Sotorasib

KRAS作为癌症中最常见的突变基因之一，自四十多年前被发现以来，一直是药物研发的重点关注方向。随着Lumakras（sotorasib）和Krazati（adagrasib）两款KRAS靶向疗法的获批，KRAS抑制剂的研发热潮迅速兴起。尽管KRAS G12C抑制剂已率先实现临床突破，但在KRAS突变中占比最高之一的KRAS G12D目前仍缺乏获批的靶向药物。目前，产业界已有多项针对KRAS G12D的在研临床项目正加速推进。本文将梳理这些处于临床阶段、涵盖多种治疗模式的KRAS G12D靶向疗法及其新近临床进展。 图片来源：123RF RAS蛋白家族是一类重要的小分子GTP酶（约21 kDa），包括KRAS4A、KRAS4B、HRAS和NRAS四种亚型。在正常生理条件下，RAS蛋白通过在GDP结合的非活性状态与GTP结合的活性状态之间循环，调控细胞的增殖、分化和存活等关键信号通路。然而，在肿瘤细胞中，KRAS基因突变是最常见的驱动事件之一，其中多数发生在密码子12位点（如G12D、G12V和G12C）。这些突变显著改变了GTP水解或核苷酸交换的速率，使KRAS长期处于活化状态，从而持续驱动下游信号通路。值得注意的是，KRAS G12D突变在所有KRAS突变肿瘤中约占29%，在肺腺癌（4.9%）、结直肠癌（CRC，15.0%）、胰腺癌（39.5%）以及其他实体瘤中均有较高发生率，因此成为多种主要癌症类型的重要治疗靶点。随着KRAS G12C抑制剂的成功问世，针对KRAS G12D的药物研发也日益活跃，目前已有多款候选疗法进入临床阶段，展现出巨大的临床转化潜力。 药物名称：Zoldonrasib（RMC-9805） 临床阶段：临床2期 开发公司：Revolution Medicines Zoldonrasib是一款口服KRAS G12D（ON）选择性共价抑制剂，能够靶向KRAS G12D蛋白的活性态（ON，与GTP结合）。此前公布的临床结果显示，在90例实体瘤患者中，zoldonrasib在每日一次1200 mg剂量（2期推荐剂量）下具有良好耐受性，相关不良事件多为低等级。疗效方面，在18例可评估的KRAS G12D突变经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，客观缓解率（ORR）达到61%，疾病控制率（DCR）高达89%。目前，该疗法已进入多项2期临床试验，正在评估其在胰腺导管腺癌（PDAC）和NSCLC患者中的治疗潜力。 药物名称：HRS-4642 临床阶段：临床2期 开发公司：江苏恒瑞医药（Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals） HRS-4642是一款高亲和力、选择性、长时效、非共价的KRAS G12D抑制剂。去年7月，其1期临床研究结果刊登在《细胞》子刊《癌细胞》（Cancer Cell）上。HRS-4642展示出良好的抗肿瘤活性。2名接受过多线标准抗肿瘤治疗的晚期NSCLC患者，接受每周一次200 mg和300 mg HRS-4642治疗后，靶病灶分别缩小53%和31%，达部分缓解标准。目前HRS-4642正在临床2期试验中接受评估其用于治疗胰腺癌的疗效与安全性。 药物名称：QLC1101 临床阶段：临床1b/2期 开发公司：齐鲁制药（Qilu Pharmaceutical） QLC1101是一款可口服的小分子可逆性抑制剂，专门针对致癌性的KRAS G12D突变蛋白，具有潜在的抗肿瘤活性。口服给药后，QLC1101能够选择性结合并可逆性抑制KRAS G12D，从而阻断其介导的信号传导及下游生存通路的激活。目前，该药物正开展一项1b/2期临床研究，旨在评估QLC1101联合其他疗法在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及疗效。该试验初步结果预计在2026年9月完成。 药物名称：VS-7375 临床阶段：临床1/2a期 开发公司：Verastem Oncology与劲方医药（GenFleet Therapeutics） VS-7375由Verastem Oncology与劲方医药合作开发，是一款口服、高活性、高选择性小分子抑制剂，能够同时作用于KRAS G12D蛋白的活性态（ON）和非活性态（OFF，与GDP结合）。