader populations treated in routine practice.

OBJECTIVE:

To synthesize contemporary RWE on the effectiveness and safety of ten oncology drugs approved between 2020 and 2025 for solid tumors, focusing on studies with ≥ 100 patients to maximize robustness and generalizability.

EVIDENCE REVIEW:

A systematic search of PubMed/MEDLINE, Embase, Scopus, Web of Science, and major conference proceedings (ASCO, ESMO, AACR) identified observational cohorts, registries, expanded-access programs, and claims-based studies published from January 2020 to January 2025.

FINDINGS:

Twenty studies (N > 3400) met inclusion criteria: breast cancer (9), lung cancer (7), urothelial carcinoma (3), and endometrial cancer (1). In breast cancer, sacituzumab govitecan reproduced ASCENT outcomes (ORR 27-30 %; PFS 4.8-5.2 months), trastuzumab deruxtecan achieved ORRs near 70 % in HER2-positive disease and median PFS 7.5 months in HER2-low cohorts, and elacestrant showed real-world time-to-next-treatment of 7.9-10.8 months in ESR1-mutant ER+ /HER2 - disease. In NSCLC, sotorasib and adagrasib demonstrated ORRs of ∼28-34 % and PFS 3.5-6 months, selpercatinib provided durable disease control, and MET inhibitors (capmatinib, tepotinib) yielded PFS around 6-7 months. In urothelial carcinoma, enfortumab vedotin produced ORRs of 31-73 % across datasets. In endometrial cancer, dostarlimab generated highly durable responses in dMMR/MSI-H disease.

CONCLUSIONS:

RWE confirms the effectiveness and safety of multiple recently approved oncology drugs reinforcing the external validity of RCTs.

2026-03-01·LUNG CANCER

Targeting HGF/MET and CXCL1/CXCR2 axes bypasses resistance to KRASG12C inhibitors in NSCLC

Article

作者: Petronini, P G ; Bordi, P ; Alfieri, R ; Ferracin, M ; La Monica, S ; Roncarati, R ; Minari, R ; Agustoni, F ; Cavazzoni, A ; Galetti, M ; Mazzaschi, G ; Palladini, A ; Pagano Mariano, M ; Lagrasta, C A ; Bonelli, M ; Aretini, P ; Pace, I ; Pluchino, M ; Angelicola, S ; Treccani, M ; Giovannetti, E ; Tiseo, M ; Digiacomo, G ; Gelsomino, F

BACKGROUND:

Resistance to KRAS^G12C inhibitors sotorasib and adagrasib, approved for KRAS^G12C-mutant advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), involves multiple subclonal events, raising significant concerns about overcoming the resistant phenotype. Cytokines, chemokines, and growth factors are key mediators of drug resistance and targeting their signaling pathways is an emerging strategy in cancer therapy.

METHODS:

We generated cell clones from KRAS^G12C-mutated NSCLC cells treated with KRAS inhibitors and cell cultures from a sotorasib-resistant patient-derived xenograft (PDX). Gene mutations and changes in gene expression were evaluated using NGS, RNAseq. The mRNA and protein levels encoded by the Hepatocyte Growth Factor (HGF) and CXCL1 genes were quantified using RT-PCR and ELISA assay. The effect of drug combination was obtained by the Sulforhodamine-B assay and analyzed by Combenefit Software. Cell death was detected by Annexin-V assay. Cell signaling and epithelial-to-mesenchymal transition were evaluated by Western blotting.

RESULTS:

NSCLC cell clones and PDX cell cultures with acquired and intrinsic resistance to KRAS^G12C inhibitors exhibited elevated levels of CXCL1 and HGF expression and secretion, with activation of CXCR2 and c-MET signalling pathways. The combination of CXCR2 and c-MET inhibitors led to synergistic inhibition of cell growth and reduced cell viability by inhibiting the ERK1/2 and AKT signalling pathways. This combination also reversed EMT and induced apoptosis in sotorasib- and adagrasib-resistant clones, regardless of the genetic alterations responsible for resistance.

CONCLUSIONS:

CXCL1/CXCR2 and HGF/c-MET may represent compensatory pathways that sustain proliferation and survival in resistance to KRAS^G12C inhibitors. The simultaneous blockade of these signals may offer a novel strategy for bypassing resistance.

