Bevacizumab

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 蔡九 过去一年，国产创新药涌入欧洲。 国内创新药企的代表君实生物、复宏汉霖、齐鲁制药、基石药业，都有产品在欧盟获批上市。 这并不让人感到意外，欧洲是世界第二大创新药市场，国内企业不能错过的关键区域。但机遇与挑战共存。 欧洲各国对药品监管的法律、法规不仅与国内存在差异，各国之间在市场准入政策、定价和支付体系等方面也各有不同。如何审视市场利弊，针对各国市场因地制宜，制定更契合的出海战略打法，这一切亟待产业界回答。 我们也能看到，国内药企在飞速地适应这一过程。君实生物就给产业界带来了解题新思路。 君实生物在1月20日晚间宣布，与 LEO Pharma就特瑞普利单抗在欧洲32个国家的分销与商业化达成合作。 作为特瑞普利单抗在欧洲的上市许可持有人（MAH），君实生物仍将负责产品的开发、生产、注册、药物警戒、质量管理等事务；而LEO Pharma，则负责市场准入、药物分销、推广、销售等工作。 从合作模式来看，类似于过去外资药企进入中国，借助国内药企渠道等优势，从产品到渠道的互补，从而实现放量。只不过，现在变成了国内药企的反向输出。 这展现了国产创新药的创新质量，更证明了国内药企高度适应不同环境的能力。鉴于此，我们也有理由对国内药企的全球化征程，持有更高的期待。 / 01 / 获益最大化的考量 出海没有统一标准，适不适合才是关键。 License out模式，虽然首付款更高，但是后期药品上市后的收益其实相对有限。所以，业界会发出中国创新药不能只卖青苗的声音。 在这一逻辑下，过去几年，中国创新药出海的方式持续更迭，本身都是希望用不同的举措，换取最高的收益。 欧洲确实是药企的诗和远方。正如上文提及，欧洲是世界第二大创新药市场，放量潜力不容小觑。 一方面，欧洲患者规模不小。以君实生物PD-1获批的鼻咽癌和食管癌适应症为例，欧洲鼻咽癌患者规模占全球比重的4%左右，欧洲食管癌的年发病例数超过5万例。 另一方面，欧洲是全球药价仅次于美国的区域。根据BCG分析，我国的药价只相当于美国的 1/10、欧洲主流13国的40%～66%。这意味着，以特瑞普利单抗为代表的创新药在欧洲的定价（目前特瑞普利单抗在美销售价格为8892.03美元/瓶，折合成人民币约63604.69元/瓶，是国内定价的33倍）也会相对可观。 多个积极因素，共同造就高价值的欧洲医药市场。有数据显示，英国和欧洲 PD-(L) 1 市场潜在规模接近200亿美元。 并且，从过往的商业化成绩来看，例如赛诺菲的度普利尤单抗，2023年欧洲市场收入规模达12.24亿欧元，基本接近除了美国市场之外，所有其它国家、地区的销售总额。 从市场容量看，特瑞普利单抗在欧洲也有望为君实生物带来业绩增量，但挑战也不小。 欧洲各国单一市场并不大，既复杂又分散，涵盖了英国和瑞士在内的30多个细分市场，药企不能像在美国市场一样，通过复制统一模式就实现药品在欧盟上市与全域覆盖。 即使药企获得EMA的批准上市，还要面临各国药品定价、市场开拓等复杂关卡。不同欧盟成员的医保支付政策不同，零售和批发的市场也完全不同。这意味着，注册获批只是拿到了“入场券”，药企出海欧盟的真正难点，还在于商业化落地挑战。 对于大部分创新药企而言，在欧洲建立自身的商业化团队存在一定风险，寻找恰当的出海路径显得尤为关键。从君实生物的实践探索来看，其核心考量主要集中在以下两个要素： 其一，选择合适的合作伙伴至关重要。最理想的条件是： 合作伙伴具备强大的实力，并能够与自身形成战略协同，更为关键的是，对方需要对合作产品管线给予高度重视。 换言之，最重要的是“契合度”，否则，可能适得其反。从实际情况来看，LEO Pharma无疑是符合君实生物标准的理想伙伴。 在实力方面，LEO Pharma作为一家总部在欧洲、拥有百年历史的跨国药企，其在欧洲市场构建了成熟的药品分销网络，并积累了丰富的市场推广经验，尤其在皮肤病和血栓治疗领域展现出极强的竞争力。2023年，LEO Pharma的销售净额接近20亿美元。 在协同性方面，双方也高度契合。