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潘扬勋,钟羽琦,陈敏山(中山大学肿瘤防治中心 肝脏外科,广州 510060)
专家简介
陈敏山 教授
教授、主任医师、博士生导师
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任导师、肝癌单病种首席专家
中山大学肝癌研究所所长
中国抗癌协会肝癌专业委员会前任主任委员
中国老年保健协会副会长
中国老年保健协会肝癌综合治疗专业委员会名誉主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会副主任委员
主要研究方向:肝癌的多学科综合治疗,主持和参与多部肝癌指南的制定,主持和参与科技部国家重大科技专项、国家自然科学基金等多项课题,作为第一/通讯作者在Lancet、J Clin Oncol、Mol Cancer、Hepatology、Radiology、Ann Surg等高水平期刊发表多篇SCI论著,入选2025全球前2%顶尖科学家“终身科学影响力排行榜”。
【摘要】原发性肝癌是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤,肝细胞癌(HCC)是其主要病理类型。随着对肿瘤免疫微环境及分子异质性认识的加深,2025年度肝癌的治疗策略迈入了“免疫+”的新阶段,同时也为改善患者预后带来了新的曙光。本文将分别早期、中期和晚期HCC的治疗选择作为切入点,对2025年度HCC的重要临床研究进展进行系统性回顾与展望,重点总结中晚期肝癌领域的治疗进展。
【关键词】肝细胞癌;系统治疗;免疫治疗,综合治疗
在我国,原发性肝癌依旧是一个严重的公共卫生问题,其中肝细胞癌(以下简称“肝癌”)占约75%~85%,是我国第4大常见恶性肿瘤[1,2]。回顾即将过去的2025年,多项国际多中心III期临床试验的结果发布,使中晚期肝细胞癌的治疗模式呈现“百花齐放”的态势,不论是治疗的药物选择,还是不同治疗之间的联合在这一年都带给我们很多惊喜。本文将就2025年肝癌治疗进展进行综述,并重点盘点2025年中晚期肝癌领域的治疗进展。
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早期肝癌治疗进展
1.1 手术治疗
手术切除仍是早期肝细胞癌(HCC)的首选治疗,相关术式与围手术管理总体已趋成熟[3]。近年权威指南与研究持续拓展“可切除”边界:在严格评估肝功能储备、门静脉高压与肝余量的基础上,可在部分多发病灶或轻度门静脉高压患者中实施根治性切除,强调以充足肝储备与整体状况为核心的选择标准[3]。微创手术(腹腔镜/机器人)在早期人群中显示与开放手术相当的安全性与短期结局,在精选患者中有望减少失血、缩短住院并发症与恢复时间[4–6]。围手术期全身治疗的“新辅助/辅助”策略研究活跃,免疫治疗及其联合方案正在被评估以期降低术后复发、改善无复发生存。临床实践强调多学科(MDT)个体化决策,并结合肿瘤生物学与临床指标进行复发风险分层与随访管理[3]。
1.2 消融治疗
消融治疗在小肝细胞癌患者(尤其肿瘤直径≤2–3 cm)中的疗效已经被证明和手术治疗相当,并被国际指南作为BCLC 0期/部分A期的根治性选项之一[7]。在过去的一年,一方面,对于高复发风险的患者在消融治疗围手术期增加免疫治疗已经被美国肝脏病协会(AASLD)和欧洲肝病学会(EASL)作为推荐选择[8]。另一方面,随着影像引导与分割技术进步,消融在治疗小肝癌患者中的地位也受到了放射治疗的挑战,也有III期临床研究将立体定向放疗与消融治疗在小肝癌患者中进行了对比,并显示了更好的局部控制率[9]。
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中期肝癌治疗进展
2.1 介入治疗
介入治疗在中期肝细胞癌(BCLC B)中总体可实现较高的局部控制率,仍被视为一线标准治疗,其中以经动脉化疗栓塞(TACE)为代表。近年来,随着以FOLFOX方案为代表的肝动脉灌注化疗(HAIC)研究不断推进,HAIC相较TACE在不可切除或进展期人群中显示出不劣甚至更优的生存与疾病控制,提示两者疗效的可比性与互补性[10]。此背景下,HAIC的适应证与TACE出现部分重合,且其在部分中期肝癌患者中具有潜在一线地位,相关指南更新动向也值得关注[11,12]。
以HAIC为基础的围手术期策略同样进展迅速。今年复旦大学附属肿瘤医院的王鲁教授团队在The Innovation发表了单臂II期研究,评估HAIC联合靶向药安罗替尼及PD‑L1抑制剂TQB2450(贝莫苏拜单抗)用于具有高复发风险因素的HCC患者术后辅助治疗,纳入77例患者,分别进入4周期(n=38)与8周期(n=39)治疗;截至2024年6月24日,1年与2年无疾病生存(DFS)率分别为84.4%与65.8%,1年与2年总生存(OS)率分别为96.1%与89.8%,且4周期与8周期组的DFS与OS无显著差异,为HAIC在术后辅助治疗领域提供了新的临床证据与可行路径[13]。