2026-03-01·Translational Oncology

Advances on drug therapy for KRAS-mutant non-small-cell lung cancer

Review

作者: Li, Wangping ; Tian, Ting

Lung cancer has an extremely high mortality rate among malignant tumors, posing a significant threat to human health Among all lung cancer cases, non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for a significant proportion and has become a hot topic in clinical research and treatment. The Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) is one of the most common oncogenic drivers in NSCLC, closely associated with tumor initiation, treatment response, and prognosis. However, due to the relatively smooth surface of the KRAS protein and the lack of drug-binding pockets, it has long been regarded as an "undrugable target". With further research, recently, targeted drugs targeting the KRAS^G12C gene mutation have achieved significant breakthroughs in clinical trials, especially the application of KRAS^G12C-specific inhibitors adagrasib and sotorasib, which has changed the treatment landscape for NSCLC patients. To address challenges such as tumor heterogeneity, the complexity of the tumor microenvironment, interpatient variability, and acquired drug resistance mechanisms, combination therapy strategies involving KRAS^G12C inhibitors have emerged sequentially. This article systematically reviews the progress of targeted therapy for KRAS^G12C-mutant NSCLC and the results of related clinical trials, while exploring novel therapeutic strategies for patients with KRAS^G12C mutations, aiming to provide a reference for the selection of clinical treatment regimens.

1,068

项与阿达格拉西相关的新闻（医药）

2026-04-08

·科研AI实验室

AI+分子动力学正在打开“隐形口袋”：那些曾被认为无法成药的蛋白，可能终于有药可做

