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编者按 在结直肠癌的诊疗版图中，“左”与“右”的界限早已超越了单纯的解剖学定义，演变为两种截然不同的生物学行为与预后命运的博弈。长期以来，右半结肠癌因其隐匿的发病特征与较差的预后，被视为临床治疗的“硬骨头”。 中国医学科学院肿瘤医院孙永琨教授给出了否定的答案。在他看来，精准医疗的浪潮正在重塑晚期结直肠癌的治疗格局。当标准治疗方案遭遇瓶颈，我们是否只能无奈接受？本期【医悦汇】对话大咖栏目特邀孙永琨教授，深度剖析结直肠癌精准治疗的“深水区”。 医悦汇：对于右半结肠癌患者，是否还存在通过联合策略逆转预后的机会？ 孙永琨教授：首先我认为，这一问题主要针对晚期不可切除结直肠癌患者。 根据目前指南推荐：对于左半结肠及直肠癌、RAS/RAF野生型患者，首选两药化疗联合EGFR单抗，包括西妥昔单抗及国内已上市的帕尼单抗；对于右半结肠癌或RAS突变患者，指南推荐两药化疗联合贝伐珠单抗；若患者身体状况良好，也可考虑三药化疗联合贝伐珠单抗。 在现有标准治疗基础上，如何进一步提升疗效？我认为关键在于深化对精准治疗的认知，加强对肿瘤生物学特征的理解。现阶段有几类重要靶点值得高度关注：一是微卫星状态，二是BRAF突变，三是特定类型KRAS基因突变。 第一类，对于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者，免疫治疗已被证实具有更优疗效。相关研究如KEYNOTE-177研究、CheckMate-8HW研究以及最新公布的COMMIT研究等，均在探讨单药免疫、双免疫联合，或化疗+靶向+免疫等最优治疗策略。尽管在具体患者与临床实践中存在一定差异，但总体原则是首先明确精准治疗靶点，再进行个体化选择。 第二类重要靶点是BRAF V600E突变。去年公布的BREAKWATER研究显示，一线采用化疗联合BRAF抑制剂联合西妥昔单抗，可使患者总生存期超过30个月，显著优于传统标准治疗的15个月。 第三类是特定KRAS突变。目前结直肠癌领域已上市针对KRAS G12C突变（约占1%-2%）的抑制剂，采用KRAS G12C抑制剂联合化疗联合EGFR单抗，疗效同样优于传统化疗联合贝伐珠单抗。 因此我认为，对于右半结肠癌及其他预后相对较差的肿瘤类型，想要实现治疗突破，仍需从发病机制与治疗靶点层面加深认识，并推动更多靶向新药应用于临床，才能进一步改善患者预后。 现阶段我们重点关注的靶点包括：微卫星不稳定、BRAF突变、KRAS G12C。此外，HER2也是目前研究热点，该靶点在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌中已取得显著疗效，在结直肠癌后线治疗中也已有多项研究数据支持，尽管一线数据尚未公布，但仍是未来值得重点关注、有望实现突破的重要方向。 医悦汇：95%的MSS患者免疫治疗如何破局？联合策略能否让特定亚群持久获益？ 孙永琨教授：在前一问题中我们已谈到，微卫星高度不稳定或错配修复缺陷型结直肠癌对免疫治疗具有良好疗效。但在晚期结直肠癌中，约95%的患者为微卫星稳定型，在传统治疗理念与相关研究中，此类患者对免疫治疗的效果并不理想。 针对这一现状，当前研究主要聚焦于两个方向。第一，在占绝大多数的微卫星稳定型结直肠癌中，进一步筛选出可能从免疫治疗中获益的人群。例如部分患者存在POLE基因突变，可产生高水平的新生抗原；部分患者经基因检测提示肿瘤突变负荷较高，也可作为免疫治疗疗效的预测指标；此外，通过多重免疫组化检测发现，若患者CPS评分较高、CD8+ T细胞浸润程度较高，也提示其可能从免疫治疗中获益。 第二，对于仍无法找到有效靶点的大部分微卫星稳定型患者，临床中可在常规化疗联合靶向治疗的基础上，联合新型免疫治疗药物，如VEGF/PD-1双特异性抗体、PD-1/CTLA-4双特异性抗体等。在无法直接改变肿瘤生物学特征的情况下，通过更强效的免疫治疗手段，以期获得更好的治疗效果。 