Sotorasib

如果癌症被称为“众病之王”，那么KRAS突变就是这位国王皇冠上最坚硬的钻石。 这是一个早在1982年就被人类发现的致癌基因，驱动着近1/3的恶性肿瘤。然而，直到2021年，第一款针对它的药物才艰难获批。这中间相隔了近40年。 为什么这么难？而在药物终于到来之后，为什么我们又说，这个领域已经“卷”成了红海？ 今天，我们来深扒KRAS抑制剂的前世今生。一、卡在“ON”键上的生命开关 在我们的细胞里，RAS蛋白家族（包括KRAS、NRAS、HRAS）扮演着一个至关重要的角色——信号开关。 但在很多癌细胞中，这个开关失灵了。以最常见的KRAS G12C突变为例，这个开关被卡死在了 “开”（ON） 的位置。没有了外界信号的约束，传令兵开始疯狂下令：“分裂！分裂！分裂！”细胞因此失控，最终形成肿瘤。二、“不可成药”的魔咒：一把找不到锁眼的钥匙 从1980年到2010年，整整三十年，KRAS是所有药企的噩梦。辉瑞、罗氏、默沙东……无数巨头在此折戟沉沙。 他们投入巨资，筛选了数十万种化合物，结果要么是抑制活性为零，要么是毒性太大。最终，所有人都得出了一个悲观的结论：KRAS是“不可成药”的。 原因在于小分子药物研发的“锁钥原理”：要想锁住一个蛋白，通常需要找到它表面的一个“口袋”（锁眼），让药物分子（钥匙）插进去。 但RAS蛋白就像一个光滑的玻璃球，表面几乎没有任何可供小分子结合的深沟浅槽。找不到锁眼，再好的钥匙也无用武之地。三、裂缝中的曙光：抓住那个“休息”的瞬间 转机出现在2013年。加州大学旧金山分校的凯文·肖凯特（Kevan Shokat）教授在《自然》杂志上投下了一枚重磅炸弹。 他的团队发现，虽然KRAS蛋白整体很光滑，但在G12C突变体的非活性状态下，竟然在第12位突变残基旁边，出现了一个以前从未被注意到的 “浅浅的口袋”（Switch-II Pocket）。 这个发现堪称神来之笔。它改变了进攻策略：既然你活性状态下无懈可击，那我就等你偶尔“休息”的那一瞬间。 当KRAS蛋白短暂地处于 “关”（OFF） 的状态时，用一个分子的“钩子”伸进这个浅口袋，就能像一把锁，把这个开关死死卡在“关”的位置上，让它再也无法弹回“开”的状态。 至此，尘封30年的KRAS大门，终于被撬开了一条缝。全球的制药巨头们，立刻闻风而动，一场商业与科学的竞速赛拉开帷幕。四、双雄问世与“既生瑜何生亮”的遗憾 沿着肖凯特教授的思路，两款划时代的药物几乎同时诞生，江湖人称“双雄”。 Sotorasib（索托拉西布）： 由安进开发，代号AMG 510。它率先冲过终点线，于2021年获得FDA加速批准，成为全球首款KRAS G12C抑制剂。 Adagrasib（阿达格拉西布）： 由Mirata（后被百时美施贵宝收购）开发，代号MRTX849。紧随其后，于2022年获批。 但掌声背后，阴影也在显现。 随后的III期验证性研究，给第一代药物的光环泼了一盆冷水。 Sotorasib的烦恼： 在CodeBreaK 200研究中，与化疗相比，Sotorasib虽然延长了无进展生存期，但效果有限（中位PFS从4.5个月提升到5.6个月）。更关键的是，总生存期（OS）没有显著差异。这直接导致2023年12月，FDA拒绝将其转为完全批准，要求进行额外的验证性试验，结果最晚要到2028年。 Adagrasib的追赶： 在KRYSTAL-12研究中，Adagrasib同样击败了化疗，但PFS提升也非常有限（3.8→5.5个月）。总生存期数据尚未成熟，给未来蒙上了一层不确定的阴影。 疗效有限，竞争却空前激烈。五、红海混战：中国力量的崛起与迭代 双雄的故事只是开始。全球超过70个KRAS在研项目，一半以上都盯着G12C这个靶点。这引发了一波“撤退潮”：诺华放弃了已进入III期的JDQ443，贝达药业也停止了优势不明显的BPI-421286。 然而，就在这片红海中，中国药企凭借快速的跟随创新，成为一股不可忽视的力量。 1. Sotorasib-like家族的优化： 戈来雷塞(Glecirasib)： 加科思/艾力斯研发。结构高度相似，但通过骨架调整（1,8-萘啶）提高了代谢稳定性。 氟泽雷塞(Fulzerasib)： 信达/劲方研发。优化了侧链，增强了口服生物利用度。 MK-1084 (Calderasib)： 默沙东研发。重点在于优化了安全性，旨在降低第一代药物常见的肝毒性，以便更好地与自家王牌K药（帕博利珠单抗）联用。 