题目：Decrypting cryptic pockets with physics-based simulations and artificial intelligence 这篇综述最大的价值，不是在提出某一个新的算法，而是在系统性梳理了“隐性口袋（cryptic pocket）”发现领域从传统分子动力学到人工智能预测，再到两者融合的发展路线，并明确指出未来药物发现正在从“寻找已有口袋”转向“主动挖掘暂时不存在、但可能瞬时出现的口袋”。传统药物设计往往依赖蛋白质静态结构中的结合位点，但许多疾病相关蛋白在晶体结构里并没有明显口袋，因此长期被认为“不可成药”。这篇文章指出，很多蛋白其实会在热运动、构象变化、局部折叠松动、结构域移动等过程中短暂形成隐藏口袋，只是这些口袋在绝大多数实验条件下难以被观察到。文章最大的创新点，在于将隐性口袋的研究框架划分为三条路线： • 基于物理的分子动力学模拟路线• 基于人工智能的快速预测路线• 模拟与AI融合的混合路线作者认为，真正推动这一领域发展的关键，不是单纯依赖某一种方法，而是利用AI负责快速筛查，再利用模拟方法进行动态验证和机制解析。另一个重要创新点，是文章不仅讨论了“能不能发现隐性口袋”，还进一步讨论了这些口袋是否具有功能意义、是否具有药物可成药性、是否会影响别构调控，以及是否真的能够用于药物设计。文章反复强调，隐性口袋并不仅仅是结构上的偶然空隙，而可能是调控蛋白功能、改变配体选择性、实现别构调控的重要节点。文章还重点提到了一些已经成功转化为药物的案例，例如KRAS G12C中的switch-II隐性口袋，最终催生了两个已经获批的药物 AMG 510 和 MRTX849。这说明隐性口袋不再只是理论概念，而已经进入真实药物研发阶段 1. Figure 1：隐性口袋是如何形成的 Figure 1 主要解释了隐性口袋形成的几种典型结构机制。作者指出，隐性口袋并不是凭空出现，而是来源于蛋白结构在不同尺度上的动态变化。图中总结了四种常见机制： • 环状区域移动（loop motion）• 二级结构移动（secondary structure motion）• 二级结构重排（secondary structure change）• 蛋白不同结构域之间的相对运动（interdomain motion）这些变化都可能导致原本封闭的区域突然暴露出一个可供小分子结合的空腔。文章特别强调，隐性口袋并不一定需要巨大构象变化，很多情况下仅仅是一个螺旋轻微移动、一个loop轻微抬起，就足以形成药物结合位点。这一部分对于药物设计非常重要，因为它意味着未来不应该只盯着蛋白当前有没有口袋，而应该考虑蛋白“未来可能会不会出现口袋”。 2. Figure 2：隐性口袋的计算研究路线图 Figure 2 是全文最核心的一张图，它系统总结了隐性口袋研究的完整技术路线。作者把整个流程拆成三层。第一层是分子动力学模拟。研究者可以从一个蛋白结构出发，通过常规MD、增强采样MD、混合溶剂MD等方式，生成大量蛋白动态构象，从中寻找口袋的打开和关闭过程。第二层是构象分析。作者提到，很多研究会进一步利用 Markov state model（MSM）、exposon analysis、CARDS 等方法，去识别哪些残基在协同运动、哪些区域与口袋开关存在别构耦联。第三层则是AI模型。研究者既可以利用 AlphaFold、AlphaFold3 来生成可能存在开放口袋的蛋白结构，也可以利用蛋白语言模型直接从序列预测哪些残基更可能参与隐性口袋形成。这张图想表达的核心观点是：未来最有效的策略不是“只做模拟”或者“只做AI”，而是让AI负责快速发现候选位点，再让模拟负责解释这些位点是否真实存在、出现频率如何、是否具有药物结合价值这篇文章最重要的结论是，隐性口袋很可能广泛存在于蛋白质中，而且许多此前被认为无法成药的靶点，其实都可能存在尚未发现的动态结合位点。文章认为，传统基于静态结构的药物发现模式正在逐渐失效，因为很多真正有价值的口袋只会在动态构象中短暂出现。未来药物设计将越来越依赖动态结构、生物物理模拟和AI模型共同完成。作者还强调，单独依赖MD模拟或单独依赖AI都存在明显局限。MD过于耗时，AI又容易产生不符合物理规律的结果，因此真正有效的方案应该是“AI负责发现，模拟负责验证，实验负责确认”。此外，当前领域仍然面临几个关键瓶颈： • 缺少大规模、标准化、经过实验验证的隐性口袋数据库• 缺少能够准确描述开放概率和药物可成药性的统一指标• AI模型在新蛋白、低同源蛋白上的泛化能力仍然有限• 很多预测到的口袋还没有完成实验验证因此，未来几年最值得关注的方向，不是继续单纯提高模型精度，而是建立更大规模的数据集、提高模型可解释性，并推动预测结果与实验验证结合过去，药物研发主要依赖蛋白静态结构中的显性结合位点，因此很多没有明显口袋的蛋白被认为不可成药。但这篇文章告诉我们，蛋白并不是静止不动的。很多隐藏位点会随着结构波动而短暂出现，而这些隐性口袋可能正是未来药物设计最有价值的新靶点。从 KRAS、CB1 到 Ebola VP35，越来越多案例说明，隐性口袋不仅真实存在，而且已经开始推动新药研发。未来，随着 AlphaFold3、PocketMiner、BioEmu、CryptoBank 等工具和资源不断发展，药物设计可能不再只是寻找已有口袋，而是主动“制造机会”，去发现那些过去看不见、但真正具有治疗潜力的动态位点