在LEO Pharma的战略规划中，牵手特瑞普利单抗能够借助其在癌症相关血栓等专科市场的优势，实现快速放量。 更为重要的是，LEO Pharma对此次合作高度重视。推动特瑞普利单抗欧洲商业化工作，不仅源于对产品本身的认可，更源于自身迫切的业务拓展意愿。如前文所述，LEO Pharma已经是皮肤病和血栓治疗领域的龙头企业，但公司并未止步。早在2008年，其就制定了战略目标，希望借助更多具备协同效应的生态圈实现业务增长。 正是在这一背景下，LEO Pharma牵手特瑞普利单抗。鉴于肿瘤市场的巨大前景以及LEO Pharma的战略布局，其对特瑞普利单抗的商业化投入必将全力以赴。而这或许是大多数跨国药企难以企及的，这也使得，LEO Pharma成为君实生物的理想伙伴。 其二，合作模式的选择亦是决定性因素。 根据协议，LEO Pharma将负责特瑞普利单抗在欧盟及欧洲经济区所有成员国，以及瑞士、英国的分销、推广、销售等工作，目前最多可达32个国家。君实生物则作为特瑞普利单抗在欧洲的上市许可持有人，负责产品的开发、生产、注册、药物警戒、质量管理等事务。 这意味着，君实生物选择的是具有很强业务互补性的合作模式。LEO Pharma能够充分发挥他们在欧洲市场的市场准入经验、渠道优势，包括进入欧洲各国医保、商业保险、对渠道、医院的渗透能力，树立起特瑞普利单抗在当地的品牌形象，保障君实生物顺利拿到后期销售分成。 在这种合作模式下，君实生物的后期获益也不局限于此。 欧洲作为君实生物业务增长的关键战略区域，其已在当地建立了运营中心。在与LEO Pharma的合作中，君实生物的研发、药政、BD、产业化等团队均能继续成长，积累国际化经验，进而为后续创新产品的国际化工作提供助力。 显然，对于志在出海的君实生物，这无疑是最有利的合作模式。 从合作伙伴到合作模式的选择，均体现了君实生物的战略思考。若进展顺利，君实生物或将创造国产创新药出海的又一段佳话。 / 02 / 渐行渐近的全球化目标 虽然君实生物的 “算盘” 能否打响尚不确定，但这确实反映出一个事实：越来越多的中国药企，正逐步靠近其全球布局的战略目标。 还以君实生物为例，从一开始，君实生物便确立了 “立足中国，布局全球” 的国际化战略，临床、注册、商业化均朝着这个方向稳步推进，特瑞普利单抗已相继在美国、欧洲、印度、澳洲等地获批上市，商业化网络已遍布四大洲。 1 月 17 日，特瑞普利单抗在澳大利亚获批，获批适应症包括：联合顺铂/吉西他滨用于转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及单药用于治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌。 这使得特瑞普利单抗成为澳大利亚首个且唯一获批用于鼻咽癌的肿瘤免疫治疗药物。 当然，衡量战略布局是否成功，不仅仅在于市场覆盖范围，更在于能否适应每个市场的不同特点，确保取得良好的成果。 君实生物最终的成果还有待时间检验，这是由于其布局时间相对较短。不过，从其在不同市场的布局策略来看，能够依据不同市场的特点制定相应策略，这一点值得市场关注。 在布局海外市场的同时，君实生物并未忽视国内业务。根据最新业绩预告，君实生物2024年收入继续增长，预计收入规模将达到19.49亿元左右，同比增长29.71%；同时，亏损大幅收窄。 业绩增长主要得益于特瑞普利单抗。2024年第三季度，君实生物营收4.85 亿元，其中特瑞普利单抗收入达3.97亿元，同比增长79%。前三季度，特瑞普利单抗收入规模已达10.68亿元，同比增长60%。从2024年总营收规模推测，第四季度特瑞普利单抗销售额仍在加速增长。 这一方面得益于适应症的增加。2024 年，特瑞普利单抗新增3个适应症获批上市，国内适应症总数增至10个。 另一方面，也体现出特瑞普利单抗在国内商业化运作能力逐渐成熟。毕竟，PD-(L) 1 市场竞争激烈。 对于国内药企而言，在全球布局的进程中，若能妥善规划每一个市场的布局，必然有望实现更长远的发展。 / 03 / 下一波惊喜在路上 中国药企的下一波发展契机已然临近，尤其对于在全球布局日趋成熟的头部企业而言。 核心原因在于，这些企业处于 “基本盘稳固、管线接力梯队成型” 的状态。