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KRAS mutations are found in lung cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer and more. Verastem Oncology, Frontier Medicines, Quanta Therapeutics and more shared preclinical updates at the American Association for Cancer Research’s (AACR's) annual meeting in San Diego in early April, adding to the ever-growing list of companies vying to bring forth therapies against the once-“undruggable” target.  Verastem presented a poster showing that an oral KRAS G12D inhibitor called GFH375/VS-7375, which the company is developing with partner GenFleet Therapeutics, is effective against pancreatic and colorectal cancers in mice. The drug works by targeting the KRAS protein in both its “on” and “off” states, meaning when the protein contributes to cell proliferation and when it doesn’t.  Other KRAS G12D inhibitors with preclinical updates at the conference included Revolution Medicines’ clinical-stage RMC-9805, which works by inhibiting the KRAS protein in its “on” state. Revolution researchers presented data showing that as a monotherapy, the drug can suppress tumor growth in animal models of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and non-small cell lung cancer (NSCLC). RMC-9805 is currently being studied in a phase 1 clinical trial involving patients with NSCLC, PDAC, colorectal cancer or other solid tumors.  Looking beyond G12D, Quanta Therapeutics presented a poster with data showing that its oral drug QTX3544, which targets KRAS G12V, suppressed tumor growth in mouse models of gastric, pancreatic, lung and ovarian cancers. Frontier Medicines used the AACR event to present a poster with new data showing that its KRAS G12C inhibitor FMC-376 decreased the size of tumors in mouse models of NSCLC and colorectal cancer, which were derived from the cells of patients who had already been treated with KRAS inhibitors. Combining FMC-376 with a PD-1 inhibitor also boosted the efficacy of the PD-1 inhibitor in mouse models of lung cancer, which were less likely to develop central nervous system metastases. “We really pushed FMC-376 preclinically to better understand its ability to overcome common resistance mechanisms that have plagued single-acting KRAS inhibitors and limited their ability to provide meaningful and durable benefits to people with KRAS G12C cancers,” Frontier's chief medical officer Andrew Krivoshik, M.D., Ph.D., said in a press release.  Like Verastem’s GFH375/VS-7375, Frontier's FMC-376 acts on KRAS in both its “on” and “off” states, but for a different mutation. The two FDA-approved KRAS G12C inhibitors, Amgen’s Lumakras and Mirati Therapeutics' Krazati, act on the molecule only in its “off” state. So far, FMC-376 has the potential to be a first-in-class drug.  