Nat Cancer | 王红阳/陈磊团队发布肝细胞癌空间分辨单细胞蛋白图谱，揭示肝癌微环境异质性

肝细胞癌（HCC）是全球范围内最常见的原发性肝癌类型之一，随着死亡率的逐年上升，已经成为一个严重的健康威胁。虽然部分早期HCC患者可以通过手术切除治疗，但约有一半的患者最终需要全身治疗。近年来，免疫治疗取得了显著进展，其中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已经被确立为晚期HCC的一线治疗方案。然而，总体反应率仍不足50%，这意味着许多晚期HCC患者无法从现有的治疗方案中受益。这一现象可能与我们对HCC肿瘤和其内部微环境异质性的理解不足有关。

在过去的几年里，高通量技术极大地推动了我们对肿瘤微环境异质性的认识。尽管空间转录组学（ST）和单细胞RNA测序（scRNA-seq）的综合分析能够揭示不同细胞类型之间的空间关系，但由于ST方法分辨率低、缺乏蛋白质分布信息以及样本量有限，仍难以解读负责肿瘤微环境（TIME）重塑的细胞间直接相互作用以及跨肿瘤样本的空间特征。

2024年9月26日，王红阳和陈磊团队在《Nature Cancer》上发表了一篇题为“Spatial Single-cell Protein Landscape reveals vimentin+ macrophages as immune suppressive in the microenvironment of hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究利用单细胞空间蛋白图谱，详细解析了HCC肿瘤间的空间异质性，建立了与预后相关的HCC空间分型，并通过多组学数据和体外实验揭示了Vimentin高表达的巨噬细胞与Treg细胞空间互作对HCC恶性进展的促进作用。

研究团队利用CODEX技术，对401名HCC患者的肿瘤样本进行36种抗体染色，分辨率达0.377 μm/pixel，获得了4,347,731个细胞，定义了72个细胞表型和40个细胞邻域关系。并对其中97个样本进行了全外显子组测序（WES），77个样本进行了转录组测序。

通过对这些细胞邻域进行非监督聚类，研究人员进一步定义了三种主要的微环境空间构成模式，并使用该分类较为准确地区分了患者的预后情况。

最后，研究人员结合体外实验明确了Vimentin+巨噬细胞和Treg细胞的空间互作在肝癌进展中的作用及其潜在机制，并发现这种空间互作程度与患者对免疫治疗的反应性有显著的正相关关系。

这一研究不仅为HCC的治疗提供了新的视角，同时也为未来的肿瘤微环境研究奠定了基础。通过进一步理解肿瘤内复杂的细胞间相互作用，可能有助于开发更加有效的治疗策略，从而提高晚期HCC患者的生存率。