该分子通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，高效抑制肿瘤细胞增殖。今年4月，VS-7375的IND申请获得美国FDA批准，公司目前已经启动一项1/2a期临床研究，并正在招募患者。公司并计划在晚期实体瘤（如胰腺癌、CRC和NSCLC）中开展多个扩展队列试验，包括作为联合疗法进行评估。 药物名称：AZD0022 临床阶段：临床1/2a期 开发公司：阿斯利康（AstraZeneca） AZD0022是一款高选择性、可逆性的KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，具备良好的口服生物利用度。在体外和体内研究中，该药物在CRC、PDAC及NSCLC等模型中展现出随浓度增加而增强的抑制效果，能够显著抑制KRAS G12D突变肿瘤细胞的增殖与存活。口服给药的药代动力学结果显示，AZD0022在小鼠、大鼠及犬体内均具有较高暴露水平和较长的半衰期。在多种动物模型中，该药物展现出广泛的抗肿瘤活性，并在与西妥昔单抗联合治疗时进一步增强疗效，实现持续的肿瘤缩小。目前，AZD0022已进入首次人体临床试验阶段，患者招募正在进行中。 药物名称：TSN1611 临床阶段：临床1/2期 开发公司：泰励生物（Tyligand Pharmaceuticals） TSN1611是一款创新型KRAS G12D（ON/OFF）小分子抑制剂。临床前研究显示，该药物在体外对KRAS G12D突变肿瘤细胞展现出高度效力与选择性，并在PDAC、CRC及NSCLC多种体内模型中有效抑制肿瘤生长。目前，TSN1611正开展一项开放标签、多中心的1/2期临床试验，纳入携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者。截至2025年1月5日，共有18例实体瘤患者接受每日两次（BID）50至600 mg剂量治疗。结果显示，未观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量尚未达到。在可评估的13例患者中，4例（30.8%）达疾病稳定，其中3例（CRC、PDAC及NSCLC各1例）在200或400 mg BID剂量下出现肿瘤缩小且治疗仍在进行中。该试验剂量递增部分仍在推进中。 药物名称：INCB161734 临床阶段：临床1期 开发公司：Incyte INCB161734是一款高选择性靶向KRAS G12D突变的口服小分子药物，其可以皮摩尔级亲和力同时结合KRAS G12D的ON和OFF两种状态，相较于野生型KRAS展现出超过80倍的选择性。临床前研究显示，该药物具备优异的口服生物利用度。口服给药后，INCB161734能够实现持续的高水平靶点占有率，在KRAS G12D突变胰腺癌小鼠模型中几乎可维持整个给药间隔的接近最大程度的抑制效果。在胰腺癌及CRC等多种G12D突变肿瘤模型中，INCB161734均表现出显著的抗肿瘤活性，能够显著抑制肿瘤生长，甚至诱导肿瘤缩小。目前，一项针对携带KRAS G12D突变的晚期或转移性实体瘤患者的1期临床研究正在开展，以进一步评估其安全性与疗效。初步结果预计在2027年1月完成。 药物名称：LY3962673 临床阶段：临床1期 开发公司：礼来（Eli Lilly and Company） LY3962673是一款强效且具有口服活性的KRAS G12D抑制剂，对KRAS G12D展现出高度选择性，而对野生型KRAS及其他RAS突变或扩增几乎无显著作用。在临床前研究中，该药物无论单药使用，还是联合其他药物，在多种KRAS G12D患者来源异种移植模型（PDX）中均展现出显著的抗肿瘤活性。目前，LY3962673正进入首次人体临床试验——MOONRAY-01研究。这是一项全球多中心、开放标签的1期研究，设计分为两个阶段：1a期为剂量递增部分，评估LY3962673单药的安全性、耐受性及初步疗效；1b期则为剂量扩展与随机剂量优化部分，探索LY3962673单药及联合其他抗癌疗法的抗肿瘤活性。