传统PD-1抑制剂在此类人群中是否有效，目前仍处于临床研究阶段，预计今年年底将有部分Ⅲ期临床研究结果公布，届时可进一步明确其在该人群中的治疗价值。 总体而言，想要改变微卫星稳定型结直肠癌对免疫治疗疗效不佳的现状，一方面需要对肿瘤分子特征进行更深入的认识，另一方面也有赖于更多新型免疫治疗药物进入临床应用。 医悦汇：国产小分子多靶点药物在三线治疗中，相比传统药物有何独特优势？ 孙永琨教授：目前指南推荐的晚期结直肠癌三线标准治疗药物主要有三种，分别为呋喹替尼、瑞戈非尼，以及曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗。但上述三类药物无论近期疗效还是远期生存均不够理想，客观缓解率仅约2%-3%，总体生存期约6-7个月。 如何进一步提升三线治疗疗效？当前主要有两种基于现有标准治疗的优化策略。其一为曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗，国际著名的SUNLIGHT研究已证实，联合贝伐珠单抗的疗效显著优于曲氟尿苷替匹嘧啶单药。其二是在小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如呋喹替尼、瑞戈非尼的基础上，联合免疫检查点抑制剂，以期进一步提升疗效。 在早期探索阶段，TKI联合免疫治疗的模式尚未获得充分、可靠的研究证据。直至2025年ASCO年会上，一项国外开展的小分子TKI联合PD-1抑制剂临床研究显示，该方案可显著延长患者总生存期。但截至目前，该研究仍属孤例，尚不足以确立TKI联合免疫在晚期结直肠癌后线治疗中的标准地位，过早得出定论为时尚早。 呋喹替尼与瑞戈非尼同属小分子TKI，作用机制相近，不良反应谱也较为相似，主要包括高血压、蛋白尿、手足皮肤反应等。此类药物与曲氟尿苷替匹嘧啶作用机制不同，后者属于化疗类药物，骨髓抑制、乏力等不良反应更为突出。 临床中需根据不同药物的作用机制、药理特点及不良反应特征进行个体化管理。只要不良反应可预期、可早期发现并及时干预，整体安全性基本可控。部分患者对药物敏感性较高、不良反应较重，可通过剂量调整保障治疗安全。 总体而言，在规范的剂量管理与毒性管控下，上述三线药物的耐受性整体良好。临床中许多晚期结直肠癌患者三线治疗时体力状况仍较好，若仅采用单药治疗，疗效往往有限，而患者具备接受更强方案的耐受条件。基于此，在临床实践中可尝试更为积极的联合方案，用于晚期结直肠癌三线治疗，客观缓解率可接近30%，疗效显著提升。 近一两年，国内外多项研究显示，伊立替康联合靶向及免疫治疗的方案，在后线治疗中同样取得良好效果，近期客观缓解率可达30%-35%。 因此在晚期结直肠癌后线治疗中，可根据患者体力状态等综合情况，选择强度更高、疗效更优的联合治疗方案，其疗效有望显著优于目前标准的TKI单药或曲氟尿苷替匹嘧啶单药治疗。 医悦汇：对于罕见但凶险的亚型，目前的挑战主要是什么？ 孙永琨教授：正如我们在前面问题中所谈到的，近年来结直肠癌精准治疗领域有几个重要靶点备受关注：一是微卫星不稳定，二是BRAF V600E突变，三是KRAS中相对少见但已有获批药物的G12C突变。 在既往没有针对性药物的阶段，携带上述突变的患者整体预后相对较差。随着对靶点认知的不断深入以及新型药物的问世，这类患者的预后已得到显著改善。 微卫星不稳定即dMMR型结直肠癌采用免疫治疗，这一理念已得到广泛认可，在此不再赘述。关于BRAF V600E突变，早年SWOG S1406研究采用伊立替康联合BRAF抑制剂联合西妥昔单抗，BEACON CRC研究采用康奈非尼联合西妥昔单抗，均取得良好疗效；而去年公布的BREAKWATER研究，一线治疗采用mFOLFOX6 化疗+BRAF抑制剂+EGFR单抗，进一步证实了该治疗模式的显著获益。 