所谓基本盘稳固，即成熟管线仍处于持续产出阶段。 1月中旬，君实生物的新冠口服药氢溴酸氘瑞米德韦片从附条件批准转为常规批准，这一成果证实了其临床价值，也预示后续可能为公司带来收益增长。从辉瑞等药企情况来看，新冠口服药的商业价值仍高于常见流感药物。2024年第三季度，辉瑞新冠药Paxlovid销售额高达27.03亿美元。 后续，君实生物还有诸多进展。今年，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗用于一线治疗肝细胞癌、单药一线治疗黑色素瘤的适应症有望获批，这可能会推动其业绩增长。 肝癌在我国癌症致死率排名中一直较为靠前。据2024年2月国家癌症中心发布的 2022年中国癌症数据，肝癌死亡人数达31.65万，位居第二。PD-(L) 1+贝伐珠单抗方案已确立免疫疗法在肝癌一线治疗中的地位。 特瑞普利单抗在 HEPATORCH 注册临床研究中，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），同时改善了客观缓解率、疾病进展时间等次要终点，展现出良好治疗效果。加之其已得到验证的商业化能力，因此带来业绩增量在逻辑上具备可能性。 此外，特瑞普利单抗用于食管鳞癌围手术期治疗、联合仑伐替尼一线治疗肝细胞癌这两个适应症，以及自研免疫药物IL-17A单抗JS005，有望今年提交上市申请，为公司后续发展打下基础。 更关键的是，这些药企着眼长远，管线“梯队”建设日益完善，远期价值更值得跟踪。 例如，君实生物的管线在数量和质量上均有显著提升。 据其在JPM大会上透露，2025 年预计有5个新管线将启动关键注册临床研究，这表明其研发布局正朝着更多元化方向迈进 。即将启动注册临床的管线，包括双抗JS207（PD- 1xVEGF）、JS203（CD3xCD20），ADC 药物JS107（Claudin18.2ADC），热门靶向药 JS105（PI3K- α）、JS015（DKK1）。 同时，君实生物打造的双抗ADC新平台开始发挥效能。在2025年JPM 大会上，君实重点展示了EGFR/HER3双抗ADC药物JS212的特点。 JS212通过交联促进肿瘤细胞内吞，使药物更易进入细胞，并经溶酶体途径降解，进而增强药效。初步研究显示，它能有效作用于低表达EGFR和 HER3的肿瘤细胞，即便肿瘤细胞存在较高异质性，也能保持较好疗效 。 鉴于EGFR/HER3双抗ADC此前曾创下国产创新药BD交易的纪录，且当前海外药企对国产创新药关注度较高，预计未来可能会出现具有一定影响力的BD交易 。这或许也是君实生物的一项潜在催化剂 。 不管君实生物最终表现如何，中国药企从业绩表现到海外拓展，都将持续影响全球创新药格局。2025年，中国创新药行业必将精彩纷呈。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

1月17日，信达生物董事长俞德超在美国旧金山的第43届摩根大通年度医疗健康大会（JPM）上发表专题演讲。他说2025年是信达局势向上、潜力爆发的一年，将迎来6个新药品种上市，并称“信达生物在2027年实现国内产品收入200亿元人民币目标的信心愈加坚定”。 在这场演讲的前一个交易日，一则安徽将在2025年牵头全国生物药品联盟集采的消息引发多家创新药公司股价下跌，信达生物是其中跌幅最大的，下跌超过10%。 市场最关注的是生物类似药最大品种贝伐珠单抗。目前贝伐珠单抗的市场规模超过100亿元，2023年数据显示，齐鲁药业、罗氏和信达生物三家占了70%以上的份额，剩余七八家企业分30%。有业内人士对《每日经济新闻》记者表示，虽然这一品种单价从原来的6000多元降到1000多元甚至几百元，但每次需要用7支，一年下来用量也不少。如果纳入集采，全国市场有了量的保证，获批的厂家肯定会降价比较狠。 信达生物：集采对公司整体影响有限 俞德超再次喊出200亿元收入的目标，是在传递一个信息：信达不止有PD-1和贝伐珠单抗，未来还有很多武器和办法来推动业绩增长。 实际上，2023年JPM俞德超就提到了这一目标。