该研究的主要目标是验证LY3962673在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和疗效。 药物名称：QTX3046 临床阶段：临床1期 开发公司：Quanta Therapeutics QTX3046是一款选择性靶向KRAS G12D的非共价口服变构抑制剂，具备高效力和良好口服生物利用度。在作用机制上，QTX3046通过浓度依赖性方式破坏KRAS G12D与RAF1的蛋白互作，且QTX3046对KRAS野生型及其他KRAS突变几乎无活性。进一步研究显示，QTX3046对KRAS G12D非活性态的结合亲和力达到皮摩尔级（0.01 nM），较KRAS野生型提升400倍以上。此外，在KRAS G12D驱动的异种移植瘤模型中，QTX3046口服给药可使全部肿瘤缩小且同时展现良好的耐受性。目前，1期临床试验正在开展，以评估QTX3046在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及疗效，研究设计包括单药治疗及联合西妥昔单抗的探索。 药物名称：ASP3082 临床阶段：临床1期 开发公司：安斯泰来（Astellas Pharma） ASP3082是一款新型靶向KRAS G12D的蛋白降解剂。在去年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会当中公布的1期临床数据显示，该药在既往接受过系统治疗的晚期实体瘤患者中展现出可接受的安全性与初步抗肿瘤活性。截至2024年4月1日，共纳入98例患者，包括胰腺癌（67例）、CRC（16例）、NSCLC（13例）及其他肿瘤（2例）。治疗相关不良事件发生率为69.4%，最大耐受剂量尚未达到。在疗效方面，140 mg组（9例）的ORR为11.1%，DCR为33.3%；200 mg组（9例）的ORR为0%，DCR为55.6%；而在300 mg组（12例）中，ORR提升至33.3%，DCR达75.0%，其中在胰腺癌和NSCLC患者中均观察到部分缓解。整体结果显示，ASP3082在较高剂量下展现出更为积极的抗肿瘤信号。目前该1期试验仍在进行中，初步结果预计于2026年10月完成。 药物名称：ASP4396 临床阶段：临床1期 开发公司：安斯泰来（Astellas Pharma） ASP4396是安斯泰来开发的另一款KRAS G12D靶向蛋白降解剂。目前，该药物的首次人体临床试验正在进行中。该试验为一开放标签、多中心的剂量递增与剂量扩展1期试验，入组对象为携带KRAS G12D突变、局部晚期（不可切除）或转移性实体瘤的成年患者。患者需具备至少一个可测量病灶，既往接受过KRAS G12D靶向治疗的患者则被排除。试验的主要终点包括安全性与耐受性以及推荐2期剂量和/或最大耐受剂量；次要终点则涵盖抗肿瘤活性（ORR、缓解持续时间、DCR、无进展生存期和总生存期）及药代动力学/药效学评价。目前该试验正在持续招募患者中，初步结果预计于2027年4月完成。 除已进入临床试验阶段的多款KRAS G12D靶向疗法外，产业界也在积极探索不同治疗模式的创新方向。今年8月，安进（Amgen）在《自然》子刊Nature Communications上发布了其开发的KRAS G12D靶向溶酶体膜靶向嵌合体（Lysosome Membrane Targeting Chimeras，LYMTAC）小分子技术平台。该平台通过双特异性小分子与半衰期极短的溶酶体膜蛋白结合，将目标蛋白牵引至溶酶体内实现降解；即使未被彻底降解，也能通过将其从细胞膜转移至溶酶体表面，有效阻断信号传导。在概念验证实验中，研究人员已成功利用LYMTAC实现了KRAS突变体的降解。 随着越来越多创新疗法的不断推进，无论是正在临床验证的候选药物，还是处于探索阶段的新兴技术，都为攻克KRAS G12D靶点带来了新的希望。让我们期待，在不远的将来，患者能够真正迎来首款获批的KRAS G12D靶向疗法，为多种难治性肿瘤的治疗开辟新的路径。 