In other early-stage KRAS news from the conference, scientists from Johns Hopkins University presented data from a phase 1 trial showing that an off-the-shelf cancer vaccine against the six most common KRAS mutations in PDAC generated T cells specific to the mutations in patients with PDAC who also received a combination of Bristol Myers Squibb's immunotherapies Opdivo and Yervoy.  Editor's note: A previous version of this story also referred to Revolution Medicine's drug RMC-6236 in combination with RMC-9805. The presentation on RMC-6236 was in combination with a different drug and this reference has now been removed from the article.

04月11日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：肠道免疫，病原体，真菌，细菌间互作，肠道定植，口腔菌，小肠菌群，海拔，抗生素耐药性，康方生物，百时美施贵宝，艾伯维，同宜医药，甘李药业。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature：结肠细胞与T细胞对话，保护肠道抵御病菌入侵 Nature——[64.8] ① 这项研究通过scRNA-seq、小鼠模型和细胞实验等方法，探索了肠上皮细胞对肠道致病菌鼠柠檬酸杆菌（Cr）感染的免疫应答机制；② 研究发现，小鼠的吸收性结肠上皮细胞中存在2个亚群，分别是位于中远端结肠的DCC亚群和位于近端结肠的类似小肠肠细胞的PCC亚群，二者在Cr感染期间呈现不同特点（如对IL-22的差异性反应）；③ Cr主要靶向DCC，感染Cr后，DCC加速衰老和脱落，同时上调IL-22诱导的防御基因，如S100a家族抗菌肽，以及招募中性粒细胞的趋化因子CXCL2和CXCL5，这些反应共同促进病原体清除；④ 肠上皮细胞通过表达MHCII进行抗原呈递，诱导CD4 T细胞产生持续的IL-22信号，这在限制Cr感染中具有关键作用；⑤ 这些发现解释了Cr在结肠特定区域（中远端结肠）定植的原因，并揭示了肠上皮细胞如何通过与T细胞对话来协调免疫保护的机制。 【原文信息】 Distal colonocytes targeted by C. rodentium recruit T-cell help for barrier defence 2024-04-10 , doi: 10.1038/s41586-024-07288-1 发现新型共生真菌，或可缓解念珠菌病 Journal of Experimental Medicine——[15.3] ① 本研究发现了一种新型的肠道共生真菌Kazachstania heterogenica var. weizmannii（Kw），通过与白色念珠菌竞争共生，从而减轻念珠菌病；② 在小鼠肠道中分离出新型的共生真菌Kw可抑制白色念珠菌的肠道定植，并显著减少体内白色念珠菌的载量；③ 对白色念珠菌定植的小鼠进行免疫抑制后，Kw的竞争共生作用可减轻小鼠的致命性念珠菌病；④ 宏基因组分析发现K. heterogenica或K. weizmannii也存在于人体的共生真菌中；⑤ 本研究揭示了肠道菌群中独立于细菌和免疫反应的竞争性真菌共生现象，为治疗白色念珠菌引起的疾病提供了潜在的策略。 【原文信息】 Competitive fungal commensalism mitigates candidiasis pathology 2024-03-18 , doi: 10.1084/jem.20231686 高毒肺炎克雷伯菌如何杀伤肠道竞争菌？ ISME Journal——[11] ① 约80%的高毒肺炎克雷伯菌（HvKp）分离株属于克隆组23亚系I（CG23-I），该亚系已获得基因组岛GIE492和ICEKp10；② 本研究分析12361个克雷伯菌基因组，发现基因毒力岛GIE492和ICEKp10与CG23-I和CG10118的HvKp谱系共同相关；③ GIE492和ICEKp10编码的细菌素microcin E492（mccE492）和基因毒素colibactin增强了HvKp在肠道的定植能力，其中colibactin主导了菌群多样性变化；④ 体外实验表明，colibactin和mccE492能够杀死或抑制多种革兰氏阴性菌如克雷伯菌和大肠杆菌等，以及多种革兰氏阳性细菌如双歧杆菌和毛螺菌属等；⑤ 研究结果表明，mccE492破坏细菌细胞膜，使基因毒素colibactin更好地进入胞内实现基因毒性，两种毒力岛的获得可能有助于HvKp在宿主中更好地定植，解释了CG23-I谱系的优势地位。 【原文信息】 Hypervirulent Klebsiella pneumoniae employs genomic island encoded toxins against bacterial competitors in the gut 2024-03-28 , doi: 10.1093/ismejo/wrae054 肠道病原菌利用葡萄糖醛酸促进肠道定植 PNAS——[11.1] ① 本研究揭示了葡萄糖醛酸（GlcA）在肠道病原体如柠檬酸杆菌肠道定植中的作用；② 微生物β-葡萄糖醛酸酶抑制剂（GUSi）治疗小鼠可减少柠檬酸杆菌在宿主肠道中的定植，而不影响细菌毒力、宿主炎症反应及肠道菌群组成；③ GlcA作为一种碳源为柠檬酸杆菌增殖提供优势，与野生型相比，无法代谢GlcA的突变体在肠道中的定植减少；④ 缺乏β-葡萄糖醛酸酶的共生大肠杆菌可减少柠檬酸杆菌在肠道中的定植；⑤ 本研究表明GlcA并不作为信号激活病原体的毒力，而作为代谢物被利用，为开发针对肠道感染的新型治疗策略提供了可能性。 