核酸药物

2026-04-07

·生物通

靶向多KRAS突变体的非共价Pan

在人类癌症的复杂基因组图谱中，KRAS基因的突变犹如一个顽固的“开关”，长期处于“开启”状态，驱动着肿瘤细胞的疯狂生长与增殖。KRAS蛋白是一种小GTP酶，正常情况下在GDP结合的“关闭”(OFF)状态与GTP结合的“开启”(ON)状态间循环。当KRAS发生突变（如G12D、G12V、G12C），其GTP水解能力受损，导致蛋白持续处于激活的GTP结合状态，进而异常激活下游的MAPK和PI3K-AKT等关键信号通路，最终导致肿瘤发生。据统计，约30%的肺癌、40%的结直肠癌和高达90%的胰腺导管腺癌(PDAC)携带致癌性KRAS突变，使其成为最常被突变的癌基因之一。尽管KRAS作为癌基因的重要地位早已确立，但针对它的药物研发却历经数十年坎坷，一度被认为是“不可成药”的靶点。这一困境在KRASG12C突变特异性共价抑制剂（如sotorasib和adagrasib）获批后才被打破。然而，KRASG12C突变仅在部分非小细胞肺癌(NSCLC)中常见，在结直肠癌和胰腺癌中更常见的则是KRASG12D和KRASG12V突变。目前，对于这些临床意义重大的KRAS突变体，仍缺乏获批的靶向疗法。此外，已报道的许多pan-KRAS抑制剂主要选择性靶向非活性的GDP结合状态（OFF状态），对GTP结合的活性状态（ON状态）抑制能力有限，这可能限制了其在体内的完全疗效。因此，开发一种能够同时有效抑制多种KRAS突变体（包括G12D和G12V）在ON和OFF两种状态的抑制剂，成为了肿瘤治疗领域一个亟待满足的巨大临床需求。为了应对这一挑战，研究人员开展了一项开创性研究，致力于发现和表征一种新型的pan-KRAS抑制剂。这项研究最终成功鉴定出BBO-11818，一种强效、高选择性、具有口服生物利用度的非共价pan-KRAS抑制剂。相关研究成果已发表在顶尖肿瘤学期刊《Cancer Discovery》上。本研究综合运用了结构生物学、生物化学、细胞生物学和体内药效学等多种关键技术方法。研究人员通过基于结构的药物设计，对先导化合物进行优化。利用表面等离子共振(SPR)和同质时间分辨荧光(HTRF)等生化 assay评估化合物与不同KRAS突变体的结合能力及对蛋白-蛋白相互作用(PPI)的抑制效果。通过X射线晶体学解析了BBO-11818与KRASG12D在GDP和GppNHp（一种不可水解的GTP类似物）结合状态下的复合物结构。在细胞水平，使用了包括55个癌细胞系的面板、基因工程鼠胚胎成纤维细胞(MEF)系以及Ba/F3细胞系，通过检测pERK（磷酸化ERK）和细胞活力来评估化合物的信号通路抑制活性和选择性。动物实验则采用了多种KRAS突变的人源肿瘤异种移植(CDX)模型、患者来源异种移植(PDX)模型以及小鼠同源肿瘤模型，进行药效学和药代动力学研究，并评估了BBO-11818与抗PD-1抗体、抗EGFR抗体（西妥昔单抗）以及RAS:PI3Kα breaker化合物BBO-10203的联合治疗效果。研究结果 BBO-11818的发现：一种强效、选择性的KRAS双状态抑制剂研究人员从之前报道的共价KRASG12C抑制剂BBO-8520出发，该化合物对非KRASG12C突变体也显示出一定的非共价结合活性。通过聚焦于喹唑啉核心的C4位点进行结构优化，他们首先得到了化合物2，其对GDP和GppNHp结合的多种KRAS突变体的结合力均有大幅提升。