参考资料： [1] Yoshinari T, Nagashima T, Ishioka H, Inamura K, Nishizono Y, Tasaki M, Iguchi K, Suzuki A, Sato C, Nakayama A, Amano Y, Tateishi Y, Yamanaka Y, Osaki F, Yoshino M, Kuramoto K, Imaizumi T, Hayakawa M. 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点击上面的蓝字，关注我们，等你啦！ 编者按：肺癌精准治疗一直以来是肿瘤治疗领域的焦点。在2025年中国临床肿瘤学会年度进展研讨会（BOA/BOC）上，【医悦汇】有幸邀请到上海市东方医院周斐教授做客对话大咖栏目，为我们分享本次会议上其所汇报的两项研究进展，以期探寻肺癌精准治疗的未来方向。 访谈专家 周斐 ▶ 医学博士、副主任医师、副教授、博士生导师 ▶ 上海市东方医院肿瘤科 ▶ IASLC全球多学科实践标准委员会委员 ▶ CSCO非小细胞肺癌委员会委员 ▶ 中国抗癌协会青年理事会青年理事 ▶ 中国抗癌协会非小细胞肺癌专委会委员 ▶ 上海市抗癌协会青年理事会青年理事 ▶ 上海市申康青年岗位能手 ▶ 上海市青年科技英才“扬帆”计划 ▶ 上海市“医苑新星”青年医学人才 ▶ 浦东新区卫生英才青年人才 医悦汇：针对今年ASCO年会上摘要8508的研究，请您给我们分享一下其临床意义，以及您如何看待该研究在未来，针对难治性患者群体中的潜力。 周斐教授：今日我所汇报的第一项研究，主要聚焦于对C1081的评估。该研究是一项关于含铂治疗联合或不联合埃万妥单抗，用于EGFR插入外显子（EGFR ex20ins）突变后线治疗的关键性Ⅱb期研究。 众所周知，针对EGFR ex20ins突变，目前的标准治疗方案源于我们团队周彩存教授牵头完成的PAPILLON研究。基于该研究，针对EGFR ex20ins突变，当前一线标准治疗方案为化疗联合埃万妥单抗。与单纯化疗相比，这一方案显著提高了患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），并且总生存期（OS）也呈现出延长的趋势。 随之而来的一个核心问题是：若患者在一线接受埃万妥单抗联合化疗治疗后出现耐药，应如何处理？在我所分享的第一篇摘要中，C1081在含铂化疗，尤其是经埃万妥单抗治疗后的相关数据，为临床实践带来了诸多启示。 研究数据显示，即便患者曾接受埃万妥单抗治疗，C1081的整体有效率仍达到30%，PFS超过7个月。我认为，对于后线治疗而言，这一数据颇为亮眼，为经当前标准治疗方案（SOC）治疗后的患者群体，提供了一种可选的有效靶向治疗方案。同时，从安全性角度来看，该药物的主要不良反应与既往EGFR-TKI药物相似，包括甲沟炎、皮疹、腹泻等。但总体而言，三级以上不良事件（AE）的发生比例均低于5%，显示出良好的毒性可控性。因此我认为，此项研究为临床实践带来了重要的启示。 医悦汇：对于您今天汇报的摘要8500的这项研究，请问您如何评价其展示的疗效和安全性，比如说您对于这项疗法的期待是什么？ 周斐教授：针对KRAS G12C突变，过去40年间，基础科学家与临床科研人员围绕该靶点开展了大量研究工作，但直至近十年才取得实质性进展。目前已知的KRAS G12C抑制剂主要通过结合其Switch-Ⅱ区域的变构结合口袋，将KRAS的活性状态锁定于GDP结合态，从而阻断下游信号通路的激活。 在国际范围内，此前已有两款药物获批用于KRAS G12C突变患者的后线治疗，包括AMG-510（索托拉西布）和西妥昔单抗。然而，由于索托拉西布在关键性Ⅲ期临床试验中未能观察到OS的显著延长，因此仍需进一步开展确认性Ⅲ期研究以完善其适应证。 当前国际上唯一获批针对KRAS G12C突变后线治疗的药物为阿达格拉西布（Adagrasib）。但整体数据显示，其ORR约为30%，PFS为5个月。这一数据尚未达到临床医生与患者的预期，因此业界正积极探索多种联合治疗方案，以期延长DOR，提升PFS及ORR。 针对KRAS G12C靶点抑制后可能引发的反馈性通路活化（如EGFR等），当前研究已尝试多种联合策略，包括与EGFR单克隆抗体（如西妥昔单抗）、SHP2抑制剂等联用。