【原文信息】 Glucuronic acid confers colonization advantage to enteric pathogens 2024-03-19 , doi: 10.1073/pnas.2400226121 口腔病原菌如何移居并适应肠道？ Gut Microbes——[12.2] ① 通过高密度转座子筛选，以识别需要适应口腔和肠道粘膜稳态和炎症期间的口腔克雷伯菌株的基因；② 口腔病原菌产气克雷伯氏菌与小鼠的口腔和肠道炎症均有关联，鉴定出一个基因组位点，名为炎症肠道定植位点（LIG），编码与铁摄取和宿主粘附相关的基因；③ LIG位点在产气克雷伯氏菌菌株中高度保守，且这些基因也存在于其他几种克雷伯菌属中；④ 转座子筛选显示，LIG基因座对产气克雷伯氏菌在非原生位点的适应至关重要，特别是CUP1系统在炎症性肠道中而非口腔粘膜中实现定植；⑤ 本研究表明口腔病原体在肠道异位定植时可能利用与原生位点不同的适应机制。 【原文信息】 Oral pathobiont Klebsiella chaperon usher pili provide site-specific adaptation for the inflamed gut mucosa 2024-03-28 , doi: 10.1080/19490976.2024.2333463 Nature子刊：多形拟杆菌的转录组图谱揭示出可调节四环素敏感性的小RNA Nature Microbiology——[28.3] ① 利用差异RNA测序（RNA-seq）和常规RNA测序对肠道细菌多形拟杆菌进行转录单元定位，分析在15种体内相关的生长条件下对其表达水平，推断出特定应激和碳源的转录调控网；② 扩展了小RNA（sRNA）的注释，并结合已发布的转座子突变体适应性数据，预测了在特定条件下重要的sRNA；③ 检测到一个名为sRNA MasB能够下调四环素耐受性，通过MS2亲和纯化和RNA测序技术，鉴定出MasB的潜在靶标，并评估了其在MasB相关表型中的作用；④ 这些数据已通过Theta-Base网络浏览器公开，为微生物组社区提供了宝贵资源。 【原文信息】 An expanded transcriptome atlas for Bacteroides thetaiotaomicron reveals a small RNA that modulates tetracycline sensitivity 2024-03-25 , doi: 10.1038/s41564-024-01642-9 Nature子刊：养殖工人与牛的微生物群落相互影响 Nature Microbiology——[28.3] ① 对66名奶农和166头奶牛的鼻腔和粪便微生物组进行为期一年的纵向分析，探究农场工作者与牲畜之间微生物组和耐药基因组的动态关联性；② 将奶农的微生物群落还与60名年龄、性别和邮政编码匹配的没有农业动物职业暴露的人（非农民）进行了比较；③ 奶农的鼻腔细菌群落比非农场工作者更丰富多样，且奶农与同一农场的奶牛间在肠道微生物群落中有更多共享的微生物谱系；④ 这些共享的微生物与抗生素耐药基因有关，证明了人类和动物微生物群落的相互关联。 【原文信息】 Longitudinal dynamics of farmer and livestock nasal and faecal microbiomes and resistomes 2024-04-03 , doi: 10.1038/s41564-024-01639-4 国内团队：高海拔环境下肠道菌群和血清代谢组的变化 Microbiome——[15.5] ① 301医院何昆仑和Xiaojing Zhao团队发表研究，揭示了高海拔环境对健康青年男性肠道菌群和血浆代谢组的影响，以及其与海拔变化的动态关系；② 研究发现，随着汉族个体从低海拔迁移到高海拔，其肠道菌群逐渐趋同于藏族人群，但返回低海拔后又会恢复回来；③ 在适应高海拔过程中，共识别出51种特定富集的菌种，在脱适应过程中识别出57种；④ 高海拔环境下，Prevotella copri在藏族和汉族人群中均显著富集；⑤ 与藏族类似，攀登高海拔后，汉族个体共41种代谢物升高，宿主血浆代谢组和临床指标的显著变化主要由肠道菌群组成的变化解释；⑥ 无菌动物实验表明，某些在人群中表现出海拔依赖性变化的菌种，可能在宿主嘌呤代谢中发挥关键作用。 【原文信息】 Longitudinal multi-omics analysis uncovers the altered landscape of gut microbiota and plasma metabolome in response to high altitude 2024-04-05 , doi: 10.1186/s40168-024-01781-5 小肠菌群：从组成到代谢（综述） Trends in Microbiology——[15.9] ① 通过先进的采样和多组学技术，深入探索了小肠微生物群（SIM）的分类组成和功能潜力，为改善肠道健康提供了新的视角；② SIM由五个核心属组成，在整个小肠道中丰富较高，同时伴有特定肠段的特异性菌群；③ SIM在碳水化合物降解、氨基酸代谢、脂质吸收和微量营养素代谢中发挥着至关重要的作用；④ 小肠细菌过度生长可分为两类：一类是以口腔革兰氏阳性细菌过度生长为特征的小肠口腔细菌过度生长（SIOBO），另一类是以肠杆菌科细菌（如大肠杆菌或克雷伯菌）过度生长为特征的小肠细菌过度生长（SIBO）；⑤ SIOBO可能会导致环境性肠病和生长迟缓。 