天津医大陈军教授团队：找到应对耐药性肺癌的新方法

奥希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），已被批准用于EGFR T790M耐药突变患者，作为EGFR阳性患者的一线或二线治疗。然而，患者对奥希替尼的耐药性将不可避免地出现，其潜在机制尚不完全清楚。

天津医科大学陈军教授的研究团队在《Cell Death & Disease》期刊上发表了一篇研究论文，题为“L3MBTL1, a polycomb protein, promotes Osimertinib acquired resistance through epigenetic regulation of DNA damage response in lung adenocarcinoma”。该研究发现，L3MBTL1这个多梳蛋白通过表观遗传调控DNA损伤反应（DDR），促进了肺腺癌细胞对奥希替尼的耐药性。抑制L3MBTL1可以显著降低奥希替尼耐药性肺癌细胞的DDR和增殖能力，提示抑制L3MBTL1可能是克服奥希替尼耐药的新策略。

在背景知识部分，根据2022年发布的《世界癌症统计报告》，肺癌是全球发病率和死亡率第二高的恶性肿瘤。尽管肺癌治疗取得了显著进展，但总体生存率仍只有约15%。EGFR-TKIs由于其较高的响应率和较低的毒性，已成为携带EGFR-TKI敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。然而，大多数患者在使用第一代靶向药物吉非替尼或厄洛替尼治疗4-12个月后会出现药物抵抗。第三代EGFR-TKI奥希替尼已被批准用于对抗T790M耐药突变，但对奥希替尼的耐药性仍会发展，识别克服其获得性耐药的机制显得尤为重要。

在L3MBTL1对耐药肺癌细胞体外影响的研究中，研究人员采用CCK-8法测定L3MBTL1敲低对H1975/AR细胞药物敏感性的影响，结果显示敲低L3MBTL1显著降低了细胞对奥希替尼的耐药性。此外，使用MBT抑制剂UNC669与奥希替尼联合用药显示出显著的协同作用，进一步表明抑制L3MBTL1可以提高奥希替尼的敏感性。

为了研究L3MBTL1表达是否与奥希替尼作用于H1975/AR和PC9/OR细胞，研究人员设计了五组实验，结果表明，L3MBTL1敲低与奥希替尼治疗相结合显著减少了细胞增殖能力。这证实了在NSCLC细胞中敲低L3MBTL1提高奥希替尼敏感性的假设。

在体内研究中，研究人员利用裸鼠皮下注射H1975/AR细胞建立肿瘤异种移植模型，结果显示L3MBTL1敲除组的肿瘤生长速度和体积显著低于对照组，联合奥希替尼治疗显示出更强的抑制作用。这些发现表明，L3MBTL1敲除可抑制肿瘤生长并增加DNA损伤。

总之，本研究阐明了DDR与奥希替尼耐药之间的联系，指出L3MBTL1是NSCLC对奥希替尼产生获得性耐药的关键因素。在体内和体外实验中，L3MBTL1缺失显著降低了药物耐药性。研究结果表明，L3MBTL1的表达水平可能是一个预测EGFR-TKI耐药的有用生物标志物。

以上研究为克服奥希替尼耐药提供了新的思路和潜在的治疗靶点，对提高非小细胞肺癌患者的治疗效果具有重要意义。