相关研究正在进行中，并已展现出良好前景。 同时，临床前模型研究显示，KRAS G12C抑制剂可调节肿瘤免疫微环境，将其从免疫抑制型转变为免疫支持型，从而与PD-1单抗产生协同作用。这一发现为本次汇报的第二项研究提供了扎实的理论依据。 研究数据显示，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变患者时，ORR达44%，PFS为11个月，中位OS尚未达到，1年OS率超过70%。这一数据表现优异。更值得关注的是，随着PD-L1表达水平的升高，联合治疗的疗效数据呈现逐步提升趋势，ORR与PFS均显著改善。 基于上述研究，我们初步观察到阿达格拉西布联合帕博利珠单抗可显著提升疗效，尤其在部分缓解患者中，DOR持续时间较长。然而，这种联合方案也需关注其毒性反应，特别是肝毒性。数据显示，三级以上肝毒性发生率超过30%，主要表现为ALT及AST升高，这在临床管理中需予以高度重视。 当然，上述数据仍需通过前瞻性Ⅲ期临床试验进一步验证。目前正在进行的KRYSTAL-7研究将阿达格拉西布联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药治疗进行头对头比较，而KRYSTAL-4研究则比较阿达格拉西布联合帕博利珠单抗及化疗与当前标准治疗方案Keynote-189模式的疗效。这两项研究有望为KRAS G12C突变患者的一线治疗提供全新选择。 医悦汇：您刚才分享的两项研究，反映了当前肺癌精准治疗的两大核心策略，请问，您对于未来治疗方向有什么展望？以及您最关注的都有哪些方面？ 周斐教授：因为在这两项研究中，我们所分享的都是靶向治疗相关内容。就靶向治疗而言，我们做得最为出色的当属针对EGFR敏感突变的研究。 从EGFR敏感突变这一领域，我们能够清晰地看到整体药物研发的趋势。药物研发路线是由后线治疗逐步向前线治疗推进，在推进至前线治疗后，我们不仅要在晚期治疗阶段验证药物的疗效，更希望将这些药物应用于早期治疗，涵盖辅助治疗以及新辅助治疗等方面。因此，对于其他一些可靶点的靶向药而言，EGFR敏感突变领域的这一研发路径具有借鉴意义。 更重要的是，目前从机理层面来看，我们已有许多药物展现出良好的协同作用。以针对EGFR敏感突变的治疗为例，当前采用联合化疗、联合双特异性抗体如埃万妥单抗（该药物可同时靶向EGFR和MET）等治疗方案，均观察到在一线治疗中使用这些联合方案能够延长患者的PFS，并且呈现出延长OS的趋势。 因此，在未来针对其他靶点的药物研发中，这一经验同样值得借鉴。不过，其核心要点在于一定要探寻到良好的协同机理。只有在找到良好的协同机理之后，才能设计出合理的联合治疗策略，进而提升患者的治疗有效率，加深对肿瘤的应答程度，并延长患者的PFS。只有当治疗有效率得到提升，应答程度加深，才有可能最终看到PFS的延长；而只有PFS得到延长，我们才有可能观察到OS延长的趋势。我认为，这些都是未来许多药物研发的重要趋势。 医悦汇：请问近期您和您的团队是否有一些可分享的其他研究的进展呢？ 周斐教授：因团队研究内容丰富，现分享两项具代表性与重要性的工作： 其一，针对EGFR敏感突变患者使用三代药物耐药后C797S突变这一重要耐药机制，目前全球尚无获批药物。我们正开展前瞻性Ⅰ/Ⅱ期研究，评估WSD0922-Fu在EGFR敏感突变、经第三代EGFR-TKI治疗后合并C797S突变人群中的疗效。前期临床研究已初步展现良好应用前景，该研究有望于今年ESMO大会报道，我们期待能攻克该人群的耐药问题。 其二，我们关注到“双阴”人群，即驱动基因阴性且PD-L1阴性的人群。当前其标准治疗为免疫联合化疗，但整体疗效与PD-L1阳性人群差异显著。为此，我们正开展临床研究，将SKB264联合帕博利珠单抗与现有的Keynote-189标准模式进行对比。此研究意义重大，有望为“双阴”人群提供有前景的治疗选择，敬请关注。 编辑 | 娟 子 排版 | 粘 洞 一审 | 佼 娇 二审 | 鹏 哥 终审 | 周 斐 推荐您看 版权声明 本文由医悦汇整理发布。欢迎转发分享，其他任何媒体如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：医悦汇”。