针对KRAS G12C突变，目前国内外已有多种药物获批上市，包括索托拉西布、阿达格拉西布以及我国自主研发的格索雷塞等，均在KRAS G12C突变结直肠癌中显示出良好疗效，相关研究也正在从后线向一线推进。当前一线针对KRAS G12C突变的Ⅲ期随机对照研究，已采用化疗联合G12C抑制剂联合EGFR单抗对比单纯化疗的设计。 无论何种药物、何种靶点，随着肿瘤治疗的不断发展，我们都需要面对一个现实：肿瘤具有高度的适应性，在有效药物的治疗压力下，会发生继发突变或存在原发耐药，从而导致治疗失败。 如何应对耐药问题？一方面需要持续研发针对同一靶点的新一代药物。例如BRAF抑制剂，目前国内已有达拉非尼、维莫非尼、康奈非尼等药物上市，同时二代BRAF V600E抑制剂及泛BRAF抑制剂也在研发中，有望克服一代药物耐药。KRAS G12C抑制剂同样如此，在索托拉西布等一代药物出现耐药后，二代KRAS抑制剂凭借更强的靶点结合能力，可克服既往耐药，为患者提供新的治疗选择。 因此，想要进一步提升少见突变靶点的治疗效果，一方面需要对靶点机制有更精准的认识，另一方面也依赖于制药工业与技术的进步，研发出抑制作用更强、选择性更高的药物，从而更好地克服耐药、改善患者预后。 写在后面 从“左右之争”的精准分型，到罕见靶点的强力破局，再到后线治疗的联合突围，孙永琨教授的论述为我们描绘了一幅晚期结直肠癌治疗的进阶蓝图。这幅蓝图的核心，不再是单一的“手术刀”或“特效药”，而是对肿瘤生物学特性的深度解码与多维打击。 未来的结直肠癌治疗，将是一场从“广撒网”到“精狙击”的深刻变革。随着更多国产原研药的上市与临床研究的深入，我们有理由相信，即便是最凶险的亚型，也能在精准医疗的组合拳下，从延长生存走向临床治愈。这不仅是医学技术的胜利，更是对每一位患者生命尊严的最高致敬。 专家简介 孙永琨 主任医师、教授、博士生导师 中国医学科学院肿瘤医院 ▶  中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤多学科诊疗学分会常务委员 ▶  中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员 ▶  中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常务委员 ▶  中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员 ▶  中国临床肿瘤学会CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员 ▶  北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会副主任委员 ▶  北京癌症防治学会食管癌专业委员会常务委员 ▶  《肝癌电子杂志》编委 ▶  从事消化系统、泌尿系统肿瘤内科治疗。 ▶  负责和参与多项抗肿瘤新药的I~IV期临床研究。 免责声明：本账号分享的内容仅为健康信息科普，不构成任何医疗建议。个人健康问题，请务必咨询执业医师。 编辑 | 佼娇 视频 | 粘洞 审核 | 晓娟 鹏哥 孙永琨 版权声明： 本文版权归医悦汇所有，欢迎转发分享！ 其他任何媒体如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明 “ 转自：医悦汇 ”。

- 第3576期 - 扫码直达本期10文 01 · 由人和协同创作，仅供参考 02 · 识别二维码，直达本期所有内容 03 · 文末添加小秘书，提交纠错信息 本文要点 IF: 65.4 Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up C Cremolini M Chalabi, E Elez, M Fassan, M Gelli, D Goéré, D P Modest, C Montagut, P Osterlund, J Ricke, J Seligmann, J Taieb, T Yoshino, L Wyrwicz, M Ducreux ESMO Guideline|2026-12-31| OA 10.1016/j.annonc.2026.03.005 指南全局概览 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）构建了基于全面分子分型的转移性结直肠癌个体化管理全景，涵盖诊断、局部与系统治疗及随访。 