2.2 系统治疗
对于中期肝癌的治疗进展,另一项值得关注的ABC-HCC研究也在2025年ESMO肿瘤学大会上公布了部分结果[14]。该研究是一项国际性、IIIb期、随机、多中心、开放标签、研究者发起的临床试验,直接比较阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与TACE在中期HCC中的疗效。截至本次大会,该研究已在54个中心入组了206例患者;共有194例患者被随机分组,其中168例患者被纳入本次中期分析。该研究结果指出,共观察到100例治疗策略失败时间事件(TTFS)。系统性药物联合组的中位TTFS为14.6个月(95%CI,11.07-17.97),而TACE组为9.5个月(95%CI,6.97-11.27),风险比(HR)为0.545(95%CI,0.359-0.826;P=0.0043),表明相比TACE方案,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的系统治疗方案在延缓疾病进展方面具有显著优势。基于这些结果,试验继续进行,我们也期待这项系统性药物治疗前移的尝试能够继续在后续的报道中让我们惊喜。
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晚期肝癌治疗进展
系统性药物治疗仍是晚期肝细胞癌的一线标准选择。近年来,伴随免疫检查点抑制剂与抗血管生成/多靶点酪氨酸激酶抑制剂等方案疗效与生存获益的持续提升,越来越多研究将系统治疗前移:一方面作为转化治疗以期实现降期、提高切除/消融/移植机会;另一方面在围手术期开展新辅助与辅助策略,以降低微转移与术后复发风险。多项前瞻性研究与部分III期试验已给出积极信号,提示系统性药物联合治疗或与局部/外科手段的整合有望进一步改善中晚期肝癌患者的长期结局。
3.1 系统性药物联合治疗
近年来,国内外指南倾向于推荐系统性药物联合作为晚期肝癌患者的优选治疗方案,目前已经有贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗(“T+A”方案),卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(“双艾”方案),信迪利单抗联合贝伐珠单抗(“双达”方案),纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(“O+Y”方案)以及曲美木单抗联合度伐利尤单抗等被国内外指南推荐作为晚期肝癌患者的一线治疗方案。
3.1.1 围手术期治疗及转化治疗
在围手术期方面,日本学者Takeyama等在2025年ASCO-胃肠道癌症大会上发表了RACB研究,探索了初始不可切除肝癌患者接受贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗作为转化治疗的疗效,其转化率为48%,研究终点PFS尚未达到[15]。无独有偶,复旦大学附属中山医院的孙惠川教授也在2025年ESMO大会上发表了TALENTOP研究初步结果,该研究探讨了局部晚期肝癌患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗达到转化后,手术切除与继续用药的疗效差异,研究结果显示,手术治疗组的中位至治疗失败时间(TTF)为20.4个月,显著优于持续治疗组的11.8个月(HR=0.60,95%CI,0.39-0.91;P=0.015);OS的数据尚未成熟,但已经显示出积极趋势(HR=0.67,95%Cl,0.35-1.29)[16]。这项研究最终结果的发布有望回答转化后手术治疗是否能够提高患者的长期生存,也将为贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗治疗有效患者的后续治疗选择提供重要依据。
此外,由复旦大学附属中山医院周俭教授在2025年ESMO和The Lancet杂志同步发表了CARES-009研究结果,该研究在全国16家中心评价了围手术期使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼应用于高危复发肝癌患者的疗效[17]。该研究显示,对于可切除伴中高危复发风险的肝癌患者,相较于单纯手术治疗,“双艾”方案新辅助+手术+“双艾”方案辅助的“三明治”式围手术期治疗可显著延长患者的中位无事件生存期(EFS,42.1个月 vs 19.4个月),疗效翻倍。这也是全球首个在肝癌围手术期治疗取得阳性结果的III期临床试验(NCT04521153)。
