体内CAR-T疗法临床试验启动：引领主战场进入体内

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CAR-T疗法在治疗复发性和难治性癌症，如B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤方面取得了显著的成功。通过对患者T细胞进行基因修改，使其表达针对特定肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），CAR-T疗法利用患者的免疫系统对抗癌症。然而，现有的体外生产过程需要从患者体内采集T细胞，进行体外基因工程改造，然后扩增修改后的细胞，再重新注入患者体内。这一过程不仅耗时，还需要专门设施和高昂的成本。

体外CAR-T技术的局限主要体现在以下几个方面：首先，是耗时的生产过程，从T细胞采集到回输可能需要数周时间，这对于快速进展的癌症患者来说是一个巨大挑战。其次，高昂的成本也是一大问题，复杂的制造和物流使得治疗费用高昂，限制了其广泛应用。此外，还存在生产瓶颈，需要专门的生产设施和技术支持。对于T细胞质量或数量较差的患者，体外改造可能并不适用。

针对这些局限性，新型的体内CAR-T技术应运而生并逐渐进入临床研究阶段。体内CAR-T技术是一种新兴的免疫治疗方法，它直接在患者体内生成和激活嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）。与传统的体外CAR-T疗法不同，体内CAR-T不需要在体外采集、基因修改和扩增患者的T细胞，而是通过不同手段直接在体内进行基因修改，使患者身体变成了直接对抗肿瘤的主战场。

高效的基因递送系统是支持体内CAR-T疗法开发的关键因素。通过各种递送系统，如病毒载体（腺相关病毒AAV、慢病毒）、mRNA递送系统（脂质纳米颗粒LNP）和基因编辑技术（CRISPR/Cas9），将编码CAR的基因或mRNA递送至患者体内的T细胞是体内CAR-T的核心。必须确保递送系统能够高效且特异性地将CAR基因送入目标T细胞，而不影响其他细胞，避免脱靶效应。

一些公司如Interius、Umoja和Kelonia采用经过工程化的慢病毒载体，在免疫细胞中进行永久性改变，而Capstan、Myeloid Therapeutics、Orbital和Orna则优先选择脂质纳米颗粒与RNA分子组合，诱导靶向细胞中CAR表达的短暂激增。大型生物制药公司如赛诺菲也积极投身体内CAR-T疗法的开发，赛诺菲已有三个体内CAR-T项目正在进行临床前开发。

体内CAR-T技术平台包括利用慢病毒载体的VivoVec平台和环状RNA的Orna Therapeutics平台。VivoVec平台通过直接给患者注射，基因工程化设计的慢病毒载体可以高效将CAR基因递送至体内的T细胞。Orna Therapeutics则利用环状RNA直接在患者体内重新编程免疫细胞，这些环状RNA通过脂质纳米颗粒（LNP）递送到T细胞中，使其生成CAR蛋白质，从而具备识别和攻击肿瘤细胞的能力。

体内CAR-T疗法在开发过程中面临的挑战包括载体的安全性与特异性、CAR基因的高效转导与表达、体内环境对疗效的影响、剂量控制与毒性管理以及临床转化与监管等问题。尽管如此，体内CAR-T疗法的前景十分广阔，未来有望显著推动癌症免疫治疗的发展。通过简化制造流程、减少体外处理环节，将大幅降低成本，缩短治疗周期，使更多患者能够获得治疗。未来的研究将专注于提高体内疗法的安全性，并通过精确调控CAR-T细胞的生成和活性来降低副作用的风险。