分子检测基石 强烈推荐检测KRAS/NRAS、BRAFV600E、dMMR/MSI-H及HER2；ctDNA建议用于快速分型或抗EGFR再挑战前评估。 寡转移局部干预 寡转移需多学科评估；预后佳者推荐前期局部治疗，否则先行系统治疗；严格筛选的肝限局不可切除者可考虑肝移植。 一线系统治疗分层 dMMR/MSI-H首选纳武利尤单抗联合伊匹木单抗；BRAFV600E突变推荐FOLFOX联合恩考芬尼与西妥昔单抗；RAS野生型左半优先抗EGFR联合双药化疗，右半推荐FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。 维持与后线策略 含奥沙利铂方案诱导后推荐氟尿嘧啶类联合贝伐珠单抗或抗EGFR维持；三线优选曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗；针对HER2阳性、KRASG12C等亚型推荐相应靶向治疗。 领域挑战与展望 未来需优化免疫疗程、探索最佳序贯方案并完善ctDNA动态监测的临床价值。 核心关键词 转移性结直肠癌临床实践指南精准医学诊断肿瘤生物标志物循环肿瘤DNA治疗分子靶向治疗免疫检查点抑制剂抗肿瘤联合化疗方案 科普解读 近日，肿瘤学领域顶级期刊 Annals of Oncology 在线发布了欧洲肿瘤内科学会（ESMO） 针对转移性结直肠癌（mCRC）的权威临床实践指南，为这一全球高发癌症的诊疗提供了全新“路线图”。 由ESMO临床实践指南委员会组织撰写的这份文件，整合了过去三年间多项里程碑式临床试验的最新证据，首次对免疫治疗、靶向联合等前沿策略做出系统性推荐。 精准分层：治疗的“第一道筛子” 现代mCRC治疗已进入高度精准化时代。新版指南明确指出，所有患者确诊时都应进行全面的分子检测，这是制定个体化治疗方案的基础。错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H） 状态被视为首要决策因素，这部分患者一线治疗首选免疫检查点抑制剂。 而对于占绝大多数的错配修复正常/微卫星稳定（pMMR/MSS） 患者，治疗选择则主要取决于RAS/BRAF突变状态、原发肿瘤部位以及患者的体能状况。指南特别强调，对于RAS野生型、BRAF野生型且原发灶位于左侧的mCRC患者，化疗联合抗EGFR靶向治疗是优先推荐的一线方案。 数据显示，这类组合能为患者带来显著的生存获益。对于BRAF V600E突变型患者，新版指南基于III期BREAKWATER试验的阳性结果，首次将化疗联合恩考芬尼和西妥昔单抗作为一线治疗的最高级别推荐。 从局部到全身：综合治疗策略的演进 对于寡转移或潜在可切除的mCRC患者，指南延续了多学科团队（MDT）决策的核心地位。治疗目标是在全身治疗基础上，寻求通过手术、消融等局部手段实现根治。局部治疗的最佳时机需要MDT根据转移灶数量、部位、肿瘤负荷及分子特征等因素审慎评估。 新指南对肝转移灶的局部治疗给出了更细致的建议。对于小于3厘米的病灶，热消融可作为手术的有效替代方案。对于不可切除且不适合热消融的肝转移，立体定向体部放疗（SBRT） 等高度适形放疗技术被推荐为可选策略。 此外，对于严格筛选的、不可切除的肝局限期患者，肝移植联合化疗被正式纳入作为根治性治疗选项，但需要满足包括BRAF野生型、癌胚抗原水平低、对全身治疗有持续反应等严格标准。 后线治疗：靶向“罕见突变”照亮新希望 随着分子检测技术的普及和新型靶向药物的涌现，针对特定罕见分子亚型的后线治疗取得了突破性进展。