【原文信息】 Small intestinal microbiota: from taxonomic composition to metabolism 2024-03-18 , doi: 10.1016/j.tim.2024.02.013 小肠菌群与肥胖的关系 American Journal of Gastroenterology——[9.8] ① 本研究通过分析十二指肠微生物组和血清生物标志物，揭示了正常体重、超重和肥胖人群中的微生物组特征及其与代谢和炎症生物标志物的关联；② 超重个体的十二指肠微生物特征包括双歧杆菌和大肠杆菌K-12株相对丰度降低，肠乳杆菌、约氏乳杆菌和Prevotella loeschii相对丰度升高；③ 肥胖特有的微生物特征包括加氏乳杆菌相对丰度增加，而罗伊氏乳杆菌（鼠亚种）、Alloprevotella rava、纤毛菌属物种相对丰度降低；④ 随着体重从正常到肥胖的变化，某些微生物种类的相对丰度呈现递增或递减的趋势，且微生物代谢生物胺的潜力下降；⑤ 特定微生物种类与不同类型的血脂异常有关，这些发现可能为未来的研究和治疗提供新的靶点。 【原文信息】 Characterization of the Small Bowel Microbiome Reveals Different Profiles in Human Subjects who are Overweight or have Obesity 2024-04-08 , doi: 10.14309/ajg.0000000000002790 康方生物公布卡度尼利治疗晚期胃癌3期临床期中阳性结果 ① 近日，康方生物公布双特异性抗体卡度尼利单抗注射液联合化疗，一线治疗晚期胃癌的3期临床研究期中分析结果；② 研究显示，卡度尼利联合方案对比化疗，可显著延长患者总生存期并降低死亡风险，即使在PD-L1低表达人群中也表现出优异疗效；③ 2024年1月，康方生物提交的卡度尼利联合化疗一线治疗晚期胃癌的新药上市许可申请，已被国家药监局受理；④ 目前，康方生物已开发50个以上创新候选药物，19个进入临床阶段，3个新药已商业化销售，5个新药上市申请处于审评中。 【原文信息】 卡度尼利联合方案一线治疗晚期胃癌Ⅲ期临床期中分析阳性结果发布 2024-04-08 , 康方生物Akeso 百时美施贵宝公布Krazati治疗CRC最新积极结果 ① 4月9日，百时美施贵宝在2024年美国癌症研究协会年会上，公布了KRYSTAL-1临床试验的最新数据；② 该试验评估了Krazati与西妥昔单抗联用，治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性结直肠癌（CRC）患者疗效与安全性；③ 研究显示，85%的患者病情得到控制，客观缓解率为34%，中位无进展生存期为6.9个月；④ 百时美施贵宝已递交补充新药申请，FDA授予了优先审评资格，PDUFA目标行动日期为2024年6月21日。 【原文信息】 85%晚期癌症获控制！百时美施贵宝KRAS抑制剂最新试验积极结果公布 2024-04-09 , 药明康德 艾伯维确认收购Landos Biopharma ① 近日，艾伯维对外确认，计划在2024年二季度完成对生物制药公司Landos Biopharma的收购；② Landos Biopharma是一家专注于开发治疗自身免疫性疾病的新型口服疗法公司，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎等；③ 艾伯维将获得Landos Biopharma公司的主要研究药物NX-13，这是一种潜在首创口服NOD样受体X1（NLRX1）激动剂；④ NX-13目前处于2期临床NEXUS研究阶段，以评估其在中重度溃疡性结肠炎患者中的安全性和有效性，如若获批，NX-13将进一步加强艾伯维在炎症性肠病领域的产品线。 【原文信息】 AbbVie to Acquire Landos Biopharma and Novel Ulcerative Colitis Investigational Drug 2024-04-09 , managed healthcare executive 同宜医药CBP-1019治疗食管癌获得FDA孤儿药资格认定 ① 4月9日，同宜医药宣布，其自主研发的CBP-1019药物获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗食管癌；② CBP-1019此前已获得FDA孤儿药资格认定用于治疗胰腺癌；③ CBP-1019是基于Bi-XDC技术的第二代产品，适用于多种肿瘤，具有显著的抗肿瘤活性和良好的安全性；④ 食管癌全球五年生存率普遍不足10%，根据GLOBOCAN的数据，中国约有55%的食管癌患者，迫切需要新药改善治疗效果。 【原文信息】 捷报！CBP-1019再次获得FDA孤儿药资格认定 2024-04-09 , 同宜医药 甘李药业口服GZR18片完成1期临床首例患者给药 ① 4月8日，甘李药业宣布，其自主研发的口服多肽类GLP-1受体激动剂GZR18片完成了中国1期临床研究首例受试者给药；② GZR18片旨在治疗2型糖尿病，本次临床试验计划招募116名健康成年受试者；③ 试验旨在评估GZR18片在中国成年健康受试者中的生物利用度、药代动力学、药效学、安全性和耐受性；④ GZR18片采用先进的口服化给药技术，药物在胃内的吸收率和生物可利用度得到提高；⑤ GZR18注射液已在中国和美国进行了多项临床研究，其安全性和有效性得到证实，目前已进入2期临床研究阶段。 【原文信息】 甘李药业口服GZR18片完成I期临床试验首例受试者给药 2024-04-08 , 甘李药业 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，Johnson，九卿臣，Bingbing，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0410 | 今日Cell：首个大规模泛癌转移瘤菌群图谱重磅出炉 0409 | 高分Nature子刊：菌群产物药物研发取得新进展 0408 | 300万人数据："好"胆固醇与消化道癌症风险有何关联？ 0407 | 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