然而，化合物2的口服生物利用度较差。进一步的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）性质优化，将2-甲基丙基酰胺替换为甲基氨基甲酸酯，最终得到了BBO-11818。SPR结合实验表明，BBO-11818能以纳摩尔级的高亲和力结合KRASG12D、KRASG12V和野生型KRAS(KRASWT)的ON和OFF两种状态，并且对KRAS的选择性比NRAS或HRAS高500倍以上。在HTRF assay中，BBO-11818能有效破坏RAF1-RBD与多种KRAS突变体（G12D, G12V, G12C, G12R）及KRASWT的相互作用，证明其功能活性。晶体结构揭示BBO-11818结合ON和OFF状态KRASG12D的机制为了阐明BBO-11818的作用模式，研究人员解析了其与GDP和GppNHp结合的KRASG12D的共晶结构，分辨率分别为1.70 ?和1.35 ?。在两个结构中，BBO-11818都结合在Switch-II和Helix 3之间的口袋，诱导Switch-I处于开放的构象，这与效应蛋白结合不相容。BBO-11818与蛋白之间形成了广泛的范德华力、氢键和盐桥相互作用。两个结构高度相似，解释了其能同时结合两种状态的分子基础。与共价抑制剂BBO-8520不同，BBO-11818C4位取代基中的甲基氨基甲酸酯与第12位残基的主链胺形成氢键，其吡咯烷基团则与各种G12突变体（C, V, R）的侧链有范德华力作用，这使其能广谱抑制不同的G12突变。 BBO-11818将KRAS锁定在无信号能力状态并抑制核苷酸交换利用31P核磁共振(NMR)技术，研究人员发现BBO-11818结合能使KRASG12D-GTP从信号能力状态（state 2，γ2峰）向信号无能状态（state 1，γ1峰）转变，从而抑制其与下游效应蛋白的结合。此外，BBO-11818还能有效抑制鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS介导的KRAS核苷酸交换，这种双重作用机制（诱导失活构象并阻断再激活）共同阻断了KRAS的信号传导。 BBO-11818在癌细胞中强效抑制MAPK信号通路和细胞活力在涵盖55个癌细胞系的筛选中，BBO-11818能强效抑制KRAS突变细胞（包括G12D, G12V, G12C）中的pERK水平，半数有效浓度(EC50)在0.356至28.1 nmol/L之间。在KRASAMP（KRAS基因扩增）细胞系中也有效，但在非KRAS驱动的细胞（NRAS或BRAF突变）中无效。在基因定义的MEF细胞中，BBO-11818能抑制KRAS突变和KRASWT的表达，但对NRAS、HRAS或BRAFV600E驱动的信号无影响，证实了其对KRAS的高选择性。在Ba/F3细胞和88个癌细胞系的3D球体活力实验中，BBO-11818对多种KRAS突变驱动的细胞生长表现出强效抑制，特别是对G12D、G12V和G12C突变。值得注意的是，它对组成性GTP结合的KRASA59G突变体也有效，进一步证明其能抑制KRAS的ON状态。 BBO-11818可靶向细胞中KRAS突变体的ON状态在生长因子EGF刺激实验和KRASG12D/A59G双突变细胞模型中，BBO-11818抑制MAPK信号的能力优于仅靶向OFF状态的KRAS抑制剂BI-2493，表明BBO-11818在细胞环境中确实具有靶向ON状态KRAS的能力

