战胜青光眼！Sci Adv｜胰岛素有望修复视网膜神经节细胞功能并改善视力

在神经退行性疾病中，突触和树突的变化会导致神经回路失调，进而引发神经元死亡。通过刺激树突和突触的再生，可能有助于恢复受损的神经回路功能。然而，中枢神经系统（CNS）神经元的再生能力非常有限，特别是在受损或患病的情况下。因此，识别和研究能够促进树突再生、重建功能性突触连接、增强神经元对压力抵抗能力的因素和信号通路显得尤为重要。

胰岛素是一种能够穿越血脑屏障的肽类激素，它对神经系统的能量平衡、树突可塑性和神经传递等过程具有重要影响。胰岛素支持神经突生长的机制之一是通过促进微管蛋白的生成。此外，研究已经表明，胰岛素信号不足和胰岛素抵抗与神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病相关。虽然鼻腔给药胰岛素能改善这些患者的记忆和情绪，但胰岛素是否能够促进树突和突触再生以恢复神经回路功能及其作用机制仍不明确。

最近，Adriana Di Polo等人在《科学进展》杂志上发表了一篇题为“胰岛素恢复视网膜神经节细胞功能连接并促进青光眼视觉恢复”的研究论文。该研究揭示了胰岛素通过激活 mTOR 通路，促进视网膜神经节细胞（RGCs）的树突和突触再生，从而恢复这些细胞的功能和视觉行为。

为了研究胰岛素是否能促进树突再生，研究团队在小鼠眼内注射磁性微珠以诱导眼部高压（OHT），随后用胰岛素进行治疗。结果显示，OHT导致视网膜神经节细胞（RGCs）树突显著退缩，单纯降低眼压无法促进树突再生。但胰岛素治疗可以促进这些树突再生，恢复其长度、覆盖面积和分支数量。实验表明，局部使用的胰岛素能够穿透角膜到达视网膜，显示胰岛素有助于在OHT条件下实现RGC树突再生。

进一步的实验显示，在眼部高压（OHT）条件下，视网膜神经节细胞（RGCs）与双极细胞之间的兴奋性突触显著减少，而胰岛素治疗则能恢复这些突触的关键蛋白（PSD95 和 VGLUT1）的表达。

通过使用带有红色荧光蛋白标签的病毒载体，研究人员可视化并量化了再生树突上的突触复合体，发现胰岛素治疗能够显著恢复近端及远端RGC树突上兴奋性突触的密度。胰岛素对不同RGC亚型的突触恢复效果一致，这意味着胰岛素治疗可以独立于RGC亚型及其与胞体的距离，全面恢复再生树突上的兴奋性突触密度。

mTORC1和mTORC2是关键的调节器，其中mTORC1主要负责mRNA翻译和蛋白质合成，而mTORC2则调控细胞骨架的组织和细胞生长。研究者利用靶向短干扰RNA（siRNA）抑制了mTORC1的下游效应蛋白S6K和4EBP1，以探究它们在胰岛素介导的树突再生中的作用。结果显示，敲低S6K完全阻止了胰岛素诱导的树突再生，导致RGCs的树突缩短且分支减少，而4EBP1的敲低并未影响再生过程。此外，S6K的再生作用在不同类型的视神经损伤（如创伤性视神经损伤）中均得到了验证，表明S6K是胰岛素依赖的RGC树突再生的关键调节因子。

此外，研究还发现S6K可以通过磷酸化mTORC2的关键成分SIN1来影响其活性，而SIN1的磷酸化是胰岛素介导的树突再生所必需的。具体来说，S6K磷酸化了SIN1的Thr86和Thr398位点，促进了mTORC2的激活。SIN1的敲低显著抑制了胰岛素诱导的RGC树突再生，表明SIN1在这一过程中起着关键作用。

研究人员利用OHT诱导的损伤模型考察了胰岛素治疗对RGC存活的影响。结果显示，在OHT后使用胰岛素治疗，能够显著提高RGC的存活率，维持其密度接近未受损的对照组水平，而对照组中使用生理盐水治疗的视网膜则表现出明显的神经元死亡。此外，通过单细胞钙离子（Ca²⁺）信号记录分析，发现胰岛素治疗恢复了RGC的光刺激引发的Ca²⁺瞬态动态，表现为Ca²⁺衰减时间缩短，与未受损伤的对照组相似。功能性测试表明，胰岛素治疗还能显著改善视力表现，使高眼压引起的视觉损伤得以恢复。

总体而言，本研究结果表明，胰岛素治疗是一种有效的再生策略，能够促进青光眼患者RGCs的树突和突触再生，恢复神经回路功能，为胰岛素在青光眼和其他视神经病变中的应用提供了新的见解。

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