指南系统梳理了这部分内容，为临床提供了清晰的行动路径。 对于HER2阳性、RAS野生型的难治性mCRC患者，图卡替尼联合曲妥珠单抗或抗体偶联药物T-DXd 成为新的推荐选择。在KRAS G12C突变患者中，索托拉西布联合帕尼单抗或阿达格拉西布联合西妥昔单抗的联合方案，相比传统治疗显著改善了无进展生存期和客观缓解率。 此外，针对NTRK基因融合、RET重排以及POLE/POLD1校对域突变等罕见靶点，指南也依据肿瘤“泛癌种”适应症的批准情况给出了相应治疗建议。 维持与随访：优化长期管理 对于一线治疗后疾病得到控制的患者，如何平衡疗效与生活质量是临床面临的挑战。指南推荐，在经过4-6个月的含奥沙利铂方案诱导化疗后，可转换为氟尿嘧啶类联合贝伐珠单抗进行维持治疗。对于不适合强化疗的老年或体弱患者，氟尿嘧啶类联合贝伐珠单抗同样是优选的一线方案。 在疾病监测方面，指南建议接受积极治疗的患者每8-12周进行一次影像学及肿瘤标志物评估。对于经根治性治疗达到无瘤状态的患者，前两年可进行每3-6个月一次的强化随访。 这份2026版ESMO指南的发布，标志着mCRC诊疗进入了一个分子分型更精细、治疗选择更多元、全程管理更立体的新阶段。它不仅是临床医生的决策工具，也为新药研发和临床研究设计指明了方向。随着更多创新疗法从临床试验走向临床实践，mCRC患者的生存期和生活质量有望得到持续改善。 图片摘要 图片由AI生成，可能有错，请谨慎辨别。 相关文章推荐 01 IF: 25.1 Gastroenterology结肠憩室炎临床指南（综述） 02 IF: 42.7 British Medical JournalBMJ：SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂用于成人2型糖尿病（指南） 03 IF: 25.1 Gastroenterology萎缩性胃炎的诊断和治疗（综述） 04 IF: 6.3 Phytotherapy Research全球首个溃疡性结肠炎中医国际临床应用指南发布 05 IF: 10.6 Cell Reports MedicineCell子刊：晚期胃癌免疫治疗前，慎用抗生素 扫码查看相关文章 识别右侧二维码进入详情页可点击访问 AI解读仅供参考 本期10文目录 01 IF: 15.7 Nature Communications 南京鼓楼医院林炜团队NC：AKK菌膜蛋白Amuc_1098或可缓解急性胰腺炎 02 IF: 9.2 NPJ Biofilms and Microbiomes 高糖与致龋菌如何影响口腔黏膜健康？ 03 IF: 11 Gut Microbes 换个食谱改善多动症，肠道菌群或有关键作用 04 IF: 9.2 NPJ Biofilms and Microbiomes 筛选特定乳酸菌，助力COPD肠-肺轴靶向治疗 05 IF: 65.4 Annals of Oncology 转移性结直肠癌诊疗迎重大更新，ESMO发布新版临床实践指南 06 IF: 18.7 Cell Host and Microbe Cell子刊：粪菌移植不只靠细菌，噬菌体的作用或被低估（观点） 07 IF: 11 Gut Microbes 头对头比较，粪菌移植如何高效抑制艰难梭菌感染复发？ 08 IF: 11.2 Genome Medicine 孕期母体微生态紊乱，婴儿湿疹的起点？ 09 IF: 38.6 Lancet Gastroenterology & Hepatology Lancet子刊：13亿人的隐秘威胁，全球脂肪肝疾病负担全景解析（系统综述） 10 IF: 35.6 European Heart Journal 超越降脂， EPA-E被证实直接保护缺血心脏 扫码直达本期10文 识别右侧二维码直达本期所有内容 欢迎加入"热心肠菌群"微信群 01 · 扫描添加热心肠小秘书微信 02 · 发送您的姓名、单位和职务 03 · 审核通过后将发出进群邀请