3.1.2 双免疗法
另一方面,继HIMALAYA研究之后, Kudo等在2025年ASCO-胃肠道癌症大会和The Lancet杂志同步发表了全球多中心、随机、开放标签的III期临床研究CheckMate 9DW的结果[18]。该研究旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(“O+Y”方案)对比研究者选择的仑伐替尼/索拉非尼单药在未接受过系统治疗的晚期肝癌患者中的疗效和安全性,其主要终点为OS。本次大会上公布的按最佳总缓解(BOR)分层的OS结果显示,在24周(半年)这一关键时间点,“O+Y”方案组相较于仑伐替尼/索拉非尼组在所有BOR亚组中均观察到生存获益,而且“O+Y”方案组中达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者生存获益更大。在“O+Y”方案组中,经过中位35.2个月的随访后,CR+PR患者中位OS(95%CI,44.4个月-NE)仍未达到,目前已经超过48个月。值得注意的是,“O+Y”方案双免治疗不但具有优异的短期疗效,客观缓解率(ORR)高达36%,且一旦起效,能够持久维持,将ORR转化为长期生存获益。也凭借CheckMate 9DW的高质量结果,“O+Y”方案很快成为国内外指南晚期肝癌的一线推荐方案。
此外,双免疫联合抗血管生成方案亦在探索。在今年的ASCO胃肠道肿瘤大会上,来自四川大学华西医院的毕锋教授团队公布了DUBHE-H-106研究的最新数据[19]。该项Ib/II期研究旨在初步评估两种一线方案治疗不可切除肝细胞癌(uHCC)的安全性与疗效:其一是新型抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗(QL1706)联合贝伐珠单抗;其二是抗PD-1单抗艾帕洛利单抗(QL1604)联合贝伐珠单抗。研究结果显示,两种联合方案均展现了可接受的安全性与颇具潜力的抗肿瘤活性。值得注意的是,数据显示QL1706(7.5 mg/kg)联合贝伐珠单抗(15 mg/kg,每3周给药)的组合可能具备更优的疗效信号。基于这些鼓舞人心的早期结果,我们也密切期待其关键性III期临床试验(DUBHE-H-308)的最终数据,以期为晚期肝癌一线治疗带来新的突破。
3.1.3 三联系统治疗方案
今年的ASCO和ESMO肿瘤学大会上Richard S. Finn教授报告了IMbrave152研究的结果,该研究评估了晚期肝癌患者一线使用Tirugolamab联合阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的三联疗法,对比阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+安慰剂作为晚期肝癌一线治疗的疗效(NCT05904886)[20]。Tiragolumab是一种抗TIGIT单克隆抗体,此前,已经开展了一项Ib/II期MORPHEUS-liver研究,将Tiragolumab与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联用,较阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的历史数据显著提升(约42%),PFS达11个月左右。本次大会报道的III期临床研究尽管尚未达到预定的PFS终点,但目前的结果显示增加Tiragolumab并没有显著增加患者的生存获益,反而增加了输注反应、瘙痒和皮疹的发生率。
不仅如此,TRIPLET-HCC研究也在本次ESMO大会上报道了部分结果,该研究探讨了阿替利珠单抗加贝伐珠单抗联合伊匹木单抗一线治疗不可切除肝细胞癌患者的疗效与安全性(NCT05665348)[21]。结果显示,应用小剂量的伊匹木单抗(1 mg/kg)联合阿替利珠单抗加贝伐珠单抗三联方案获得ORR为30.1%,疗效并未进一步提升,而3-4级TRAE发生率为44.2%,甚至出现了5例治疗相关的死亡事件,其中2例消化道出血、1例肝功能衰竭、1例败血症和1例原因未知。尽管该研究尚未到达研究终点,但是可以看到三联方案显著增加了毒性。
3.1.4 多靶点药物联合
在去年和誉医药公布了依帕戈替尼(一种FGFR4抑制剂)在Ⅰ期临床试验中的最新数据,其ORR达到44.8%,中位缓解持续时间(DOR)为7.4个月,mPFS时间为5.5个月[22];2025年ESMO-胃肠道肿瘤大会上,依帕戈替尼联合贝伐珠单抗也公布了在FGF19过表达的晚期肝癌患者中的研究结果,其ORR达到51.7%,mPFS也超过了7个月[23]。这些研究结果进一步表明,依帕戈替尼作为一种FGFR4抑制剂,在与免疫检查点抑制剂联合使用时,展现了良好的临床前景,为肝癌精准治疗提供了新的选择。