当时有分析称，按照信达2022年的收入，要完成这个目标接下来必须保持每年35%以上的增速。2023年，信达生物经营收入约62.06亿元，同比增长36.21%，产品收入57.28亿元，同比增长38.4%。 第一年考试，顺利过关。在此次JPM上，俞德超也提到了信达的很多亮点。 比如2025年综合产品线作为公司增长的第二生长级，预计将有6款产品上市。其中玛仕度肽（GCG/GLP-1）的减重和2型糖尿病适应症预计分别在2025年上半年和下半年获批；替妥尤单抗望填补中国甲状腺眼病（TED）治疗领域60年来无新药可用的空白；匹康奇拜单抗预计在2025年底前后获批上市，将为中国银屑病患者带来最优综合获益。 此外，2025年信达生物有7款药物计划递交新药上市申请或关键临床进行中，7款创新管线计划启动关键注册临床（基于PoC数据）。 此番演讲的效果，就是提振投资者的信心。1月17日，信达生物开盘后迅速上涨2%。盘中，公司又再次间接回应前一日的股价波动。 信达生物方面向《每日经济新闻》记者表示，目前关于集采的具体名单、规则、方式和时间都还未有更多细节，公司会跟进了解。信达现在已经有14个产品上市，其中生物类似药是3个，今年还有替妥尤单抗、玛仕度肽、匹康奇拜单抗上市。 “即使集采确认执行，对信达整体影响有限。集采也会带来销售管理费用的降低，所以对于利润的影响也有限。”信达生物还提到，远期来看，公司2027年200亿元的目标是在假设集采发生的情况下达到，不会受到影响。 实际上，A股有生物类似药的上市公司有好几家，为什么股价受集采消息影响最大的是信达生物？ 医药行业人士张斌（化名）对记者表示，信达生物跌幅大主要还是因为贝伐珠单抗达攸同获批了八项适应症并都纳入医保，集采的话短期内肯定对业绩有影响。 信达生物的三款生物类似药中，就包括广谱抗肿瘤药品贝伐珠单抗，它成为多种恶性肿瘤治疗指南全球推荐的标准方案。根据医药魔方NextPharma数据库，贝伐珠单抗自2004年首次以联用FOLFIR治疗结直肠癌获批在美国上市后，近20年间全球市场（美、欧、日、中）共获批9大癌种47项适应症。这其中，各类型联合治疗多达43项。 贝伐珠单抗在中国的专利保护于2018年到期，信达生物是第二家拿到国产贝伐珠单抗生物类似药的公司。中康开思系统显示，2023年全国等级医院抗肿瘤药物销售总额约1265亿元，同比增长5.2%，10家企业竞争的贝伐珠单抗以105.76亿元登顶，信达生物的市场份额排第三，占比约15%。 “贝伐珠的份额太集中，前三家占七八成，其他几家都是几千万元的市场，如果集采有量，企业肯定有动力降价，降90%都有可能。但这种情况对信达就有影响，原来10多亿元的市场缩水变成几亿元，利润也缩水，股价跌的也是这部分预期。”如果贝伐珠单抗被纳入集采品种，张斌都猜不到究竟会如何降价。但他觉得，去年信达生物股价几乎腰斩，这次安徽省的集采消息可以说是靴子落地了。 张斌也提到，市场也无需过度解读集采对信达的影响，总体来说信达的创新能力在行业里还是排在头部，已经全面转型到创新药领域，未来中长期的业绩也需要有竞争力的创新产品支撑，接下来就是等新产品获批后释放业绩。 生物类似药或大幅降价 最近几年，关于生物类似药集采的消息就没有停过。信达生物的股价反应，既有大家对降价幅度的不确定，也有人认为这是“集采无死角”的表现。 一位长期关注创新药的行业人士对《每日经济新闻》记者表示，虽然目前集采的事情还不明朗，也不清楚是多大规模的集采，但至少有一个信号，就是国家已经关注到“metoo”类的单抗品种的集采了，这对于有多个生物类似药的公司来说是较利空信号。有的品种获批的厂家多，如果真的执行集采，价格肯定降得厉害。 张斌也说，原来大家以为生物类似药集采会先在一些省份局部开展，再到全国范围，结果没想到来得这么快。对于部分企业来说，集采可以成为他们改变现有格局的机会，所以可能出现很极端的报价。“别看6000多元降到1000多元，这轮如果到100元，都不是不可能。” 他觉得企业是有足够动力去冲价格进集采的。一方面，集采后医院公布采购量，生产企业公开竞争，中标企业药品直接进医院，一次集采中标，就可实现进入全国或地区大批医院和规模化销售。这对于本来没多少量的企业就是机会。