2026-04-07

·慧医养

比RMC-6236肿瘤细胞系的抑制活性高约100倍！阿诺医药高效泛 RAS 抑制剂 AN9025（ASKC189）治疗携带 RAS 基因突变晚期实体瘤

RAS 通路是人类癌症中最常发生失调的信号通路之一，约 20% 的癌症中存在 KRAS、NRAS 或 HRAS 基因突变，其中 KRAS 突变最为常见。KRAS 突变存在于 73.51% 的胰腺腺癌，41.45% 的结直肠癌，以及 11.24% 的非小细胞肺癌。由于 RAS 蛋白表面缺乏合适的结合位点，靶向 RAS 突变驱动型肿瘤一直以来都十分困难。 2013 年 Switch-II 口袋的发现促进了 KRAS 抑制剂的发展，尤其是 KRAS G12C 抑制剂。然而，目前获批的 KRAS G12C 抑制剂仅针对 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌适应症，而 G12D、G12V、Q61H 等常见的突变类型及其相关的其他瘤种仍缺乏有效药物。 KRAS G12C 抑制剂单药二线治疗非小细胞肺癌的客观缓解率仅 40% 左右，中位无进展生存期约 5-6 个月，耐药后患者治疗选择有限。临床上迫切需要能够广谱覆盖多种突变、有效克服现有耐药性、并对多瘤种具有抗肿瘤活性的泛 RAS 抑制剂。 AN9025（奥赛康项目代号：ASKC189）是阿诺医药（Adlai Nortye Ltd）在研的一款临床阶段的 pan-RAS(ON) 分子胶，对 RAS 驱动基因具有广谱有效抑制，适用于多种癌种，具有很好的临床价值。2025 年 12 月 29 日，奥赛康药业宣布，与阿诺生物医药科技有限公司签署合作协议。奥赛康药业获得 AN9025 在中国（包括中国大陆、香港及澳门）的开发、生产和商业化独占权益。 ASKC189（AN9025）采用新一代分子胶技术，通过诱导 RAS 蛋白形成三元复合物，从源头降低 RAS 蛋白功能或蛋白水平，实现对 KRAS、NRAS 和 HRAS 全家族信号输出的系统性调控。与传统抑制剂主要依赖活性位点结合不同，该机制不依赖单一突变位点，具备更高的耐药屏障，直击目前第一代单靶点 RAS 抑制剂容易产生耐药的痛点，具有明确的差异化创新属性，有望进一步延长患者获益。分子胶（Molecular Glue）是一类能诱导或稳定两个蛋白质之间相互作用的小分子化合物，像胶水一样把两个原本不结合或结合很弱的蛋白 “粘” 在一起，从而改变蛋白功能或触发降解。在 2025 年美国癌症研究协会（AACR）年会上，阿诺医药报告了 AN9025 临床前数据结果，AN9025 可有效抑制多种RAS突变，在肺癌、胰腺癌和结直肠癌等多种模型中均显示出了明显且持久的抑瘤效果（摘要:4377）。 AN9025 可与亲环蛋白 A（CypA）结合形成二元复合物，该复合物进一步与激活态 RAS 蛋白结合形成三元复合物，从而有效抑制 MAPK、PI3K/AKT 等下游信号通路。临床前特征研究显示，AN9025 以高亲和力结合 CypA（解离常数 KD=3.2 nM），且选择性结合 GMPPNP 结合态的激活态 RAS，而非失活态 RAS，最终形成的三元复合物亲和力达个位数纳摩尔级（KD=8.8 nM）。 pan-RAS(ON) 抑制剂作用机制与其高结合亲和力一致，细胞水平实验表明，在 KRASG12D 及 KRASG12V 突变细胞中，AN9025 可破坏 KRAS-RAF1 相互作用，并下调磷酸化 ERK1/2 水平，半数抑制浓度（IC50）分别为 0.068 nM 和 0.013 nM。AN9025 对携带多种突变的 RAS 依赖性肿瘤细胞系均表现出强效抗增殖作用，涵盖突变型包括 KRASG12C、KRASG12D、KRASG12V、KRASG12R、KRASG12A、KRASG13C、NRASQ61H、NRASQ61L、NRASQ61K，IC50 范围在 0.001~0.1 nM 之间。此外，在对 KRAS（失活态）G12C 抑制剂索托拉西布（sotorasib）、阿达格拉西布（adagrasib）耐药的细胞模型中，AN9025 仍具有细胞毒活性；而对 BRAF 突变型、非 RAS 依赖性细胞系则无细胞毒性。在 KRASG12D 荷瘤 HPAC 异种移植模型中，AN9025 以 0.125 mg/kg 每日一次口服给药，可实现肿瘤组织内 DUSP6 约 95% 的药效学（PD）抑制，相较于溶媒对照组，可诱导肿瘤显著消退。值得注意的是，AN9025 可产生持续的药效学抑制作用，停药 14 天后仍维持 60% 的抑制效果，提示其治疗效应可长期延续。 AN9025 是一种高效泛 RAS（激活态）抑制剂，可通过与 CypA、RAS 形成三元复合物有效阻断下游信号传导，展现出强劲的抗肿瘤疗效，且对突变选择性 RAS（失活态）抑制剂耐药模型同样有效。