JMKX001899 (Sosimerasib)： 杭煜制药/济民可信研发。亮点在于通过侧链修饰，实现了高血脑屏障通透性，为对付脑转移提供了可能。 2. Adagrasib-like家族的进化： 格索雷塞(Garsorasib)： 益方/天晴研发。结构更接近Adagrasib谱系，并在构象上做了特殊设计，同样具有优异的入脑能力。 3. 跳出“口袋”的降维打击：泛KRAS抑制剂 当然，并非所有玩家都只盯着G12C这一个裂缝。一些更具野心的公司，开始尝试一种全新的玩法——不再依赖那个“开关II口袋”，而是从根本上改变进攻方式。 这类药物被称为泛KRAS抑制剂，或者更准确地说是RAS(ON)抑制剂。它们采用了一种巧妙的三复合物（Tri-complex）机制。 可以把这想象成一种“分子胶水”战术：药物分子先找到细胞内的一个“中间人”——亲环素A（Cyclophilin A），两者紧密结合后，再去识别处于活性状态（GTP-bound）的RAS蛋白。一旦三方结合，这个庞大的复合物就会在空间上直接挡住RAS的下游效应蛋白（如RAF、PI3K），相当于在信号通路最活跃的时刻，直接封死了它的去路。 在这一赛道，进度最快的是Revolution Medicines开发的RMC-6236 (Daraxonrasib)，目前主要集中于胰腺癌领域，备受期待。而中国力量同样没有缺席：嘉越医药开发的JYP0015，在2024年5月以3.45亿美元的总金额将海外权益授权给美国Erasca公司，并于2025年2月获得IND批准，正式进入临床。这标志着中国药企在下一代KRAS机制的研发上，已经站在了全球第一梯队。 这还只是开始。当大家都在G12C上卷生卷死时，真正的星辰大海，在别处。六、真正的蓝海：G12D，更硬的骨头 G12C突变约占所有KRAS突变的12-15%，主要集中在肺癌。而G12D突变，约占整个KRAS突变的35%，是胰腺癌（~34%）、结直肠癌（~12%）的主要驱动因素。 但G12D的研发难度，远超G12C。这里同样上演着残酷的撤退与豪赌： 撤退：2025年，百时美施贵宝收购Mirati后，放弃了其G12D抑制剂MRTX1133，原因很可能是药代动力学不佳。 豪赌：Verastem公司则全力押注G12D抑制剂VS-7375。这款药物号称拥有“ON/OFF”双构象抑制机制，早期临床数据惊艳：在16名G12D突变的非小细胞肺癌患者中，应答率高达69%。这无疑给这片蓝海投下了最诱人的光芒。 与此同时，拜耳、阿斯利康也纷纷通过合作引进，布局G12D。在全球64款在研的KRAS G12D抑制剂中，中国贡献了39款，劲方医药、艾力斯、恒瑞等均已入场。下一个战场，硝烟已起。七、当下与未来：手里有什么牌，往哪里去？ 在期待新药的同时，医生和患者更关心：手头有什么武器？怎么用效果最好？ 1. 联合RTK（受体酪氨酸激酶）抑制剂： 敲掉KRAS的“备用开关”。初步数据显示，索托拉西布联合EGFR抑制剂阿法替尼，疾病控制率可达70%以上，安全性可控。 2. 联合下游通路（如mTOR/MEK）抑制剂： 堵死信号的“逃逸路线”。虽然有效，但毒性反应（尤其是联合MEK抑制剂）较高，34%的患者出现3级以上毒性，需要进一步优化。 3. 联合免疫检查点抑制剂（ICI）： KRAS突变不仅驱动肿瘤生长，还会营造免疫抑制的微环境。因此，联合PD-1抗体是逻辑上的“王牌组合”。 但这里出现了一个谜团： 安进的CodeBreaK 101研究显示，索托拉西布+K药导致肝毒性高发，3-4级毒性率接近80%。 而百时美施贵宝的KRYSTAL-7研究显示，阿达格拉西布+K药不仅疗效好（ORR 63%），且毒性不高（3-4级毒性仅10%）。 这无疑为联合用药的未来增添了变数。 4. 联合化疗与一线治疗： 这可能是最现实、也最有希望的方向。化疗仍是基础，联合KRAS抑制剂能增强选择性压力，延缓耐药。在肺癌领域，KRAS G12C抑制剂+化疗+免疫的三联疗法，有望成为未来一线治疗的新标准。安进已经启动了相关的III期研究，结果预计在2026年初步读出，值得期待。写在最后 回望KRAS抑制剂这四十年的历程，从被判“死刑”的不可成药靶点，到如今百舸争流的激烈竞争，我们见证了一场科学的奇迹，也目睹了商业的残酷。 针对G12C的临床研究多如牛毛，真的是没有最卷，只有更卷。想想这竞争力度，都让人觉得头皮发麻。但唯有如此，未来的癌症患者，也才能真正多一份生存的希望。