结肠癌治疗新靶点：李丰团队发现新机制

结直肠癌的发生和发展与异常的选择性剪接密切相关，但其具体分子机制尚未完全明确。近日，中国医科大学李丰研究团队在《Cell Death & Disease》期刊上发表了一篇题为“MORC2 regulates RBM39-mediated CDK5RAP2 alternative splicing to promote EMT and metastasis in colon cancer”的研究论文。研究表明，CDK5RAP2 S亚型在结直肠癌细胞中通过促进侵袭和转移来推动癌症进展。具体来说，CDK5RAP2 S通过招募PHD指蛋白8，促进了Slug启动子的转录，从而推动结直肠癌细胞的转移。此外，研究发现，MORC2和RBM39的高表达与结直肠癌的转移和不良临床结局密切相关。

结直肠癌（CRC）是全球诊断率第三高的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。除了基因突变，异常的前体mRNA剪接也是结直肠癌的重要特征。替代剪接（AS）被证实与结直肠癌的进展密切相关。例如，SRSF6通过结合ZO-1基因外显子23的序列，调节ZO-1的异常剪接，进而促进结直肠癌的进展。因此，进一步研究参与结直肠癌替代剪接事件及其相应机制有助于开发新的生物标志物和治疗靶点。

MORC2是一种高度保守的CW型锌指蛋白，属于微小核体家族，它在表观遗传基因沉默、DNA修复、脂质生成和葡萄糖代谢中发挥重要作用。MORC2在多种癌症中表达上调，包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌和肝癌等，且它能促进癌细胞的生长、迁移、侵袭和转移。然而，MORC2对结肠癌可变剪接的影响及其机制尚未被深入探讨。

RNA结合蛋白RBM39是一种参与转录共调控和前mRNA选择性剪接的蛋白质。RBM39通过调节多种基因的选择性剪接，与多种癌症的发生和发展有关。RBM39的异常表达与急性髓细胞白血病（AML）、乳腺癌、结直肠癌和肺癌等相关。

研究人员研究了两种CDK5RAP2亚型在结肠癌细胞中的功能。通过基因敲低和过表达实验，发现CDK5RAP2 S亚型，而非CDK5RAP2 L亚型，能够促进结肠癌细胞的迁移和侵袭。蛋白质免疫印迹实验结果显示，CDK5RAP2 S上调神经钙黏蛋白、波形蛋白、Slug和Twist1的表达，并下调钙黏蛋白E的表达。此外，将细胞注射到裸鼠体内，通过生物发光成像观察到CDK5RAP2 S促进了肿瘤转移。

进一步研究发现，MORC2和RBM39通过调控CDK5RAP2 S亚型的剪接，促进了结直肠癌细胞的上皮-间充质转化（EMT）、迁移和侵袭。MORC2和RBM39的敲低显著抑制了结肠癌细胞的迁移和侵袭，而CDK5RAP2 S的过表达则能够恢复这种抑制作用。

临床样本分析显示，MORC2和RBM39在结直肠癌患者中的表达显著升高，与肿瘤大小、临床分期、淋巴结转移和远处转移显著相关。同时，CDK5RAP2 S在癌组织中表达升高，而CDK5RAP2 L的表达则降低。免疫组织化学染色结果表明，MORC2、RBM39和Slug在转移的结直肠癌组织中高表达，而钙黏蛋白E低表达或不表达。

综上所述，本研究揭示了MORC2通过与RBM39相互作用，调控CDK5RAP2 S亚型剪接，从而促进结直肠癌发展的新机制。该研究不仅提供了新的机制理解，而且为结直肠癌的治疗提供了潜在的靶向策略。