临床前研究还显示，与同类药物RMC-6236相比，ASKC189 形成三元复合物的结合亲和力高 3-8倍、对多种携带RAS突变的肿瘤细胞系的抑制活性高约100倍。临床前研究结果支持 AN9025 推进至临床研发阶段，有望成为 RAS 驱动型肿瘤的重要靶向治疗药物。 2026 年 2 月 12 日，奥赛康药业宣布，其与阿诺医药合作开展的泛RAS（ON）抑制剂 AN9025（ASKC189）全球一期临床试验，首位患者已于2月初在美国完成入组并给药。招募广告当前正在开展一项由杭州阿诺生物医药科技有限公司申办的「评价 ASKC189治疗携带 RAS 基因突变的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤试验参与者的安全性、耐受性、药代动力学及初步临床疗效的多中心、开放性、I 期首次人体临床研究登记号:CTR20260490」该研究已经获得了国家药品监督管理局(NMPA)和医院伦理委员会批准，现面向全国招募：携带 RAS 基因突变的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤受试者。 📣简要入排： 🟢入选：具有组织学或细胞学证据证实的不可手术切除的局部晚期和/或转移性恶性实体肿瘤，且在接受现有标准治疗后疾病进展，或拒绝接受已知具有临床获益的标准治疗。已确认的KRAS/NRAS/HRAS基因突变（肿瘤组织或cfDNA），需为申办方认可的经验证的方法且在CLIA或同等资质认证的实验室完成的检测结果；超声心动图或多门控采集扫描（MUGA）显示左心室射血分数（LVEF）>50% 🔴排除：既往检测显示存在I类BRAF突变（如V600X）；既往接受过pan-RAS(ON) 抑制剂治疗（例如RMC-6236）；存在严重的既往疾病，经研究者判断不宜入组，例如：间质性肺病（ILD）、静息时重度呼吸困难或需要吸氧治疗；有症状的中枢神经系统（CNS）肿瘤或转移瘤。 🏷 用药设计试验药组：AN9025(ASKC189)胶囊对照药组：无 📝 报名要求如果您或者您的亲友符合入组要求，则可以进入该研究。您不需要为研究药物以及该研究要求的相关检查和评估支付额外的费用，并给予相应的交通、采血补贴。如果您有意参加或者想了解更多信息，请扫描下方二维码报名或在线咨询，以确定您是否符合方案规定的入选标准。注：以上均为项目的部分入排标准，最终入组由临床医生进一步综合评估扫描下方二维码快速报名我们会尽快与您联系帮您匹配治疗药物如果您身边的朋友需要请将此信息转发给他/她参考文献: [1]分子胶重塑 RAS 靶点格局：奥赛康药业与阿诺医药关于泛RAS抑制剂达成战略合作https://www.ask-pharm.com/detail/1354.html [2]阿诺医药宣布评估泛RAS（ON）抑制剂AN9025治疗携带RAS突变实体瘤的全球一期临床试验完成首例患者入组https://cn.adlainortye.com/index.php/newsInfo?id=164 [3]阿诺医药宣布将在2025年美国癌症研究协会年会上展示创新癌症疗法研究进展https://cn.adlainortye.com/index.php/newsInfo?id=156 [4]Shuaishuai Liu, Meng Lv, Xiangyu Fu, Chenchen Zou, Hannah Yan, Tanya Yang, Feifan Li, Zhao Sun, Xiaoli Zhu, Hongyang Zhu, Meng Chen, Junying Li, Zhiyong Yu, Nanhai He; Abstract 4377: AN9025, an orally bioavailable pan-RAS(ON) inhibitor with potent, broad-spectrum anti-tumor activity. Cancer Res 15 April 2025; 85 (8_Supplement_1): 4377. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2025-4377 [5]https://cn.adlainortye.com/upload/2025/04/30/17460013506587fqcqj.pdf [6]药物临床试验登记与信息公示平台 [7]封面图:Photo by Alessandro Guarino on Unsplash [8]本文编辑：楠楠免责申明：本微信文章中的信息旨在传递前沿信息，无意向您做任何产品的推广，仅供一般参考之用，不可直接作为诊疗建议或诊疗决策内容，若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医疗卫生专业人士的意见与指导，慧医养不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