另一方面，贝伐珠单抗这款药本身用量大，年化治疗费用超过10万元（报销前），大幅高于PD-1。一旦全面集采，10多家公司争斗的竞争格局就极有可能掀起一轮价格战。 张斌是赞成集采的，集采至今，累计节约几千亿元医保资金，这样更有利于医保资金去支持“真创新”。 1月17日上午，国家医保局相关领导在“保障人民健康 赋能经济发展”新闻发布会上表示，集采促进动能转换。2024年医保目录新增了38种创新药，给药企极大鼓舞。这恰恰是因为集中采购节约基金留出来的空间，2018年以来，国家组织药品带量采购累计节省医保基金4400亿元左右，其中用于谈判药使用超3600亿元，也就是说“老药”集采省下来的钱80%用于创新药，自助餐没有降档，而是保证质量的前提下老菜品批量采购，且增加了很多新菜，集采充分发挥了减负担、腾空间、促改革的动能转换作用。 建议引导行业有序竞争，避免过度内卷 医药魔方董事长周立运也赞同生物类似药集采，这是生物类似药发展的必然趋势，也不可避免。但他认为生物类似药的集采方式需要结合中国的实际情况来看。 从短期来看，中国的生物类似药扮演了从仿制药和创新药之间的中间创新产品的角色，像信达生物、齐鲁制药、复宏汉霖等企业都是最早做生物类似药、再往创新药去布局的。因此，从中国创新药的产业升级路径来看，这些有生物类似药上市的企业都是行业的创新转型先锋，也已经在大力研发创新药。 “其实研发投入生物类似药跟一个创新药不会差太多，这些产品获批上市的时间也就不到5年时间，如果过早把它们摆到仿制药的地位，会在一定程度上打击行业创新的积极性，不利于企业向创新转型。建议给这些类似于创新药的生物类似物略长一点的生命周期。从美国医保谈判来看，给了创新品种9年至13年的自主定价周期，有一定合理性。” 一个品种集采的前提是市场已经有多个厂家获得批文，行业最早传出集采消息时，生物类似药的企业还凑不齐牌桌。最近几年，过多企业管线扎堆在一起，就算没有集采，这些生物类似物也会因市场竞争而降价。以贝伐珠单抗生物类似药为例，国内上市厂家已经超过10家。因此，确实可能出现小厂商“掀桌子”的情况。 回看20年，周立运觉得我国医药行业同质化竞争还没有彻底改变。“从过去扎堆上市，走到今天的扎堆过评，不变的是过度内卷。这里面沉淀的研发资金和社会成本，太大了。”周立运说，在国内，仅仅是最拥挤的TOP10靶点，里面沉淀的研发投入大约高达400亿元，基本是浪费的内卷成本。 对此，他表示，如果内卷问题不解决，即使新药进院难、新药支付难、企业融资难的问题已得到解决，产业还是卷得一塌糊涂，创新药也卖不出好价格，对行业积攒起来的创新信心是重创。产业不具备长期可持续的健康性，丧失全球市场竞争力，失去来之不易的全球创新药第二大国的地位。显然，现阶段，产业生态还不成熟，在调控产业有序竞争、控制无序浪费内卷的引导上亟需强化。 国际上最通行的方法是对优先进入一个新赛道的前三玩家给予一定期限内的特殊市场准入和价格优势，这些厂商率先蹚路创新、满足了患者需求，应该给予这些先行创新勇士足够的保护。这样的话，后来者就丧失了和先行者平起平坐、掀桌子获利的可能性。后来者看不到扎堆内卷的投机获利机会，完全赚不到钱，就被迫转去做差异化创新了。更多的企业在做差异化创新，患者的更广泛需求就会得到更好的满足。 如何引导行业有序竞争？周立运觉得，第一道关是药监局把控住审评准入，比如，政策上提到，仿制药通过一致性评价3家之后，后面的申报就不再受理，但没有执行起来；对创新药的数据保护制度，政策上有了，但还没有一例实质执行的案例。批准扎堆的产品上市，对真正的先行者、探路者、创新者没有实质性的保护，造成了后来者即使赛道再拥挤，仍然可以上牌桌，甚至可以通过集采的方式掀桌子而获益，对行业创新信心有伤害。 第二道关是对创新药、生物类似药或者仿制药，建议对前三玩家给予市场或医保准入方面的政策和价格保护。这样两道防线下来，可以有效控制行业内卷，减少大量无效重复的浪费和本土内部资源消耗。同时会有效引导产业做出更多差异化的东西出来，更好地满足市场需求，让产业变得更加高效强大。 来源：每日经济新闻 作者：金喆 商务合作 130 6172 3098 zakk.cui@siqibest.com 点击 阅读原文 了解更多