【Sci. Adv.】丁克、陈良等合作研发新型CD137小分子激动剂JNU-0921用于癌症免疫治疗

CD137，又称4-1BB，是一种T细胞共刺激受体，属于肿瘤坏死因子受体超家族。已知的CD137激动性抗体能够通过激活T细胞来对抗肿瘤，但目前尚无CD137小分子/抗体激动剂药物获得批准。2024年8月23日，中国科学院上海有机化学研究所的丁克研究员和暨南大学的陈良教授在《Science Advances》上发表了题为《Human/mouse CD137 agonist, JNU-0921, effectively shrinks tumors through enhancing the cytotoxicity of CD8+ T cells in cis and in trans》的研究文章，介绍了首个CD137小分子激动剂JNU-0921的开发及其在肿瘤免疫治疗中的作用机制。

CD137在免疫检查点疗法中具有重要的应用潜力，能够显著缓解癌症患者的病情并延长其生存期。免疫检查点分为抑制性和共刺激性两类，CD137属于后者。激活CD137信号可以增强NK细胞和效应T细胞的功能，促进其分化和记忆能力，并上调细胞炎症因子的分泌。CD137的天然配体是4-1BBL，主要表达在抗原呈递细胞上，并随着这些细胞的激活而进一步上调。

目前，多款CD137单克隆抗体已进入临床研究阶段，其中Bristol-Myers Squibb公司的Urelumab和Pfizer公司的Utomilumab进展最快，但前者具有剂量依赖的肝毒性，后者虽然安全性较高但疗效有限。

在丁克和陈良的研究中，首先建立了一个稳定的Jurkat克隆细胞系，用于筛选CD137小分子激动剂。通过筛选已上市的小分子药物库，发现Ataluren能够在一定条件下激活CD137信号，但效果较弱。通过对Ataluren的化学结构进行优化，研究人员开发出了JNU-0921。

实验表明，JNU-0921能显著促进CD137信号通路的激活。具体而言，JNU-0921通过与CD137的胞外结构域结合，促进其寡聚化，并通过招募TNFR相关因子激活下游的NF-κB和MAPK信号通路。JNU-0921在小鼠实验中显示出显著的抗肿瘤效果，并通过增强CD8+ T细胞的增殖和活化来抑制肿瘤生长。

此外，JNU-0921还能够通过增强CD4+ T细胞的辅助功能和抑制Treg细胞的活性来增强CTL的抗肿瘤功能。流式细胞术检测结果表明，JNU-0921治疗后，小鼠肿瘤中浸润的CD8+ T细胞比例显著增加，并且这些细胞的杀伤能力和分泌细胞因子的能力也显著提高。

总之，JNU-0921作为一种高效特异的CD137小分子激动剂，展现了良好的抗肿瘤效果和较低的毒性。其通过激活T细胞免疫功能，有效抑制肿瘤生长，为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和可能。

这项研究由暨南大学陈良教授、中国科学院上海有机化学研究所丁克研究员和暨南大学周倩副研究员共同指导完成。研究结果表明，JNU-0921是首个报道的CD137小分子激动剂，具有显著的抗肿瘤活性及低毒性，未来有望应用于临床肿瘤治疗。