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-	阿达格拉西	-	DB15568

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变结直肠癌	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2024-06-21
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2022-12-12

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2025-04-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	日本	Bristol Myers Squibb Co.	2025-04-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Bristol Myers Squibb Co.	2025-04-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2025-04-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	奥地利	Bristol Myers Squibb Co.	2025-04-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Bristol Myers Squibb Co.	2025-04-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	巴西	Bristol Myers Squibb Co.	2025-04-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	保加利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2025-04-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Bristol Myers Squibb Co.	2025-04-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	智利	Bristol Myers Squibb Co.	2025-04-24

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06024174 (CTgov)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 \| KRAS G12C突变的实体瘤	5	Adagrasib+BMS986466	鑰獵築簾鑰襯壓襯範鏇 = 夢襯艱衊範鬱觸構製製築範願鏇獵願夢夢襯鹹 (鏇憲廠繭鑰齋衊鬱顧鹽, 憲築築範獵範顧餘願築 ~ 範餘艱構夢夢醖衊鏇餘) 更多	-	2025-07-22
NEWS 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌一线 KRAS G12C	-	Glecirasib	齋窪鑰壓憲簾襯構襯鏇(齋艱鹽鏇鬱醖鹽鏇鏇襯) = 築壓積網網積範願遞蓋遞範餘遞鏇繭鬱鏇構憲 (簾糧蓋夢廠願鹽壓願淵 ) 更多	积极	2025-07-16
NEWS 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌一线 KRAS G12C	-	Sotorasib	齋窪鑰壓憲簾襯構襯鏇(齋艱鹽鏇鬱醖鹽鏇鏇襯) = 鬱鏇顧齋憲鏇艱鏇構網遞範餘遞鏇繭鬱鏇構憲 (簾糧蓋夢廠願鹽壓願淵 ) 更多	积极	2025-07-16
ASCO2025	N/A	KRAS G12C突变的实体瘤 KRAS G12C mutations	400	Adagrasib	糧窪鏇餘鹹鏇鑰鹹齋鹹(蓋鬱鑰網鏇範網淵膚憲) = 蓋糧糧襯蓋構鏇憲製遞襯鹽蓋觸構構壓憲顧膚 (鑰網衊襯獵夢鹽簾憲艱, 93% ~ 99) 更多	积极	2025-05-30
NCT03785249 (KRYSTAL-1, AACR2025)	临床2期	转移性肿瘤 \| KRAS G12C突变的实体瘤一线 STK11	35	Adagrasib 600 mg orally BID	製膚鏇選願選淵艱廠觸(膚衊蓋糧鹹餘顧積壓鹽) = 築醖齋窪鹽衊鑰選觸願鏇廠醖網顧鹹遞膚壓顧 (網繭簾範艱製憲鑰積齋, 15.6 ~ 48.7) 更多	积极	2025-04-29
NCT04613596 (KRYSTAL-7, ESMO_ELCC2025 \| ASCO2025) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌一线 KRAS G12C \| PD-L1 Positive	149	Adagrasib (ADA)Adagrasib (ADA) + PembrolizumabPembrolizumab (PEMBRO) (PD-L1 <50%)	願淵鏇獵壓壓糧積顧糧(範鏇鏇襯夢製繭醖網糧) = 醖築鬱艱獵願鬱糧顧憲願齋廠顧壓襯壓膚獵鑰 (夢艱製製願選遞齋願鏇, 26.2–46.3) 更多	积极	2025-03-27
NCT04613596 (KRYSTAL-7, ESMO_ELCC2025 \| ASCO2025) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌一线 KRAS G12C \| PD-L1 Positive	149	Adagrasib (ADA) + Pembrolizumab (PEMBRO) (PD-L1 ≥50%)	願淵鏇獵壓壓糧積顧糧(範鏇鏇襯夢製繭醖網糧) = 廠積齋憲顧糧鏇繭構願願齋廠顧壓襯壓膚獵鑰 (夢艱製製願選遞齋願鏇, 45.0 ~ 72.4) 更多	积极	2025-03-27
NCT03785249 (KRYSTAL-1, ESMO_ELCC2025)	临床1期	晚期非小细胞肺癌 KRASG12C-mutated	31	Adagrasib 400 mg BID + Cetuximab 500 mg/m2 Q2W	選獵鏇網糧艱製鬱願繭(鏇廠醖鑰鏇製鬱齋襯憲) = 鑰壓鬱夢鏇製齋繭窪簾簾壓範繭獵餘憲艱齋夢 (製製選鹽範廠獵顧網顧, 22.7 ~ 59.4) 更多	不佳	2025-03-26
NCT03785249 (KRYSTAL-1, ASCO_GI2025) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变结直肠癌二线 KRAS G12C	94	Adagrasib + Cetuximab	壓襯壓餘繭糧範淵鑰艱(觸構簾簾築構壓齋網繭) = 醖衊顧淵廠積衊簾網繭糧顧繭夢鹽觸鹽製獵衊 (廠餘製鹹艱襯鹹鑰窪遞, 32 ~ 53) 更多	积极	2025-01-23
NCT04685135 (KRYSTAL-12, CTgov)	临床3期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌	453	Docetaxel	築簾膚遞醖製膚夢構構(齋顧鹽憲積獵鹹遞衊鏇) = 餘餘膚範窪鬱廠構鏇構遞遞廠衊範鹹壓鹹膚獵 (夢獵鬱廠膚構壓繭構壓, 餘遞積築鬱膚鏇醖膚膚 ~ 築糧淵築鬱築窪糧襯壓) 更多	-	2025-01-22
WCLC2024 人工标引	N/A	KRAS G12C突变非小细胞肺癌	8	KRAS G12Ci (G12Ci as first-line therapy)	艱艱製醖憲簾築構壓鹽(鑰網觸襯觸製衊廠廠製) = 觸範築鏇蓋膚繭齋餘醖獵憲餘觸鏇遞鬱醖醖築 (廠鬱夢蓋鹽窪鹽鑰衊窪 ) 更多	-	2024-09-07
WCLC2024 人工标引	N/A	KRAS G12C突变非小细胞肺癌	8	KRASG12Ci	艱艱製醖憲簾築構壓鹽(鑰網觸襯觸製衊廠廠製) = 鬱襯夢襯膚積構窪網夢獵憲餘觸鏇遞鬱醖醖築 (廠鬱夢蓋鹽窪鹽鑰衊窪, 2.77 ~ 35.23) 更多	-	2024-09-07
NCT03785249 (KRYSTAL-1, FDA_CDER) 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变结直肠癌 KRAS G12C	94	Adagrasib + cetuximab	醖觸鏇餘繭積觸醖鏇網(鹽壓顧鹹獵範醖艱繭壓) = 願積獵觸鏇築鏇糧鹽夢願網觸繭製範醖製襯製 (壓選網蓋廠觸顧夢餘鹽, 25 ~ 45) 更多	积极	2024-06-21