而在2025年ESMO肿瘤学大会上,由复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队发表了全球多中心III期临床研究(CS1003-305),该研究报道了人重组IGg4抗PD-1单克隆抗体Nofazinlimab联合仑伐替尼对比安慰剂联合仑伐替尼一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌的结果(NCT04194775)。结果显示,Nofazinlimab联合仑伐替尼组在研究终点mOS上显示出了优势,但未能达到统计学显著(21.6 vs.18.5个月;HR=0.86,95%CI,0.69-1.06;P=0.1456);而在次要研究终点如ORR(33.1% vs 18.8%;P=0.0006)和PFS(9.2 vs 6.9个月;HR=0.72,95%CI,0.58-0.88;P=0.0017)则显示出了统计学差异且安全性可控。该研究也为晚期肝癌患者的一线选择提供了新的潜在药物选择。
3.2 局部治疗联合系统治疗
对于中晚期不可切除的肝细胞癌,系统治疗是核心基石,但单独系统治疗或系统治疗之间的联合客观缓解率与持久性仍受限制,部分患者会迅速出现疾病进展或继发耐药。因此,将系统治疗与局部治疗相结合(如,经动脉介入、放射治疗或消融),已成为提升疗效的重要策略。局部治疗不仅能快速灭活肿瘤、有效减轻肿瘤负荷,更能通过诱导免疫原性细胞死亡来释放大量肿瘤相关抗原,发挥“原位疫苗”效应。这种机制有望与免疫检查点抑制剂协同增效,并可能通过改善肿瘤微环境来克服靶向药物的耐药性。在此“局部+系统”的整合模式下,国内外开展了大量富有开创性的临床研究,产出了一系列高质量的循证数据,形成了多种“TACE/HAIC+”或“放疗+”联合系统治疗的有效方案为中晚期肝癌的治疗提供了新的思路。
2025年伊始,LEAP-012在The Lancet杂志发表,该研究作为一项国际多中心、Ⅲ期临床试验,备受瞩目[24]。该研究旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼(“可乐”方案)及TACE的三联方案,在不可切除、非转移性HCC患者中的疗效与安全性。研究共纳入来自33个国家和地区的137个中心、480例患者,其中中国患者达208例,占比超过40%。在全球人群中,TACE基础上增加“可乐”方案,可显著延长主要研究终点之一PFS(14.6个月 vs 10.0个月,HR=0.66,95%CI,0.51-0.84;P=0.0002);同时ORR和疾病控制率(DCR)提高;疾病进展(PD)率降低。随访至2024年1月,另一项主要研究终点OS的结果还没有成熟,但已经出现了改善的趋势(HR=0.80,95%CI,0.57-1.11;P=0.087)。值得注意的是,在其今年公布的中国亚组中,208例患者随机接受TACE联合“可乐”方案或TACE联合安慰剂治疗。RECIST v1.1标准评估的mPFS显著改善(16.6个月 vs 6.5个月,HR=0.53,95%CI,0.37-0.75;P=0.0001)略好于全球人群的结果。凭借LEAP-012的阳性结果,帕博利珠单抗也成功获批了肝癌一线治疗的适应症。
在今年ASCO-胃肠道肿瘤大会上,东南大学附属中大医院滕皋军院士报告了CARES-005研究的数据。该研究是一项多中心、开放标签、随机对照、II期研究,旨在探讨不可切除HCC患者接受TACE+阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(“双艾”方案)对比TACE治疗的疗效和安全性(NCT04559607)。结果显示,TACE+“双艾”方案组的PFS明显较TACE组更长(10.8个月 vs 3.2个月,HR=0.34,95%CI,0.24-0.50;P<0.0001),降低疾病进展或死亡风险达66%,达到了PFS的主要终点,ORR改善较TACE组更明显(65.0% vs 29.0%;95%CI,54.8-74.3)。该结果提示TACE+“双艾”方案有望为更多不可切除的肝癌患者通过转化治疗实现手术切除和改善治疗效果,CARES-005的结果在不可切除HCC患者的转化治疗中具有广阔的应用前景。
同时,在本次ASCO大会上EMERALD-1也更新了基于“6-and-12评分”基线肿瘤负荷的最新探索性分析[25]。结果显示,大多数的患者都肿瘤负荷评分≤6(40%)或>6且≤12(43.9%),接受≥2次TACE周期患者的比例上随着肿瘤负荷组的增加而逐渐上升(63.8%至81.7%至89.8%),该分布符合真实世界临床实践。进一步,度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE(D+B+TACE)三联方案对比单纯TACE方案,在“6-and-12评分”的各个亚组中均观察到无进展生存期(PFS)、至疾病进展时间(TTP)以及ORR的改善。≤6、>6且≤12组,和>12组对比对照组的PFS分别为:19.4 vs 11.1(HR=0.69),13.9 vs 9.7(HR=0.85),11.1 vs 4.8(HR=0.61)个月。且D+B+TACE三联方案的安全性特征均为可控,并与各单一药物的已知安全性特征和基本疾病一致。
在ASCO和ESMO肿瘤学大会上,备受瞩目的中日联合多中心研究TALENTACE也公布了阶段性结果[26]。该III期临床研究该研究评估了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合按需TACE在未接受过全身系统治疗的不可切除肝癌患者中的疗效和安全性。研究结果显示,主要终点TACE无进展生存期(TACE-PFS)取得了统计学和临床意义上的显著改善(HR=0.71,95%CI,0.55-0.92;P=0.009)。同时,由RECIST v1.1标准评估的PFS也观察到了有临床意义的改善,联合治疗组的mPFS为10.32个月,而单独TACE组为6.37个月(HR=0.64,95%CI,0.50-0.82)。该研究中期分析时OS尚不成熟,我们也期待后续结果的发表。
在2025年的ASCO年会上,中山大学肿瘤防治中心石明教授也更新了SHATA-001的研究结果[27]。该研究探索了索拉非尼联合HAIC与索拉非尼联合TACE在不可切除肝癌患者中的疗效和安全性。研究数据显示,索拉非尼联合HAIC组的mOS为15.7个月(95%CI,12.5-18.9),mPFS为7.2个月(95%CI,5.6-8.8);而索拉非尼联合TACE组的mOS为11.2个月(95%CI,8.3-11.2;HR=0.48,95%CI,0.35-0.65;P=0.001),mPFS为4.1个月(95%CI,2.9-5.3;HR=0.58,95%CI,0.42-0.80;P=0.001),结果发现HAIC组的PFS和OS均显著优于TACE组,提示HAIC联合方案在延长患者OS方面比TACE联合方案具有显著优势。
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结语
回顾2025年,肝癌治疗领域在系统性药物研发与多模式整合治疗方面硕果累累。在系统治疗领域,我们见证了“免疫+”时代的全面深化。以CheckMate 9DW研究为代表,“O+Y”方案凭借其卓越的长期生存获益和应答持久性,确立了其在一线治疗中的核心地位。同时,免疫联合抗血管生成药物的“双艾”方案、“双达”方案等持续巩固疗效,而DUBHE-H-106研究则为PD-1/CTLA-4双抗联合抗血管生成的“三联”模式带来了充满希望的早期信号。另一方面,针对FGFR4等新靶点的药物(如依帕戈替尼)亦展现出潜力,预示着靶向治疗正向更精准化的方向迈进。然而,IMbrave152等研究的阴性结果也为三联疗法的探索画上了警示线,提示“1+1+1”并非总能大于3,毒性管理与获益人群的筛选至关重要。在多模式整合治疗上,“局部+系统”的理念已从探索走向成熟。以LEAP-012、CARES-005和EMERALD-1等研究为旗帜,“TACE+系统治疗”模式在中期肝癌患者中展现了优于单一治疗的显著优势,成功将PFS推向新高。此外,系统治疗向围手术期的前移也收获了历史性突破,CARES-009研究证实了新辅助/辅助“三明治”疗法可将高危复发肝癌患者的生存获益翻倍,为根治性治疗的边界拓展提供了强有力的循证依据。
展望2026年,肝癌治疗的发展热点将更加聚焦于“精准”与“优化”。我们有以下几方面的期待,首先,生物标志物有望获得突破,从当前泛用的临床指标,向能够精准预测免疫、靶向及联合方案疗效的分子标志物(如ctDNA、FGF19表达、免疫微环境分型)进行转化,真正实现“因人施治”。其次,联合策略将进一步精准化,进一步明确“TACE/HAIC+”模式的最佳适用人群、介入时机与联合药物选择;同时,探索放疗、消融等其他局部手段与系统治疗的协同增效模式。最后,我们也期待看到新兴靶点与疗法的临床转化,期待更多如细胞治疗、ADC药物、以及针对代谢重编程等新机制的药物能够从早期研究走向关键性临床试验,为难治性或耐药患者带来新的曙光。
总体而言,2025年是肝癌治疗整合与突破之年。站在新的起点上,我们比以往任何时候都更接近将肝癌转变为可长期管理的慢性病。未来的核心挑战在于如何更合理、有效地整合现有治疗手段,并通过多学科协作为每位患者量身制定个体化的全程管理方案,从而实现长期生存并提升生活质量。
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编辑:lagertha
审核:陈敏山教授